亚太地区APASL乙肝治疗指南

代表 亚太肝病学会 2008，首尔，韩国 2008年 3月 26日 廖云范，医学博士 亚太肝病学会（ 毒性慢性乙型肝炎治疗指南 启动 1999年 3月 第一版 2000;15:825稿 2000年 6月 2003年更新 003;18:239稿 2002年 9月 2005年更新 2005;25:472稿 2004年 12月 *:胃肠肝病杂志 国际肝脏病杂志 委员会成员 , , B K A , H, J G, N, H, F , T H 澳大利亚 中国 印度 印度尼西亚 日本 韩国 马来西亚 新西兰 巴基斯坦 菲律宾 新加坡 台湾 泰国 越南 2005年以来的新发现 自然史 /疾病进展研究 聚乙二醇干扰素，恩替卡韦，替比夫定：批准上市 耐药：拉米夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦，替比夫定 有关治疗预测指标：全球试验，阿德福韦酯 合并感染的抗病毒治疗 联合用药：胸腺肽 1 干扰素，聚乙二醇干扰素拉米夫定或阿德福韦酯 干扰素治疗后的远期疗效 有关 “ 自然史 ” 的新发现 104cp/006 30岁偶测 M et 007; 2007 年龄以及治疗中 非开始治疗时的 最重要的预测因素 K et 007 K et 2007 自发性的 2007 *: 胃肠病（杂志） 肝脏（杂志） 试验结果及新批准上市的药物 聚乙二醇干扰素 2a KK et N 005 et N 004 恩替卡韦 T et N 006 L et N 005 et 006 替比夫定 L et N 2007 *: N 新英格兰医学期刊 新的治疗指南 美国专家，第二版 2006;4:936 亚太推进乙肝病毒治疗组织（ 006;26: 美国肝病学会，第三版 007;45:507: 临床胃肠肝胆病杂志 路 线 图 开始治疗 第 12周评估早期应答 病毒学应答 原发治疗失败 依从患者 非依从患者 第 24周评估治疗有效的早期预测指标 完全病毒学应答 300104 部分病毒学应答 04cp/充分病毒学应答 *B, et 007;5:890 回顾新的数据及信息 讨论已报道的发现的重要性 修正 “ 治疗建议 ” （ 2/3：通过， 1/2：否决， 1/2 2/3：讨论并再次投票） 草拟共识 于 新数据及信息的回顾 自然史 H 免疫调节药物 核苷（酸）类似物 耐药 H/ 路线图分析 合并感染的患者 N 药物经济学 G “图片来源 : 007 建议分级 级 至少一个设计良好的随机对照试验 级 设计良好的队列研究或病例对照研究 级 病例系列、病例报告或是有缺陷的临床试验 级 权威医师基于临床经验的观点，描述性研究或专家 委员会的报告 常用术语释义 术语 定义 正常高值 血清 1 正常低值 血清 轻度升高 血清 2 临床反跳 伴有 的病毒学反跳 病毒学应答 原发治疗失败 口服抗病毒药物治疗 12周时血清 1U/ 病毒学反跳 血清 对于初次应答最低点 升高 1U/ 继发治疗失败 依从性良好的患者出现病毒学反跳 维持应答 在治疗期间血清 测不到 并伴有 持续应答 在治疗停止后 6个月后血清 2,000 IU/伴有 完全应答 伴有 耐药 基因型耐药 在抗病毒治疗过程中检测到 突变，由此产生的耐药 表型耐药 (体外实验证明）伴有基因型耐药的病毒受 抗病毒药物抑制的减弱 交叉耐药 病毒由一种抗病毒药物引起变异后，对其 他抗病毒药物也产生耐药 建议 1： 一般处理策略 开始药物治疗前必须完整评估患者病情 并与患者充分沟通（ ） 沟通包括：疾病的传播与预防措施、生活方式、监控的 重要性、可能采取的治疗方法的利弊及优缺点 建议 2： 抗病毒指征 当患者体内存在病毒复制、 必治疗，但应排除进展期肝纤维化或肝硬化患者。肝纤维化或肝硬化患者需要接受密切随访，每 3 6个月接受肝细胞癌相关检查 （ ） 建议 3： 肝活检 建议对于存在 年龄超过 40岁 ） 进行肝组织病理的分级分期，并排除其他可导致适应症产生的因素 建议 4： 开始时间 2 清 104IU/105 cp/的 2 清 103IU/104 cp/的 ） 5 患者病情可能进一步恶化： 进展为重型肝炎或肝功能失代偿的患者应尽早开始治疗（ ） ；如果出现自发性的 每 3 6个月监测一次（ ） 建议 5： 药物的选择及治疗策略 可以采用 乙二醇干扰素、恩替卡韦 、阿德福韦酯、 替比夫定 或拉米夫定进行治疗（ ），也可选用胸腺肽 ） 。如果患者濒临或已出现肝功能失代偿，建议使用拉米夫定治疗（ ）。 在这种情况下也可采用恩替卡韦和替比夫定治疗（ ） 应考虑治疗周期、费用、起效时间及副作用 建议 6： 治疗中的监控 至少每 3个月监测一次 或 ） 如果应用阿德福韦酯治疗，还应监测肾功能（ ） 在干扰素治疗过程中对不良反应的监测是必须的（ ） 建议 7： 治疗结束后的监控 在停药后的最初 3个月内，患者应每月监测1次 括 以及时发现早期复发（ ）。其后对于肝硬化和 个月监测 1次；对于治疗应答者，随后每 6个月监测 1次（ ） 对于无应答的患者 ,应继续监测以明确是否发生延迟应答；如有指征，再次治疗 。 建议 8： 明确的治疗时间 6个月， 年（ ） 聚乙二醇干扰素： 个月（ ）， 2个月（ ） 胸腺肽 1： 6个月（ ） 治疗结束后应进行 6 12个月的随访观察 建议 9： 何时停用口服抗病毒药物 现 隔至少 6个月的 2次 ） 不明确，如果连续 3次每次间隔 6个月检测 以考虑停药（ ） 建议 10： 育龄期女性患者 非妊娠期间建议选择干扰素治疗，治疗期间应避免妊娠（ ） 如在口服抗病毒药物治疗期间妊娠，可继续应用妊娠药物分级 治疗（ ） *: 经动物实验研究未见对胎儿的危害。无临床对照实验，没有得到有害证据 建议 11： 合并感染 不同时抗 考虑阿德福韦酯、 替比夫定 或干扰素 同时抗 积极抗逆转录病毒疗法的方案中应包括 替诺福韦或替诺福韦联合拉米夫定 的治疗（ ） 建议 12： 合并感染 先确定哪一种病毒占致病主导地位 ,然后进行相应治疗（ ） 建议 13： 肝功能失代偿的患者 对于濒临或已出现肝功能失代偿的初治患者可选择拉米夫定治疗（ ） 亦可选用恩替卡韦和替比夫定（ ） 应尽早开始治疗 不适合选用干扰素治疗 建议 14： 免疫抑制或化疗 在接受免疫抑制剂或化学治疗前 ,患者应筛查 如 开始免疫抑制剂治疗或化疗时就预防性应用直接抗 至免疫抑制剂治疗或化疗结束后 至少 12周 （ ） 建议 15： 耐药患者 拉米夫定耐药：加用阿德福韦酯（ ），亦可改用恩替卡韦（ 1 毫克 /日）（ ） 替比夫定耐药：加用阿德福韦酯（ ） 阿德福韦酯耐药：如未用过拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦，可加用或改用上述药物（ ） 亦可选择干扰素治疗 建议 16肝移植术前 发生乙肝相关肝衰竭而需要肝移植的患者，如 接受核苷（酸）类似物治疗（ ） 此举可使一些患者避免肝移植，并能预防移植后再感染（ ） 建议 16肝移植术后 拉米夫定加小剂量乙肝免疫球蛋白（ 00800 U， 每日 1次； 1周之后 400800 U，每月 1次，长期使用）可安全有效的预防移植物（ ） 拉米夫定联合阿德福韦酯也可用于预防治疗 （ ） 后期（移植术后至少 12个月后）以阿德福韦酯替代（ ） 低风险患者 *可考虑在后期改为拉米夫定单药预防治疗（ ） *:（ 1）移植前 （ 2）原发性抗 建议 16抗 未受 长期接受拉米夫定或 待决领域及问题 - 1. 在制定治疗方案时，是否将 2. 如果对直接抗病毒药物治疗的应答（第24周？）不令人满意，应该怎么处理？ 3. 对患慢性乙型肝炎的儿童应该采取什么样的治疗方案？是 “ 必须治疗 ” 还是仅仅 “ 有应答的可能性 ” ？ 待决领域及问题 - 4. 对于合并慢性 5. 撤减激素法、核苷（酸）类似物冲击疗法或者其他免疫调节方法及药物究竟能起到什么样的作用？ 6. 如何联合用药能够最理想的提高疗效？ 7. 各种治疗方案的成本效益。 +) +) 2 104