冠心病和抑郁

冠心病和抑郁症,背景,抑郁症和冠心病是重要的世界性公共卫生问题。冠心病是人类健康的主要杀手,随着全球化进程的加速,心脑血管病已经在发展中国家开始蔓延,成为世界第一位的死亡原因 。世界卫生组织、世界银行和哈佛大学的一项联合研究表明，抑郁症已经成为中国第二大疾病负担。,冠心病和抑郁症的关系,现有的研究证实抑郁症会使冠心病病人的再发心血管事件的发生率和死亡率增加。冠心病人群中患抑郁障碍的机率为健康人群的3倍。Schulman J, Shapiro P. Depression and cardiovascular disease:what is the correlation ? Psychiatric Times 2008; 29:41.R ozanski A, Blumenthal JA, Kaplan J. Impact of psychological factors on the pathogenesis of cardiovascular disease and implications for therapy . Circulation 1999; 99:2192 2217.,冠心病患者中抑郁症的发病率,1-Carney. 1995; Hance, 1996; Gonzalez, 1996; Sullivan, 1999; Connerney, 2001; 2-Schleifer, 1989; Ladwig, 1991; Frasure-Smith, 1995; Jiang, 2001; 3-Jiang, 2001; Koenig, 1998; Frasure-Smith, 1993; 4-Lesperance, 2000,发病率, %,国内冠心病抑郁发病率,心肌梗塞45冠心病40 轻度抑郁为30，重度抑郁为15白求恩医科大学附属医院对98例冠心病 患者情绪障碍调查80以上的患者有不同程度抑郁,抑郁症是发生冠心病的危险因素之一,国外13个独立的研究，超过40000个健康志愿者，10年（平均10年，437年）随访 抑郁症是冠心病发生和死亡的一个独立的、极其重要的危险因素相对危险性: 重症抑郁（抑郁症）: 4 - 4.5亚临床抑郁: 1.5 - 2 (Depression and Heart Disease Review; Jiang et al, CNS Drugs, 2002),评价抑郁是冠心病危险因素的相关的研究,冠心病合并抑郁 心肌梗死后随访研究,国外11项研究前瞻性随访了约 4,000例近期诊断心梗的患者，平均 随访时间12个月(范围 6-24月; 1项研究中达7.9年)在近期心梗的患者中 抑郁症的发生率: 16-20% 抑郁症状的发生率: 17-47%(Depression and Heart Disease Review; Jiang et al, CNS Drugs, 2002 Ziegelstein et al, JAMA, 2001),冠心病合并抑郁心肌梗死后随访研究,合并抑郁的心梗后患者随后的心血管疾病死亡率: 平均相对危险度: 4.1 (范围, 2.3 - 7.5) 多数死亡风险发生在心梗后最初6个月 死亡危险似乎与抑郁严重度成正比 存在其他危险因素（如低左室射血分数）时, 即使轻度的抑郁症状 (贝克抑郁报告单（BDI 10）)亦显著增加死亡危险 (Depression and Heart Disease Review; Jiang et al, CNS Drugs, 2002 Ziegelstein et al, JAMA, 2001; Bush et al, Am J Cardiol, 2001),心肌梗死患者病后618个月之间合并不合并抑郁的死亡率,Frasure-Smith N, et al. JAMA 1993;270:18191825. Frasure-Smith N, et al. Circulation 1995;91:9991005.,% 冠心病死亡率,抑郁与冠心病,Frasu等人入选（222）例心肌梗塞的患者，随访12个月，观察心脏意外(包括不稳定心绞痛、再发心梗、心脏停搏、致死性心律失常)发生率重性抑郁、抑郁症状及既往重性抑郁病史均与心脏意外显著相关。美国波士顿共入选1305位抑郁患者，7年随访110例冠心病事件（30例为非致死性心梗，20例致死性心梗，60例为心绞痛）。重性抑郁患者发生冠心病事件危险性增加。Ford：抑郁可能是抑郁首次发作后几十年内冠心病发生的一个独立危险因素。,冠心病与抑郁,冠心病病人的抑郁症状可持续存在或频繁发作，并与心血管病情进展和急性发作相伴。Hance（200例）冠心病患者，17现症重性抑郁发作，另17为现症轻性抑郁发作重性抑郁病人中半数1年后仍然有抑郁发作，轻性病人中半数复发，半数发展为重性抑郁冠心病患者的重性抑郁如不及时治疗将转向迁延，而轻性抑郁则可能发展为重性抑郁,抑郁与冠心病,Levine：210位有明确心梗史患者（72位PTCA，65位冠状动脉搭桥术，6个月随访。）左室射血分数狭窄血管的数目非心血管疾病发病率结论：抑郁和疾病的严重性可预测再入院的天数(焦虑不能预测再入院的天数)。抑郁是预测冠心病患者再入院天数一个重要指标。,抑郁与心肌梗塞,心肌梗塞患者发病前2、3周内39有失眠主诉重性抑郁占相当部分未达到重性抑郁诊断标准抑郁症状也比无失眠者多3倍。首发非致死性心肌梗塞的风险因子：过度疲劳、绝望感、倦怠感、性欲丧失、激惹、睡眠障碍，这些都是抑郁表现。心肌梗塞前2年内有重大生活事件、入院前有心力交瘁及疲劳感者，抑郁症状较严重前驱期无躯体症状或对疾病持否定态度者抑郁症状较轻。,心肌梗塞患者合并抑郁的三种情况,急性心梗前患者就存在抑郁，抑郁可能是心肌梗塞发生的病因之一，也可能是心肌梗塞的病因引起心肌梗塞以外的另一种结果。有心肌梗塞病史，因胸痛和怀疑心肌梗塞入院的患者，抑郁症状较多。首次入院时无抑郁症状的心肌梗塞患者，他们的抑郁反应短暂或不明确，仅仅是针对住院的反应而不是对心肌梗塞本身。,冠心病的危险因素,炎症和感染,发病机制-动脉粥样硬化（AS）,1.Ox-LDL损坏血管壁的内皮细胞，并且让内皮细胞间隙变大；2.Ox-LDL刺激单核细胞游走进入血管壁；3.OX-LDL被巨噬细胞以及血管的平滑肌细胞的吞噬，形成泡沫细胞；4.Ox-LDL使上述两种泡沫细胞坏死崩解，形成糜粥样坏死物，粥样硬化斑块形成。,急性冠状动脉综合征,定义：由于冠状动脉粥样斑块破裂、血栓形成和冠状动脉痉挛等因素致急性冠脉供血不足造成急性心肌缺血、损伤、坏死而产生的一系列临床征象。,斑块不稳定血栓形成冠状动脉痉挛,发病机制,冠心病和抑郁症的关系,冠心病合并抑郁症内在的发病机制比较复杂，炎症反应和(或)免疫紊乱、血管内皮损害、血小板功能异常以及合并存在多种心血管危险因素、内在的心理-行为-生物学机制、自主神经功能异常等，这些因素共同存在、交互影响，关系复杂。,A topographical map of the causal network of mechanisms underlying the relationshipbetween major depressive disorder andcoronary heart disease抑郁症和冠心病相互作用的机制一览表澳大利亚和新西兰精神病学杂志,Nicolas J. C. Stapelberg , David L. Neumann , David H. K. Shum ,Harry McConnell , Ian Hamilton-Craig,冠心病和抑郁症相互作用机制,行为学机制基因学机制免疫机制失调（炎症因子）血小板聚集功能异常和血管内皮功能障碍多不饱和omega-3游离脂肪酸缺乏自主神经机制,行为学机制,行为学机制,抑郁症患者受其症状支配而出现一些不利于心脏的行为，如活动减少、肥胖、饮食不规律，自理能力下降、对心血管疾病治疗依从性差、吸烟，这些都可加重冠心病。肥胖、代谢综合征、感情上缺乏支持，心梗后来自工作、社会、经济上的压力，可以使患者抑郁症加重。,基因机制,基因机制,5羟色胺受体（ 5一HTT ）基因内含子2区(VNTR)和5一HTT基因上游调控区多态性位点区(5-HTTLPR) 多态性。炎症因子相关的基因：IL-1-511、IL-6-174、TNF-308、CRP-1059、细胞间黏附分子1(ICAM1-K469E)。血小板聚集:纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)基因(4G/5G多态性) 。内皮细胞功能损伤：内皮型一氧化氮合酶基因(G894T位点多态性 )。,基因机制,多不饱和omega-3游离脂肪酸代谢：DHA减少白介素1(IL一1)、IL一4、肿瘤坏死因子或细菌内毒素刺激后的血管内皮细胞黏附分子1(VCAM一1)、E-选择素、细胞间黏附分子1(ICAM-1)、IL一6和IL一8在内皮细胞表面的表达。这些现象伴随着VCAM-1信使RNA 的减少。ApoE基因（载脂蛋白基因）。,炎症因子机制,炎症因子机制,Appels等人研究证实抑郁症患者体内促炎因子引起的免疫紊乱可引起冠心病。目前国内外研究主要集中在：IL-1,IL-2, IL-6,TNF（肿瘤坏死因子），CRP。而这些炎症因子水平的升高已经证实与心衰、冠心病、心梗相关。动脉粥样硬化是冠心病的病因，而动脉粥样硬化本身实际上是一个慢性低水平的炎症反应。炎症因子的升高可引起食欲减退、疲劳、情感淡漠、 回避社交，这些症状正是抑郁症的主要症状。,炎症因子机制,Tracey提出神经炎症反射的假说，刺激迷走神经可以减少炎症因子的释放，以抵抗体内的炎症反应。Empana 等人发现调整了炎症因子的水平后冠心病仍和抑郁症存在相关性。这提示炎症反应不是冠心病和抑郁症相互作用的的唯一机制。,血小板聚集功能异常和血管内皮功能障碍,血小板活化,血栓形成在冠心病的发病过程中起重要作用，其中主角是血小板的聚集。血小板和中枢神经细胞有着相似的五羟色胺系统，因此血小板的活化成为了目前研究冠心病和抑郁症关系的重点。,血小板活化,Piletz等人研究提示抑郁症患者存在血小板的过度活化，这种血小板的过度活化可能是抑郁症患者易患缺血性心脏病、增加冠心病的死亡率的因素之一。抑郁障碍患者的血小板5-HT受体的数目较正常增多，且5-HT引发血小板内的Ca离子浓度升高的能力也较正常增强。Delisi等人观察到抑郁患者血小板内钙离子对5-HT的反应性升高是抑郁症特有的，细胞内Ca离子作为第二信使参与血小板的活化和聚集。这可能是抑郁症患者存在血小板异常活化、存在发生血栓性疾病潜在危险的机制之一。,通过活化，血小板分泌五羟色胺（5-HT）,其作用于5-HT受体促进血小板的聚集，引起动脉收缩。研究证实抑郁症患者其5-HT受体明显增多，这就改变了抑郁症患者体内的血小板的反应性及活化程度。血小板活化可促进血栓形成、动脉闭塞、以及血管收缩。血小板也具有某些炎症细胞的特性,其活化后释放的某些炎症介质直接或间接参与AS的形成和发展 。,通过心理应激（减位心算和愤怒回忆）诱导，发现急性冠脉综合征患者的血小板活性明显增加，流式细胞仪检测血小板活化的标记CD41 (GP IIb/IIIa), CD62P (P-selectin)，这两个标记的表达均明显增加。,内皮细胞功能,血管内皮细胞具有合成与分泌的功能,能合成内皮源性舒张因子(endothelium derived relaxing factor,EDRF)-NO、前列腺环素(PGI-2)、血管紧张素II(AT-II)、内皮素 1(ET-1),其中前两种具有抗动脉粥样硬化的作用,后两种具有促动脉粥样硬化的作用NO是血管分泌的重要舒张因子。NO还影响动脉粥样硬化的形成、血小板的聚集、白细胞的黏附、炎症的形成等过程。,内皮细胞功能,已有研究证实凝血酶原激活物抑制剂(PAI-1)水平增高与心绞痛、心肌梗死、动脉硬化的程度以及冠脉成形术后的再梗死有直接的关系，PAI-1 增高是目前预测AS 的独立危险因素之一。,内皮细胞功能,与肱动脉血流速度介导的血管舒张一样，抑郁症患者内皮细胞损害和血小板活化均会促进动脉粥样硬化及血管损害。颅内血管动脉粥样硬化引起脑内血液供应不足甚至缺失，导致颅内与情绪和认知功能相关的脑细胞的丢失，而这些细胞的丧失可直接引起抑郁症（这就是血管性抑郁假说）。,多不饱和omega-3游离脂肪酸缺乏,多不饱和omega-3游离脂肪酸缺乏,Frasure-Smith,Amin,Parker等人发现冠心病合并抑郁症患者其血浆及红细胞内的多不饱和omega-3游离脂肪酸水平较低。Simopolos实验证明：食物中富含EPA及DHA可以逆转抑郁症状及增加抗抑郁药物的疗效。动脉粥样硬化是一个慢性的炎症过程，食物中缺乏多不饱和omega-3游离脂肪酸是炎症反应的一个危险因素，必需脂肪酸缺乏会加速这种慢性炎症过程。,多不饱和omega-3游离脂肪酸缺乏,Harris提出多不饱和omega-3游离脂肪酸缺乏是冠心病的独立危险因素。Bruinsma/Haag等人实验证明红细胞中EPA和DHA含量的多少可以预测冠心病患者死亡的风险。研究发现神经突触中EPA及DHA含量较多，提示其在人脑神经冲动传递及受体功能中有着重要作用，这也是多不饱和omega-3游离脂肪酸缺乏可引起抑郁症的直接证据。,自主神经系统机制,交感神经,很多研究证实抑郁症患者的交感神经活性是增强的。抑郁症患者体内去甲肾上腺素释放增加-交感处于紧张状态的证据之一。但是也有人认为交感神经活性的增强具有器官特异性：心脏的交感神经兴奋，全身的交感神经兴奋性不一定增加，而肌肉的交感神经基本无变化或者降低的。交感神经过度活跃被认为与冠心病合并抑郁症者的死亡率及发病率相关。当给予实验性精神刺激时心脏的交感神经传出冲动是增加的，而且增加的交感神经传出冲动与神经刺激引起抑郁症状的严重程度相关。,交感神经,应激反应通常被特征性地描述为交感神经的兴奋，这可以引起一系列的生理变化包括心输出量增加，心率加快，肌肉血供增加。这些生理学指标的增加被认为是情绪应激引起不良心血管事件的病因。在休息及应激状态下交感神经的改变具有器官特异性，尤其是在精神刺激时心脏交感神经活性是增强的。这一现象是冠心病的高危因素。交感神经在肥胖和代谢综合征患者中活性是增强的。,下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）,情感低落和心理压力可以引起HPA轴的功能失调。HPA轴是应激的生理学机制，这种应激反应也就是我们所说的“或战或逃反应”或者是“普遍性适应综合征”普遍性适