钙通道阻滞剂CCB概述

钙通道阻滞药(CCB)概述,1.CCB的概念2.CCB的药理作用3.CCB的分类4.CCB的临床应用5.几种常见CCB的介绍,钙离子： 细胞的信使之一，参与集体多种生理功能的调节，如心肌活动、平滑肌张力、神经递质释放、腺体分泌等。细胞兴奋时，钙离子通过钙离子通道内流进细胞。钙通道： 是细胞膜上的蛋白质小孔，能选择性的允许钙离子的通过。钙离子通道拮抗剂： 又称钙离子通道阻滞剂，能与通道蛋白结合，阻止钙离子内流进细胞，降低胞质内钙离子的浓度，抑制钙离子所调节的细胞功能。,药理作用,心肌平滑肌抗动脉粥样硬化红细胞和血小板肾脏保护,负性频率,负性传导,负性肌力,降低心肌收缩，兴奋-收缩脱偶联，降低心肌耗氧量,减慢房室结传导速度,降低窦房结自律性 心率减慢,心绞痛心衰心律失常,心肌,窦房结和房室结的0相和4相除极，由钙离子内流决定的。,心肌缺血缺氧、胞内Ga升高、激活磷脂酶、蛋白酶、ATP酶等 心肌细胞凋亡、坏死、心肌结构和功能破坏,平滑肌,a.主要舒张动脉，舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量和侧支循环量。b.松弛支气管平滑肌，松弛胃肠道、输尿管和子宫平滑肌c.舒张外周血管，解除痉挛：解痉作用以苯烷胺类作用最强d.舒张脑血管，增加脑血流量,抗动脉粥样硬化减少钙超载引起的动脉壁损害抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成，增加血管壁顺应性抑制脂质过氧化，保护内皮细胞增加细胞内cAMP含量，提高溶酶体酶和胆固醇酯的水解 活性，有助于动脉壁脂蛋白的代谢，降低胆固醇水平减轻红细胞损伤、抑制血小板活化 红细胞内钙离子增多，变形能力下降 抑制TXA2的产生和由ADP、5-HT等引起的血小板聚集肾脏保护 排钠利尿,不引起水钠潴留,保护肾脏,1.二氢吡啶类(DHPs), 主要作用于血管平滑肌上的L型钙通道,起到舒张血管和降低血压的作用2.非DHPs,如维拉帕米、地尔硫卓,对心肌和血管上的L型钙通道作用程度与DHPs相同,但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。维拉帕米和地尔硫卓在扩张血管方面较DHPs差,但是其对心脏的负性变时、负性传导和负性变力作用是DHPs所不具备的。,钙拮抗剂药的分类,一）、选择性钙拮抗药 二氢吡啶类： 硝苯地平 非二氢吡啶类 苯烷胺类：维拉帕米 苯硫卓类：地尔硫卓 二）、非选择性钙拮抗药 氟桂嗪类 ：氟桂嗪 桂利嗪 普尼拉明类：普尼拉明等 其他类 ：哌克昔林等,钙拮抗剂的分代,根据受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点：(1)第一代为短效钙离子拮抗剂包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等,由于生物利用度低且波动大，药物血浆浓度波动大，用药后快速导致血管扩张和交感神经系统激活，引起反射性心动过速、心悸和头痛；由于此类药物半衰期短、清除率高、作用持续时间短，使其对血压控制时间短，很难实现24小时的有效覆盖，容易引起反射性交感神经激活,增加心率,基本不用于高血压的治疗;(2)第二代钙离子拮抗剂的药物，通过改革剂型为缓释或控释剂型使药代动力学特性有了明显改善，也有部分具有新的化学结构，代谢动力学特性有所改善,血管选择性有所提高,性质稳定、疗效确切,如硝苯地平缓释片、尼莫地平、尼群地平等,但其生物利用度仍很低,峰谷血浆浓度波动较大; (3)第三代为长效钙离子拮抗剂,以氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等为代表,半衰期长,可1次/d服用,因其起效缓慢，作用平稳，持续时间久，抗高血压的谷峰比值高，血压波动小、不良反应小、服用方便且能24h覆盖等特点,已成为用于高血压治疗的重要钙离子拮抗剂类药物。,药代动力学参数：,钙拮抗药的临床应用,高血压： 硝苯地平：严重的高血压、伴冠心病 尼莫地平：严重的高血压、伴脑血管病 维拉帕米、地尔硫卓：轻中度高血压、伴快速性心律失常心绞痛： 变异型：首选钙离子拮抗药 稳定型：可选维拉帕米、地尔硫卓 不稳定型：维拉帕米和地尔硫卓效果好,心律失常：室上速是首选慢性心功能不全：长效钙拮抗药肥厚性心肌病：,改善心室顺应性；减少某些重要的内源性生长因子的释放和/或拮抗它们的促生长作用舒张动脉，降低后负荷,钙拮抗剂,逆转心肌肥厚,钙拮抗药的不良反应,外周水肿：其中为扩张毛细血管前血管而非钠水潴 留所致；头晕、头痛、面部潮红、虚弱无力、便秘等；低血压、心悸、房室传导阻滞、心功能抑制。,钙拮抗剂禁忌症,二氢吡啶类 低血压 充血性心力衰竭 非二氢吡啶类 充血性心力衰竭 病窦、窦缓及严重的房室传导阻滞,硝苯地平,适应症： 1. 心绞痛：变异型心绞痛；不稳定型心绞痛；慢性稳定型心绞痛。2. 各种类型的高血压。禁忌症：妊娠期妇女禁用。注意事项：1.低血压患者慎用2.外周水肿。10%的患者发生轻中度外周水肿，与动脉扩张有关。水肿多初发于下肢末端，可用利尿剂治疗。3.长期给药不宜骤停，以避免发生停药综合症而出现反跳现象。不良反应：初服者常见面部潮红，其次有心悸、窦性心动过速。个别有舌根麻木、口干、发汗、头痛、恶心、食欲不振等。,氨氯地平（特点：降压平缓，时间长）,适应症：1.高血压，单独使用或与其他抗高血压药联合使用2. 心绞痛(变异型和慢性稳定性) 禁忌症：1.对氨氯地平或其他钙通道阻滞药过敏。2.严重低血压。注意事项：（1）由于药物可引起血压降低，因此主动脉狭窄患者慎用；（2）充血性心力衰竭，特别是与-受体阻滞药合用时慎用；（3）肝功能损害时药物代谢下降，半衰期延长，需慎用。不良反应：头痛、轻中度水肿、疲倦、恶心、面红、心悸和头晕。,拉西地平,适应症：高血压、冠状粥样硬化性心脏病心绞痛。禁忌症：1.严重主动脉狭窄。2.对本药或其他钙通道阻滞药过敏。注意事项：(1)心绞痛患者在钙通道阻滞药开始使用或增加用量时可能出现心绞痛加重，应谨慎。 (2)慢性肾功能不全。(3)在使用受体阻滞药的左室功能不全患者加用本药时应谨慎。(4)充血性心力衰竭。(5)芬太尼麻醉时建议在术前36h停用拉西地平。(6)胃肠动力增强或胃肠道梗阻时慎用缓释制剂。(7)低血压患者在开始治疗以及合用-受体阻滞药时应谨慎。(8)孕妇及哺乳期妇女慎用。2.用量调整应间隔34周。3.肝功能不全患者或老年人，开始时需减半量。4.逾量可引起低血压、心动过速，此时需补液及使用升压药。不良反应：多与其血管扩张作用有关，如头痛、皮肤潮红、水肿、眩晕、乏力、心悸。少见有皮疹、红斑、瘙痒、食欲缺乏、恶心、多尿，罕见胸痛、齿龈增生、一过性碱性磷酸酶升高。,（特点：血管选择性强，不易引起反射性心动过速和心输出量增加 起效慢，时间长，具有抗动脉粥样硬化）,尼群地平,适应症：高血压禁忌症：1.孕妇及哺乳妇女不用。2.对尼群地平或其他钙通道阻滞药过敏。3.严重主动脉瓣狭窄。注意事项：（1）心绞痛患者在钙通道阻滞药开始使用或增加用量时可能出现心绞痛加重，应谨慎。（2）肝功能不全。（3）肾功能不全。（4）低血压患者在开始用药时或在与-受体阻滞药合用时应慎用。（5）充血性心力衰竭。（6）胃肠道梗阻及胃肠运动过强时慎用缓释剂型。不良反应：可有头痛、眩晕、心悸、面部潮红、口干、恶心、踝部水肿。轻度反射性心率加快。停药后可消失。,尼莫地平,适应症：1.用于急性脑血管病恢复期的血液循环改善。各种原因的蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，及其所致的缺血性神经障碍高血压、偏头痛等。2.也被用作缺血性神经元保护和血管性痴呆的治疗。3.对突发性耳聋也有一定疗效。禁忌症：严重肝功能损害、心源性休克、心肌梗死急性期、妊娠及哺乳期妇女禁用。注意事项：1.脑水肿及颅内压增高、严重心脏疾病、严重低血压者慎用。2.避免与阻断剂或其他钙拮抗剂合用。不良反应：包括低血压、肝炎、水肿、心悸、潮红、出汗、皮肤刺痛和头痛等。,维拉帕米/盐酸维拉帕米片达峰时间2-3h,维持6h，首过明显，生物利用度10-30%，蛋白结合率90%， t1/2为3-7h，严重肝功能不全时清除半衰期延长至1416小时.经CYP3A4代谢，并抑制该酶，活性代谢物为去甲维拉帕米。约75%经肾排泄，血液透析不能清除。（严重肝功能不全时，正常剂量的30%。 ）适应症:1.室上性和房室结折返性心律失常，阵发性室上性心动过 速首选 2.慢性房颤 （控制心室率） 3.(未服用洋地黄)预防阵发性室上性心动过速不良反应:便秘、低血压、头痛、外周水肿、腹胀、腹泻、瘙痒等,禁忌症充血性心力衰竭 病窦综合症（已安装并行使功能的心脏起搏器病人除外) II或III度房室阻滞(已安装并行使功能的心脏起搏器病人除外) 房扑或房颤病人合并房室旁路通道严重左心室功能不全、低血压或心源性休克已用受体阻滞剂或洋地黄中毒的病人已知对盐酸维拉帕米过敏的病人慎用肝肾功能损害、老年人肌肉萎缩病人静脉应用颅内压增高者静脉应用时小心,地尔硫卓,适应症：室上性心动过速、手术时异常高血压的急救处置、高 血压、心绞痛、肥厚型心肌病禁忌症