29例急性有机磷农药中毒患者血浆胆碱酯酶变化的临床分析

29例急性有机磷农药中毒患者血浆胆碱酯酶变化的临床分析中文摘要有机磷化合物作为农药使用迄今已有60年的历史,是目前世界上应用最广的杀虫剂。各种农药杀虫剂在其生产、运输、储存及使用过程中,由于使用不当、保管不善或意外服用等原因均可引起中毒。据统计在我国中毒病例中有机磷农药中毒占8090,每年发病人数达57万人,病死率达10以上,因此对急性有机磷农药中毒的研究已成为急救医学领域的一个研究热点。近年来有许多文章报道了血胆碱酯酶活力变化与急性有机磷农药中毒临床之间的关系,但结论不一。为了解血浆胆碱酯酶活力变化与急性有机磷农药中毒之间的关系,以利于指导治疗,我们观察了29例临床痊愈的急性有机磷农药中毒患者血浆胆碱酯酶活力的变化情况。我们将该29例患者按照临床分级标准分为轻度中毒组、中度中毒组和重度中毒组,收集其72小时血浆胆碱酯酶活力变化情况,采用方差分析的方法对数据进行统计学分析。结果显示入院时轻度、中度、重度中毒三组间血浆胆碱酯酶活力降低无显著性差异,但治疗后三组间的恢复有显著性差异。该结果提示我们虽然单独以入院时血浆胆碱酯酶活力变化来判断急性有机磷农药中毒程度有局限性,但其动态变化对判断病情及预后却具有重要的意义,即血浆胆碱酯酶活力恢复越快,病情恢复越快,病程越短,预后越佳。血浆胆碱酯酶活力测定不仅可判断病情及预后,还可提示残余毒物是否被彻底清除。本观察显示在同一中毒程度组的患者中,入院时、24H、48H、72H血浆胆碱酯酶活力差异具有显著性,即治疗后各组血浆胆碱酯酶活力均迅速回升。根据该结果我们认为在遇到血浆胆碱酯酶活力持续不恢复的患者,应注意查找原因,尤其注意是否有残余毒的存在。为彻底清除毒物,目前我们主张不仅应彻底洗胃、清洗皮肤及导泻,对中、重度中毒患者还应重复洗胃。复能剂是急性有机磷农药中毒治疗的核心药物之一,但现在临床上对复能剂的应用较混乱,尤其在基层医院还存在片面强调抗胆碱药物的应用,而忽视复能剂合理使用的现象。在我们观察的29例患者中有3例口服100毫升乐果的患者,其血浆胆碱酯酶入院时均明显降低,其增长速度随在基层医院治疗时间的延长而逐渐降低。由此我们感到复能剂未及早使用或使用剂量不足,致胆碱酯酶活力未及时恢复是制约急性有机磷农药中毒治疗的关键。本文结果显示虽然血浆胆碱酯酶活力仅占全血胆碱酯酶活力的16,但其动态变化对病情及预后的判断具有重要意义,并且还可以指导复能剂的应用和监测残余毒物的清除。监测血浆胆碱酯酶活力的变化可以指导急性有机磷农药中毒的治疗,使急性有机磷农药中毒患者的病程缩短,减少并发症的发生,提高治愈率,降低病死率。关键词急性有机磷农药中毒血浆胆碱酯酶活力ABSTRACTORGANOPHOSPHORUSPESTICIDESARETHEMOSTCOMMONCLASSESINVOLVEDINPOISONINGPESTICIDESCHOLINESTERASEBEINGINHIBITEDISTHEMAINMECHANISMOFACUTEORGANOPHOSPHORUSPESTICIDESPOISONINGAOPPTHEAIMOFTHISPAPERISTOSTUDYTHECHANGOFPLASMACHOLINESTERASEANDITSCLINICALSIGNIFICANCEINAOPP29PATIENTSWHOWERECUREDWITHAOPPWEREENROLLEDINTHISSTUDYTHEREPATIENTSWEREDIVIDEDINTOMILD,MODERATEANDSEVEREGROUPSBYCLINICALMANIFESTATIONSTHEIRPLASMACHOLINESTERASEWEREMEASUREDUPONHOSPITALIZATIONAND24H,48H,72HAFTERHOSPITALIZATIONTHEDATAOFTHECHANGEOFPLASMACHOLINESTERASEACTIVITYOF29CUREDPATIENTSWITHAOPPAREPROCESSEDBYANALYSISOFVARIANCEITHASBEENSHOWNTHATTHECHANGESOFPLASMACHOLINESTERASEACTIVITYOFTHREEGROUPSWERENOSIGNIFICANTDIFFERENCEATHOSPITALIZATIONBUTSIGNIFICANTDIFFERENCEOFPLASMACHOLINESTERASEWASFOUNDAFTERHOSPITALIZATIONSOPLASMACHOLINESTERASEACTIVITYATHOSPITALIZATIONCANNOTREFLECTTHESEVERITYOFAOPPBUTITSCONSEQUENTCHANGECORRELATEDWITHTHESEVERITYOFAOPP,ANDCANBEUSEDASCLINICALINDICATOROFPATIENTSCONDITIONANDPROGNOSISTHEPREVIOUSSTUDYSHOWNTHATPLASMACHOLINESTERASEINTHEMILDANDMODERATE/SEVEREGROUPSDROPPEDTOTHELOWESTLEVELRESPECTIVELYAT12HAND24HAFTERPOISONINGANDBEGANTORISERESPECTIVELYAT24HAND48HAFTERPOISONINGBUTOURSTUDYSHOWEDTHATPLASMACHOLINESTERASEACTIVITYROSEMUCHAFTERHOSPITALIZATIONSOITISNECESSARYTOGETRIDEOFTHEREMNANTPOISONINTHEPATIENTSOFCONTINOUSLYLOWPLASMACHOLINESTERASEOXIMESCANRESUMETHECHOLINESTERASEACTIVITY,SOITISTHEMAINTREATMENTTOAOPPNOWTHEUSEOFOXIMESISDEMANDEDTOBEEARLYANDSUFFICIENTLY,HOWEVERITISOFTENAPPLIEDUNRESONABLYTHEINCREASINGSPEEDOFPLASMACHOLINESTERASEOFTHREEPATIENTSWHOHAVEDRUNK100MLDIMETHOATEBECAMESLOWWITHTHETIMEGOINGONTHUSTHEYMUSTHAVEBEENTREATEDINCORRECTLYSOWECONCLUDETHATUSINGOXIMESREASONABLYISTHEKEYTREATMENTTOAOPPKEYWORDACUTEORGANOPHOSPHORUSPESTICIDESPOISONINGPLASMACHOLINESTERASEACTIVITY分类号R5954单位代码10183密级内部研究生学号399095吉林大学硕士学位论文29例急性有机磷农药中毒患者血浆胆碱酯酶活力变化的临床分析THECLINICALANALYSISOFTHECHANGEOFPLASMACHOLINESTERASEACTIVITYOF29PATIENTSWITHACUTEORGANOPHOSPHORUSPESTICIDEPOISONING作者姓名辛光大专业急救医学导师姓名孙淑清及职称教授论文起止年月2000年10月至2002年1月1综述在我攻读硕士研究生的这段时间里,我的导师孙淑清教授在学业上给予我悉心指导和殷切的教诲,在生活上给予我无微不至的关怀。我所取得的进步都与我导师的关怀和爱护息息相关。导师忘我的敬业精神,渊博的知识,严谨的科学作风,宽于待人的性格及严格的自我要求是我人生的楷模。我愿藉此页向我最尊敬的导师孙淑清教授致以崇高的敬意和衷心的感谢。2综述目录胆碱酯酶与有机磷农药中毒综述1参考文献综述13提要18前言19资料与方法21结果22讨论23结论33致谢34参考文献35论文摘要中文2论文摘要英文43综述胆碱酯酶与有机磷农药中毒有机磷化合物是目前世界上应用最广的杀虫剂,至1990年全世界仍在生产的有机磷农药品种约有100种之多。各种农药杀虫剂在其生产、运输、储存及使用过程中,由于使用不当、保管不善或意外服用均可引起中毒。在我国急性有机磷中毒的发病人数1,2每年达57万人,病死率达10以上。随着研究的深入,目前3认为急性有机磷农药中毒的发病机制包括有机磷本身的胆碱酯酶抑制作用。有机磷农药的非胆碱酯酶抑制作用。有机磷代谢产物的毒性作用。杂质、溶媒及添加剂的毒性作用。其中它对胆碱酯酶的抑制,导致中枢及外周胆碱能神经先兴奋,后衰竭是有机磷中毒的主要发病机制。下面对有机磷农药与胆碱酯酶的关系作如下综述。一、胆碱酯酶的生理功能1、胆碱酯酶的结构胆碱酯酶CHOLINESTERASE,CHE根据其水解基质的专一性和速度不同,可分为真性胆碱酯酶即乙酰胆碱酯酶ACETYLCHOLINESTERASE,ACHE和假性胆碱酯酶,包括丁酰CHEBUCHE,丙酰CHEPRCHE和苯酰CHEBZCHE等。有机磷化合物可与真假CHE的活性丝氨酸结合,抑制它们的活性,但其毒性主要表现在抑制ACHE活性的能力上。ACHE为一大分子糖蛋白,按其分子结构可分为球型G1,G2,G4和尾型A4,A8,A12。虽然ACHE具有多个分子型,但其三维空间4结构及活性中心组成却极为相似。目前研究认为其活性中心均由SER丝氨酸、HIS组氨酸、GLU谷氨酸、ALA丙氨酸、TRP色氨酸及2个GLY甘氨酸共7个残基组成其空间结构最突出的1综述特征是有一个狭长的通道GORGE通向活性中心,且在通道周围分布有14个芳香残基。2、ACHE的生理功能ACHE主要存在于胆碱能神经末梢的突触间隙,特别是运动神经终板突触后膜的皱褶中聚集较多。它主要的生理功能为催化水5解乙酰胆碱ACH,一个酶分子可水解310分子的ACH,是体内功能最强的酶之一。据研究膈肌功能酶只要有12存在一般方法不能测得就可维持膈肌的呼吸功能。这就部分解释了血CHE5活力虽仍为零,但其中毒的症状、体征已基本消失的现象。此外ACHE尚有胰酶活性,可催化脑啡肽等神经肽,并具有细胞生长调节作用。二、有机磷农药与ACHE的相互作用1、有机磷农药的结构有机磷化合物通常是磷酸的酯化、氨基化和硫化衍生物,一般结构式为OSRPXRPX11RR22R和R通常是烷基或芳香基团,X为离开基团,通常是一个脂12族、芳族或杂环基团,通过一个不稳定基团通常为O或S与P原子连接。2、有机磷农药与ACHE的相互作用1有机磷农药的抗ACHE活性有机磷化合物分子中的磷原子是亲电子性的,而ACHE活性中心丝氨酸羟基的氧原子具有亲核性,当有机磷分子到达ACHE活性2综述中心时氧原子与磷子间易于形成共价键结合,生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶。有机磷农药对胆碱酯酶抑制作用的大小与有机磷6农药的化学结构有密切关系。研究表明磷原子的化学反应性是抑制ACHE活性的首要因素。许多因素可影响磷原子的化学反应性,其中与磷原子连接的其它原子或基团所引起的电离子效应是主要影响因素。例如O比S更有负电性,具有更强的吸电子效应,从而使游离基团更不稳定,所以有机磷酸酯类PO抑制ACHE的作用比硫代磷酸酯类PS强。此外有机磷化合物的立体结构特性对抑制ACHE活性的能力也15有强烈的影响。一般来说,当与磷原子接触的四个基团中有2个以上是庞大基团时,通过立体障碍可使其对ACHE的反应性降低。此外有些有机磷化合物存在手性异构体,其中碳原子和磷原子都为体时抑制ACHE的能力最强。研究表明一般抑制ACHE能力大小的顺序为磷酸酯类ROPOOR,硫醇代磷酸酯类2ROPOSR,硫酮代磷酸酯类ROPSOR,二硫代磷酸226酯类ROPSSR。27总之,影响有机磷农药抑制ACHE活性的因素有立体效应A人和动物与害虫体内的ACHE立体结构的差异在一定程度上决定其选择性毒性。B有机磷化合物分子中含乙烯基的顺反异构体或磷酸酯中与磷原子相连的烷基大小都影响它们的抑酶能力。反应性有机磷农药分子与ACHE结合后,能否进行磷酸化反应,主要取决于有机磷酸酯的反应性。游离基团稳定性越差,反应越强,抑制ACHE的能力越强。手性效应一个有机磷化合物磷原子存在一个手性不对称中心,其异构体抑酶活性表现很大差异。2代谢毒性关系目前在药理学和毒理学方面对有机磷农药的毒性与其化学结3综述构之间的关系已经进行了大量的研究,但由于有机磷化合物在体内还要经过激活和解毒的过程,因此二者之间的关系尚未完全阐明。目前认为除有机磷酸酯与硫醇代有机磷酸酯以外,大多数有机磷农药在体外抑制ACHE的能力都很弱,只有在体内经过生物转7,8化代谢激活成相关的氧衍生物后才成为CHE的强抑制剂。有机磷农药的代谢激活是通过细胞色素P和/或黄素单胺氧化酶系统4509,10催化进行的,主要为在细胞色素P催化下的氧化脱硫作用。45011它的激活反应主要在肝脏进行,但在肝外组织肺、脑等处11,12也存在激活反应。有机磷化合物进入体内后不仅可代谢激活增强其毒性,同时还进行一系列生物转化,发挥解毒作用。由此可见有机磷杀虫药毒性除与其结构有关外,还与在体内的生物转化密切相关,是体内激活与解毒两种生化代谢反应竞争的结果。3磷酰化胆碱酯酶的转归随着时间和条件的改变,磷酰化胆碱酯酶可以继续发生以下三种变化酶的自动重活化酶老化在重活化剂的作用下发生重活化。磷酰化胆碱酯随时间的延长可自动水解,脱落有机磷残基,释放出自由酶。研究表明酶自动活化的速率与磷原子上连15接的基团R和R及酶的来源有关。例如二乙基磷酰基团自动12重活化发生在几小时内,而二异丙基磷酰基团的自动重活化则慢得多。虽然磷酰化胆碱酯酶可自动重活化,但速率极慢,因此绝大多数需在肟类重活化剂作用下才能恢复CHE活性。肟类分子中带正电荷的季胺氮以静电引力与磷酰化胆碱酯酶结合,肟基与磷13酰基形成共价键结合,进而使磷酰基团脱落,形成磷酰肟。酶的自动重活化和在肟类作用下重活化均可使ACHE恢复正常功能,有利于本病的救治,但酶的老化却对病人的救治产生十分不利的影响。老化AGING亦称“脱烷基”,是指通过分子中电荷的推拉作用,磷酰化胆碱酯酶的磷酰基团上的一个烷氧基断裂,生成更4综述稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。由于烷基R脱落后,老化酶的磷原子正电性降低,与带负电的肟基NO亲和力也随之降低,并且老化酶带负电的羟基氧与带负电的肟基具有相互排斥作用,进一步影响了肟基与磷原子的结合,因此老化酶失去了被药物重新活化的可能。14以往研究表明磷酰化酶的老化速度受烷基的影响很大。此外,老化速率还与P原子周围光学异构体及酶分子中一些功能团或结构有关。张雨对常用的14种有机磷农药抑制的人脑ACHE的老化现象进行研究。根据它们老化速度的差别大致分为4类极速类如乐果、杀螟松等,快速类如敌百虫、敌敌畏、久效磷、双硫磷等,中速类对硫磷、氧化乐果,慢速类如辛硫磷等。它们老化半值期分别为立即,2258H,14199H,284125H。上述结果为体外试验获得,但在体内由于有机磷化合物还要经过复杂的生物转化,因此体内磷酰化酶的老化规律可能与此不同,还有待于进一步研究。3、有机磷农药中毒的临床表现与ACHE的关系有机磷农药中毒后,依据中毒程度的不同而相继出现以下临床症状毒蕈碱样症状。本组症状出现最早,主要是副交感神经末梢兴奋所致。如多汗,多涎,支气管痉挛和分泌物增多,以及瞳孔缩小,心跳减慢等。烟碱样症状。为N受体受激动而出现的面、眼睑、舌、四肢和全身横纹肌发生肌纤维颤动。中枢神经系统症状。可有头晕、共济失调、抽搐甚至昏迷。此外还有以下几种特殊的临床表现形式1中间综合征INTERMEDIATESYNDROM,IMS自从1987年16SENANAYAKEANDKARALLIEDE第一次报道IMS以来,IMS已逐渐成为人们关注的焦点。IMS一般发生在胆碱能症状消失后和迟发性周围神经病发生之前,多为急性中毒后第14天,以部分颅神经5综述支配肌肉、屈颈肌、四肢近端肌肉以及呼吸肌麻痹或功能减弱为17特征。其首先症状多为声音嘶哑,吞咽困难,饮水呛咳。由呼吸肌麻痹所致的周围性呼吸衰竭是IMS的主要死亡原因。目前IMS16的发病机制尚未完全阐明,已提出的有横纹肌坏死、ACHE持续1816,18,19抑制以及神经肌肉传递功能障碍等学说,其中以神经肌肉传递功能障碍备受关注。本人认为这几种学说是相互联系的,不可截然分开。由于ACHE的活性持续被抑制,神经肌肉接头处NMJ处ACH蓄积,一方面它分别作用于突触前后膜上的ACH受20体,导致NMJ处传导阻滞,另一方面使运动终板长期去极化,突触后膜的通透性改变,加之营养障碍最终导致肌肉坏死,更加重了NMJ处冲动传导障碍。此处高浓度有机磷化合物也可直接作21用于ACH受体,最终也影响NMJ处的冲动传递。可见神经肌肉传递功能障碍是结果,而ACHE的抑制和有机磷化合物的直接作用则为原因。2反跳有的患者经急救后临床症状好转,但可在数日至一周后再次出现毒蕈碱、烟碱样症状,严重时可死亡,这种现象称为反跳。反跳是目前AOPP较常见的、病死率高的并发症,目前认为其发病与早期阿托品用量不足或阿托品减量过快有关,此外还与残留在皮肤、毛发和胃肠道的有机磷杀虫药重新吸收,持续抑制ACHE的活力有关。3迟发性神经病变多发生于急性中毒后24周,以迟发的持续的运动失调为特征,表现为肢体远端肌肉麻痹及感觉障碍,属于中枢周围性远端型轴突病。目前认为其发生与ACHE抑25制无关,而与神经靶酯酶NET有极大关系。有机磷农药中毒临床表现复杂,且起病急、变化快、病情重,因此如何有效判断中毒程度从而提高治愈率成为关键。既往有研24究表明CHE活力与IMS,呼吸衰竭及反跳等并发症关系密切,6综述并且CHE活力不升或升高后再下降的病人预后差,因此有人提出胆碱酯酶活力测定不仅是诊断有机磷农药中毒的一项可靠检查,而且是判断中毒程度、指导用药、观察疗效和判断预后的重要参23,2526,27考指标。但近年有文章报道急性有机磷中毒的临床表现45与CHE下降程度不符,并推测有以下原因检验值的个体差异。26药物掩盖临床症状。毒物贮存于脂肪组织,不断入血抑制CHE。因此对血CHE能否用来判断急性有机磷中毒的程度有所争论。迄今为止,虽然有人提出检测肌酸磷酸激酶等酶活力用以监测病情,但都没有经过大规模的临床研究。其定量关系还未完善,仅作为一项参考指标。上述情况表明,CHE活力检测仍可作为灵敏、有效的诊断指标,是重要的判断预后的指标,但对中毒程度的预26测仅作为一参考。2、有机磷农药中毒患者CHE测定及影响其恢复的因素ACHE活力测定作为诊治有机磷中毒的一项重要指标广泛应用于临床。有人通过比较有机磷中毒患者全血、红细胞、血浆CHE活力,认为红细胞CHE活力占全血CHE活力的84,而血浆CHE活力仅占全血CHE活力的16,且易随体液的变化而发生波动,故对急性有机磷中毒的患者测定全血和红细胞CHE活力比测定血浆28CHE活力更有意义,更能反映CHE抑制的程度。但有人观察到血浆CHE的恢复与组织中CHE恢复时间4周较接近,因此认为急性有机磷中毒患者的血浆CHE活力水平更能代表神经、肌肉等5组织中的ACHE活力水平。CHE活力的恢复时间受多种因素的影响,其中毒物清除不彻底29是影响其活力恢复的最重要因素。洗胃不及时或未使用导泻剂,27以致残余毒未彻底清除,有机磷毒物持续入血或在肝内生成毒性更强的物质并通过肝肠循环再吸收不断产生磷酰化CHE,极大地影响了CHE的恢复。另外中毒的程度、中毒途径、农药种类、7综述复能剂的使用等也是影响CHE活力恢复的因素。三、有机磷农药中毒的治疗与CHE的关系1、彻底清除毒物。如前所述,残余毒的存在是影响CHE活力恢复最重要的因素。长期的低酶状态,不仅可引起“反跳”,而且可以导致病死率极高的呼吸肌麻痹。因此尽快清除体内毒物是降低病死率的关键。目前虽然对急性有机磷农药中毒的患者常规进行洗胃、清洗皮肤及导泻处理,但体内仍可能有残余的毒物,这是因为口服农药中毒者服毒量大,毒物常残存于胃粘膜皱襞中,30一次洗胃常不能彻底清除毒物。例如人们在临床实践中发现,一次洗胃后的有机磷中毒患者在行胃减压时,从胃中流出的液体仍有浓烈的农药味。有机磷化合物吸收后可由胃粘膜分泌进入胃腔,出现胃血胃循环。大量使用阿托品,胃肠蠕动减弱、消失,肠腔扩张,肠道内酵解产气,压力高,肠道内有机磷返流31入胃。洗胃时呕吐物污染皮肤和头发等,如未彻底清洗可留下残余毒。有机磷化合物在肝内氧化生成毒性更强的物质,这些毒性更强的物质可通过肝肠循环再吸收。这些残余毒重吸收入血,不断产生新的磷酰化胆碱酯酶,致胆碱酯酶活力持续不恢复。为彻底清除残余毒物,目前主张不仅应及时、充分、彻底的洗胃,3246还应重复洗胃,对昏迷的患者甚至可采取剖腹洗胃。在洗胃时应注意头低脚高位,并多次变动体位以利清除毒物。2、合理使用复能剂。肟类用于有机磷农药中毒的治疗大约从1960年开始。目前研究认为肟类药物重活化作用的强弱主要取决于有机磷化合物的结构。由于肟类药物是亲核试剂,因此磷酰化酶亲电子性越高,越易被肟类药物亲核攻击,重活化率就越高。14例如,UEHARA发现杀螟松和甲基对硫磷的重活化率低,而乙基对硫磷的重活化率较高。但当磷原子上取代基的形体较大时,由于阻碍了重活化剂向磷酰化的活性部位接近,其重活化率就低。8综述33张雨的实验表明杀螟磷、二嗪农、辛硫磷及氧化乐果抑制的ACHE易被活化甲拌磷、敌敌畏、久效磷稍差而敌百虫、对硫磷、杀螟松、甲基异柳磷、灭克磷及乐果抑制的ACHE重活化效果最差。肟类可分为单肟,如解磷定PRALIOXIMEMETHIODE,PAM1、氯磷定PRALIOXIMEMETHICHLORDEPAMCL、磺磷定PRALIDOXIMEMETHANESUIFONATE,P2S、双吡啶单肟或酰胺磷定HI6双肟类,如双复磷TOXGONINOROBIDOXIME,DMO或4LH、双解磷TRIMEDOXIMETMB。双吡啶双肟HLO7等。不同U64的肟类对磷酰化胆碱酯酶的复活作用是不同的。有人认为由于双肟类重活剂分子中有两个阳离子中心,可以同时与磷酰化酶的两个结合部位结合,所以双肟类重活化剂的重活化能力普遍高于单33,34肟类重活化剂。张雨、李劲彤的实验也证实了上述观点。但亦有相反的报道,有实验表明解磷定与双解磷、双复磷对被有机磷抑制的CHE的恢复程度相似,但双解磷和双复磷不良反应较大。本人认为,张雨与李劲彤的实验是在相同的药物浓度下测定肟类对磷酰化胆碱酯酶的重活化作用,忽视了氯磷定与双复磷的血浆有效治疗浓度相差特别大氯磷定为2040MG/L,双复磷为363572MG/L,未能发挥氯磷定的最佳重活化疗效所致,二者的比较有待于进一步观察。目前由于氯磷定的水溶性大640MG/ML25,稳定性好、副作用小、可肌肉注射等特点在临床中广泛应用,并于1997年被WHO推荐为救治有机磷中毒首选的肟类药物。由于磷酰化胆碱酯酶多于48小时内老化,因此既往多认为在AOPP后72小时无需再用复能剂。但临床实践表明延时使用肟类仍一定疗效。目前人们认为有机磷化合物为脂溶性物质,在体内逐渐代谢活化或储存在脂肪组织等处缓慢释放,同时由于残毒的进一步吸收包括肝肠循环途径,使ACHE持续受到抑制,因此超过72小时用药仍然有效。另外近年来的研究表明肟类除可使9综述36CHE复活外,尚有重要的其它解毒机制,肟类药物可抑制中枢39,40和周围胆碱能神经ACH释放,产生突触前抑制效应。肟类药物可与中枢和周围神经突触的M受体结合产生变构效应,使之对ACH的敏感性降低,并反馈调控ACH的释放。肟类药物对N37受体产生阻滞效应,引起突触后抑制,以保护突触后细胞,使之对ACH的敏感性降低。此外,还可通过化学反应直接使CHE抑制剂失活。由于上述机理的阐述人们认识到复能剂的重要作用及有机磷化合物在中毒后72小时仍可能在体内存在,纠正了既往不重视复能剂的应用和用药时间不应超过72小时的认识。目前主张38肟类用药应遵循以下原则A早期给药B首剂足量C重复给药D延长时间。目前强调在中毒后的“黄金时间”内用药,即首次用药最好不迟于接触有机磷化合物后2小时。此时间内用足量复能剂既可减少阿托品用量,又可有效的预防呼吸肌麻痹的发生,此时酶也最易复活。如超过2H再给药,因为早期没有足量复能剂,发生呼吸肌麻痹的病理生理基础会逐步建立起来,这时若短时间内给予较大剂量的复能剂,则肟类过量时抑制正常CHE,对外周神经与肌肉接头的阻断作用,以及抑制呼吸中枢的药理作用必然会38变得明显,可促进呼吸抑制的发生。重复给药,延长用药时间也是非常必要的。虽然体外试管研究发现,被有机磷农药抑制的酶一天内老化9799,但在体内OPS是逐渐代谢活化或储存在脂肪组织等处缓慢释放的,以及残毒的进一步吸收包括肝肠循环途径等使ACHE持续受到抑制,有时甚至可大于复能剂的复活作用。因此应反复给药,只有当血CHE活力恢复达到50以上才可停用,这样有助于减少或减轻各期并发症,提高治愈率。曾繁忠曾提议氯磷定首次剂量轻度中毒05075G,中度中毒07515G,重度中毒1525G肌肉注射。然后根据病情和血液CHE测定结果每隔051小时重复肌注首次剂量的半量,以维持有效10综述的血药浓度,直至症状消失和CHE活力稳定在正常值的5060以上。3、抗胆碱药。主要包括阿托品ATROPINE、东莨菪碱SCOPOLAMINE和山莨菪碱ANISODAMINE等。实际应用中多首选41阿托品,近年来东莨菪碱的应用也得到重视。阿托品是针对性的拮抗剂,虽不能恢复CHE活力,但可迅速有效消除中毒的毒蕈碱样症状,且近年来研究发现阿托品尚可兴奋中枢神经系统,改善呼吸功能,回升体温,解除脑血管痉挛等,并有助于昏迷病2,39,40,43人的苏醒。防止黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶,减44少氧自由基生成,有抗脂质过氧化,稳定细胞膜的作用。大剂量时可拮抗儿茶酚胺。因此阿托品已成为有机磷中毒解毒的核2心药物之一。实践表明,在急性胆碱能危象期,阿托品剂量不足或延迟达阿托品化时间,患者可直接因呼吸衰竭死于阿托品化前恢复期减量过快或停用过早,又可促使反跳的发生。目前主张在急性胆碱能危象期,在复能剂足量应用的基础上必须强调阿托品早、足、快的使用原则,尽快达阿托品化,以后维持,但应注意避免大量使用致阿托品过量。阿托品过量时会有烦躁不安、心率快等特点,可与用量不足相鉴别。但在临床上发现当阿托品反应42低下及出现阿托品的逆反效应时,与阿托品用量不足不易辨别,从而加量应用,最终造成阿托品过量,严重者可死亡。因此在临床上应密切观察,对已充分用药但尚未出现阿托品化的患者,注意有无脑水肿等并发症的存在,同时与阿托品过量相鉴别。4、输血、血液灌流。输血和血液灌流是抢救重度急性有机磷中毒的有效措施。输新鲜血可补充有活性的CHE,而血液灌流可使毒物被吸附,清除体内毒物,防止ACHE继续抑制。5、输外源性ACHE有报道可给动物输注外源性的ACHE,用以治疗有机磷杀虫剂中毒。该研究指出如用谷氨酸取代与ACHE20011综述位活性丝氨酸相邻的第199位谷氨酰胺,那么ACHE的老化速度减慢。这种经过改造的EQACHE活力比原型ACHE大23倍,可用来202治疗有机磷杀虫剂中毒,但尚未有应用于人类的报导。综上所述,随着ACHE结构、作用机制及急性有机磷中毒机理研究的深入,目前认为ACHE仍是诊断有机磷农药中毒最灵敏、有效的指标,但其对中毒程度、病情的预测仅作参考。体内ACHE与有机磷化合物相互作用形成磷酰化CHE及其老化机制的有待于进一步研究,以利于中毒机理的阐述及解毒药物的研究。目前给动物输注外源性ACHE治疗有机磷中毒已有获成功,如能应用于人类则能极大地提高急性有机磷中毒的治愈率、减少病死率。12综述参考文献1何凤生。加强对混配农药中毒的防治研究。中华预防医学杂志。1997314197198。2赵德禄,李立君。国内外有机磷农药中毒的急救治疗。中华内科杂志。19943310630632。3张白田主编。农药中毒急救手册。北京人民军医出版社。1998年第一版,103105。4李松,焦克芳。人脑和人血清胆碱酯酶三维结构的计算机模拟研究。生物化学与生物物理学报。1995274423429。5赵德禄。胆碱酯酶特征与急性有机磷农药中毒的临床联系。中华内科杂志。20003910653。6FUKUTOTRMECHANISMOFACTIONOFORGANOPHOSPHORUSANDCARBAMATEINSECTICIDESENVIRONHEALTHPERSPECT1990872452547陈茹玉,刘纶祖编著。有机磷农药化学。上海上海科学技术出版社。1995年第二版,13。8SULTATOSLGMAMMALIANTOXICOLOGYOFORGANOPHOSPHORUSPESTICIDEJTOXICOLENVIRONHEALTH19944332712899GUENGERICHFPREACTIONSANDSIGNIFICANCEOFCYTOCHROMEP450ENZYMESJBIOLCHEM199126616100191002210彭芳。细胞色素P450在农药研究中的应用。中国公共卫生。199394156157。13综述11SORANNOTM,SULTATOSLGBIOTRANSFORMATIONOFTHEINSECTICIDEPARATHIONBYMOUSEBRAINTOXICOLLETT1992601273712CHAMBERSJE,CHAMBERSHWOXIDATIVEDESULFURATIONOFCHLORPYRIFOSMETHYLANDLEPTOPHOSBYRATBRAINANDLIVERJBIOCHEMTOXICOL19894320120313焦克芳,李松,鲁中正。四种有机磷毒剂对人脑乙酰胆碱酯酶抑制作用的计算机模拟研究。中国药理学与毒理学杂志。19961016770。14UEHARAS,HIROMORIT,SUZUKIT,ETALSTUDIESONTHETHERAPEUTICEFFECTOF2PYRIDINMEALDOXIMEMETHIODIDE2PAMINMAMMALSFOLLOWINGORGANOPHOSPHORUSCOMPOUNDSPOISONINGREPORTDISTRIBUTIONANDANTIDOTALEFFECTOF2PAMINRATJTOXICOLSCI199318426527515FUKUTOTRMECHANISMOFACTIONOFORGANOPHOSPHORUSANDCARBAMATEINSECTICIDESENVIRONHEALTHPERSPECT19908724525416SENANAYAKEN,KARALLIEDDEINEUROTOXICEFFECTSOFORGANOPHOSPHORUSINSECTICIDESANINTERMEDIATESYNDROMENEWENGLJMED198731676176317何凤生。急性有机磷中毒“中间期肌无力综合征”。中华劳动卫生职业病杂志。1996145257258。18DEBLEECKERJ,ETALINTERMEDIATESYNDROMINORGANOPHOSPHORUSPOISONINGAPROSPECTIVESTUDYCRITCAREMED199321111706171119DEBLEECKERJ,ETALACUTEANDSUBACUTE14综述ORGANOPHOSPHATEPOISONINGINTHERATNEUROCOLOGY199415234134820纪占欣等双复磷和酰胺磷定对梭曼中毒神经肌肉接头终板区持续去极化的对抗作用。军事医学科学院院刊。199418114。21徐海滨,贺锡雯,谢佐平等。氧化乐果对烟碱样乙酰胆碱受体离子通道的阻断作用。中国药理学与毒理学杂志。1997114286289。22JOHNSONMKORGANOPHOSPHATESANDDELAYEDNEUROPATHYISNTEALIVEANDWELLTOXICOLAPPLPHARMACOL1990102338539923李春风,赵金垣,郭小刚等。急性有机磷中毒患者血液胆碱酯酶活性值的动态变化及意义。中国危重病急救医学。1999115302303。24田锁臣,吴铁军,刘桂清等。急性有机磷农药中毒呼吸衰竭与全血胆碱酯酶活性的关系。急诊医学。200094230232。25曾繁忠,孟庆林,于泽钦主编。急性中毒的现代救治。北京中国科学技术出版社。1996年第一版,8285。26宋芹,王翠萍,戈秋影。测定有机磷农药中毒患者血清肌酸磷酸激酶与血胆碱酯酶对判断中毒程度的比较。中国危重病急救医学。19981011683。27马海燕,蔡清山,孙邵莲等。急性有机磷农药中毒患者血清胆碱酯酶活性与临床症状关系的研究。中国危重病急救医学。1999115304。28张金松,黄金祥,史硕岭等。全血、红细胞、血浆胆碱酯酶活性微量、快速、比色测定法。卫生研究。19871663638。15综述29叶小平,陈有琪。有机磷农药中毒胆碱酯酶活力恢复时间及有关因素探讨。中级医刊。199631768。30闭江萍。急性有机磷中毒反跳的教训和抢救护理体会。右江民族医学院学报。1999215151。31张建余,赵金垣。急性有机磷中毒救治方法的改进中华劳动卫生职业病杂志。1999175276278。32李春生小胃管多次冲洗法抢救有机磷中毒32例对比分析中国危重病急救医学1990214951。33张雨。有机磷农药中毒机理。军事医学科学院硕士论文。1996年。34李劲彤。有机磷农药中毒机理。军事医学科学院硕士论文。1998年。35WOREKF,BACKERM,ETALREAPPRAISALOFINDICATIONANDLIMITATIONSOFOXIMETHERAPYINORGANOPHOSPHORUSPOISONINGHUMEXPTOXICOL199716846647236张建余,赵金垣。肟类对急性有机磷农药中毒解毒机制的研究进展。中华劳动卫生职业病杂志。1998166371373。37WELLDM,KOPLOVITZIEFFECTOFENDOGENOUSCARBOXYLESTERASEONH