无菌药品风险评估大全

1、无菌药品风险评估大全质量 风险管理本章将探讨以下问题： 注射剂产品的特殊要求是什么？ 怎样在注射剂产品的生产过程中运用风险管理？ 对于注射剂车间的风险管理需考虑哪些方面？ 非最终灭菌产品风险管理有无特殊要求？药品生产许可持有人必须制造确保适合预期用途，符合上市许可要求的药品，不能由于 安全性、质量或有效性不足而将患者置于风险。达到该质量目标是高级管理者的职责，同时也需要企业内部各层次、 各部门员工，以及企业的供应商、销售商共同参与并承担义务。要可靠达到这样的质量目标，必须有一个综合设计、正确实施的质量系统，整合GMP 法规、质量控制、质量保证体系与质量风险管理。其应当全部文件化并对有效性进行监

2、测。应配备胜任人员，合适和足够的厂房、设备与设施。建立、实施并维护一个有效的质量管理系统是为了持续稳定地生产出符合质量要求的产品，从而实现公众和个人的共同目标，即：为患者提供高质量的药品，具体表现在以下方面。为生产符合法规要求、注册标准，并满足内外部客户的需求的产品提供保证。能够减少或防止产品召回、退货或损毁，以及有缺陷的产品进人市场。为一系列新的概念和方法提供了实施的架构，比如： 质量源于设计 （指将质量管理贯穿于从产品开发开始的整个生命周期）、持续改进，以及药品生产工艺中的风险管理等。 企业可以根据自身的规模、工艺复杂程度和有限的资源等特定的条件，量身制定相应的质量系统。 使系统始终处于受

3、控状态，即，通过对工艺运行和产品质量的有效监控，为工艺能力及其稳定性提供保障。 推动持续改进，包括：产品质量改进、工艺改进、降低不稳定性、技术创新、加强企业的质量系统管理等，增强企业不断地满足自身质量需求的能力。另外， 建立并实施一个有效的质量系统，同时深人理解生产工艺和产品知识，并运用风险管理方法， 在这些措施的基础上对设施、设备和工艺进行变更， 有可能因此减少药监部门对企业的检查次数或缩短检査时间。本章重点讨论无菌制剂风险管理的要点与要求，质量系统的构建和管理等详细内容，请参考本丛书的质量管理体系分册。2. 1 质量风险点近年来， 欧美国家和 ICH 等国际组织或修订其 GMP 规范或发布

4、一系列指南性文件 , 核心内容借鉴了 ISO 9001 质量管理体系的概念和方法 , 以满足 GMP 在建立质量管理体系方面的要求。 2010 版 GMP 在“质量管理”和“质量控制与质量保证”中也提出了一系列构建全面质量管理体系的新概念和新要求，诸如质量目标、高层管理者的责任、质量风险管理、质量回顾、纠正和预防措施、 持续改进，对 1998 版 GMP 中的某些要求进行了深入和细化，如偏差管理、变更控制、审计、OOS 的处理、 验证 管理、投诉处理、产品召回等。一套有效的质量风险管理方法可以在开发和生产过程中提供一主动的方法以对可能的质量问题进行标识和控制，以进一步确保患者所用药品的高质量。

5、此外，运用质量风险管理可以在出现质量问题时促进决策有效的质量风险管理可以促进更好和更富有知识的决策，可以给管理者处理公司潜在风险的能力提供更大的保障。 质量风险管理的两大主要原则是：量风险的评估应基于科学知识并最终与保护患者相联系；质量风险管理的资源投入、形式和文件应与风险的水平相适应。风险评估的一般方式见图 2 - 1 。【法规要求】质药品生产成质量管理规范(2010 年修订 )第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、

6、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级別相适应。无菌制剂是指法定药品标准列有无菌检査项目的制剂， 而注射剂系指药物制成的供注入体内的无菌溶液（包括乳浊液和混悬液）以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液，其质量保证的重点在于无菌保证、 细菌内毒素和微粒污染的控制， 也需要特别关注防止混淆和交叉污染。本章以注射剂为例探讨无菌制剂风险管理的要点与要求。生产人员的技能、 所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素， 设施和公共系统的验证需强调洁净厂房的技术要求， 生产必须按以风险分析和控制为基础精心设计并经验证的方法和规程进行， 产品无菌或其他质量特性也不能仅依赖于任何形式的最终处理或

7、成品检验。因此，整个风险管理的理念应贯穿于生产与质量管理的全过程。2 . 2 质量风险管理案例注射剂包含有多个常见的风险因素。 具体的风险因素， 不同的企业和生产线各不相同， 需要具体问题具体分析。 注射剂按照药物制剂根据灭菌工艺不同分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品。因此以下分别论述最终灭菌、 非最终灭菌产品和注射剂车间常见的风险因素及其控制方法。在具体案例的介绍中，最终灭菌案例从理论上对无菌、微粒和内毒素的风险进行详细论述，非最终灭菌案例以冻干产品为案例进行风险评估的运用， 注射剂车间的风险分析从设施和工艺的验证角度进行论述。注射剂生产关键控制点见图2-2。2.2.1最终灭菌产品的质量风险评

8、估案例A. 无菌保证风险与质量风险控制点无菌保证的风险主要来自于以下，即: 产品灭菌前微生物污染水平 灭菌工艺的可靠性 容器密封完整性 无菌保证管理体系(1)产品灭菌前微生物污染水平产品灭菌前通常都存在一定程度的微生物污染。微生物污染主要受以下因素影响： 原材料和包装材料中的微生物风险在于其可能进入产品。质量风险控制方法： 制定原辅料采购标准，规定微生物限度。通常应不超过100CFU/g，并不得检出致病菌。 进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。 对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。对有质量不良趋势

9、的供应商应采取针对性的措施，如增加现场检查的频率，更严格的抽样方案。 严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等。包装材料如玻璃瓶应定点采购，其包装应能防止昆虫进入，储存过程防止受潮长霉。 生产环境注射剂的生产从原料称量开始直至完成密封，都分别在相应的卫生洁净区中进行。生产过程各步骤都可能存在药物直接暴露于环境的环节，存在来自于生产环境中的微生物污染的风险。为控制上述风险，应采用A 、B 、C、D 四个等级的洁净区标准，分别对应注射剂的各生产工序。如能证明在动态下生产区的洁净度能符合上述标准，则来自环境的微生物污染风险是较低的。质量风险控制方法： 洁净区应配置设计良好并

10、经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化系统。洁净区新风和人员数量的关系，应至少达到 GB 50457 2008医药工业洁净厂房设计规范规定的标准。 空调净化系统应保证持续稳定地运行。 空调净化系统停机超出规定时间后，应重新进行洁净区的验证。 精心设计、实施动态环境监控方案，保证监控数据能反映洁净区的实际情况。 对环境监控结果进行环境质量统计分析。 根据环境质量统计结果制定、修订环境监控警戒标准和纠偏标准，确保能及时发现、纠正环境恶化的趋势。 养成良好的个人卫生习惯和意识，即环境监控取样时段与非取样时段的行为一致。 制定 SOP 明确规定发生诸如停电、空调净化系统故障、环境超标等偏差应对措施。

11、 生产设备注射剂通常采用固定的设备，安装了生产及在线清洗、消毒等多种工艺管道。因此设备存在残留物或微生物的可能，对产品有潜在风险。质量风险控制方法： 设备在线清洁和在线灭菌的方法应足够详细，应包含所有影响清洁效果的参数，如水温、清洁剂浓度、流速、时间、阀门的开闭次序和时间、蒸汽温度、压力等的书面规定，以确保清洁效果的重现性。 清洁与灭菌方法，包括清洁、灭菌后最长存放时间应经过验证。 认真执行、记录清洁和灭菌过程，发生偏差应及时调査、纠正。 最好采用经验证的计算机化系统，自动执行、记录清洁和灭菌程序，设备状态管理由计算机完成。 与药品接触的公用介质（如压缩空气、惰性气体等），将对产品质量产生直接

12、影响，因此需要对公用介质的质量进行严格控制，要求其质量等级应满足ISO8573.1 (GB/T13277 91) 的要求，即露点 - 40。C , 尘粒数 0.1mg/m3 ( 药品生产企业可按照A 级空气标准评定），含油量 0.1mg/m3。 人员与生产操作人员及其活动被视为最大的污染源。一方面通过人员对环境的污染间接影响产品带菌量，另一方面，某些生产操作中，人员与物料或药液有可能相互接触，从而直接污染产品。生产设备的状况、 尤其是对降低药液带菌量有显著作用的过滤器、清洗输液瓶和胶塞的设备、灭菌设备等状态和性能，都对产品灭菌前微生物污染水平产生影响。质量风险控制方法： 生产操作人员应掌握微生

13、物的基本知识，养成良好的卫生习惯。 应配备质地良好的个人防护服装。所有进入洁净室的人员需经过更衣程序培训，制定合理的工作服管理制度。 工艺及生产操作设计应能尽量降低人员和生产操作导致污染的风险。 选用质量可靠的药液终端过滤器，配合使用适当的预过滤器，以截留药液中的微生物。终端过滤器使用后须经完整性测试，使用周期经过验证。 灭菌前各工序的最长时限应经过验证。 生产设备或生产过程发生偏差后应分批，并增补产品灭菌前微生物污染水平样品为质量评价提供依据。， 包装材料的清洗设备，如洗瓶机应经清洗效果和微生物残留验证。设置设备关键参数监控和报警装置。 微生物在产品中的增殖活微生物在适宜的条件下能迅速繁殖而

14、使产品带菌量急剧增加。充足的水分是必要条件， 不同的微生物适宜的繁殖温度跨度很大。药液的性质，如有无抑菌性、PH 等也能显著影响微生物的繁殖速度。 通常可将原料和水混合作为生产的起始时间。一般分为配制时间，从配制结束到灌装结束的时间， 从灌装开始到最后一瓶产品灭菌的时间等。在配制罐或灌装前的储罐中的药液的微生物和内毒素污染可视为均匀的，但经过灌装后， 就有可能存在污染不均勻的情况。质量风险控制方法： 根据经验和验证制定各步骤的时限。对每一种产品都应进行微生物繁殖验证。通过在产品中接人有代表性的菌株并在生产工艺温度下培养，可直观地获得微生物数量和时间的关系曲线。 生产过程中严格执行各步骤时限。发

15、生偏差后应分批、取样。 对以上各风险因素和风险控制方法效果的评价，可通过对一定周期内产品灭菌前微生物污染水平检验结果进行统计分析而进行，如果超过95% 的样品为低污染水平（如药液不超过 10CFU/100ml) ，则说明生产过程整体上微生物污染风险控制措施是有效的。 微生物耐热性检查从灭菌原理可知， 产品无菌保证水平不仅与灭菌前产品中的污染数量有关，也与污染菌的耐热参数相关。耐热参数值（ D 值）的测定是非常繁琐且费时的工作，仅在灭菌工艺验证的微生物挑战试验中进行， 很难用在日常质量控制。 由于日常生产中产品污染的微生物绝大多数是不耐热的，因此可以通过简便可行的耐热性检查作为日常监控手段。耐热

16、性检査的步骤如下（应遵循无菌操作的要求）。 将 100ml 灭菌前的产品经0.45 m 滤膜过滤。 滤膜浸没于装有产品的试管中，将试管置于沸水浴中，保持15 分钟，迅速冷却。 试管中加入一定量的液体培养基，于30。 C 35 。 C 培养 7 天。 如无生长，则通过。如有生长，则说明可能存在耐热菌，需做进一步确认，如：测定值或与验证用生物指示剂做耐热性比较，以确定产品是否达到无菌保证水平。(2)灭菌工艺的可靠性D灭菌工艺的目的是使具有一定微生物污染水平的产品， 经灭菌后达到残存微生物概率不超过百万分之一的水平。灭菌工艺的可靠性通过以下四个环节保证。 灭菌设备的适用性灭菌设备的适用性是指灭菌设备

17、执行灭菌工艺的能力，即灭菌设备对灭菌工艺各参数的控制准确度和精确度能否使任意位置的产品的实际F0 值符合灭菌工艺规定的F0 值范围。例如：某 500ml 规格的氯化钠注射液的灭菌工艺为 121。C1。 C， F0 值为 1220 分钟，通过执行特定的灭菌程序，灭菌设备如能保证一定的装载方式下腔室内任意位置的产品实际达到的F0值在 1220 分钟内，就说明该设备的适用性良好。显然，灭菌工艺允许的F0值范围越窄，对灭菌设备的控制精确度、热分布均匀的要求越高。现代化的灭菌设备为加热、冷却介质的流量，以实现预定的灭菌工艺，计算机同时自动记录整个灭菌过程数据。 影响灭菌设备适用性的因素主要为灭菌设备的设

18、计制造， 安装、传感器的准确性和精确度、计算机程序、设备的维护保养等。质量风险控制方法： 通过灭菌设备的设计确认，使灭菌设备以预定的灭菌工艺为设计目标。 通过安装确认、运行确认、性能确认、灭菌工艺验证，证明设备性能达到设计要求适用于灭菌工艺。 至少每半年校验一次关键参数传感器，如温度传感器，至少每年进行一次灭菌设备再确认。 灭菌工艺的验证灭菌工艺的验证都要经以下四个步骤，因此质量风险控制方法需确保各步骤的有效性。 选择能抵抗灭菌工艺的生物指示剂。 考察各种变量对生物指示剂耐受性的影响（例如，生物指示剂的繁殖，生物指示剂与被灭菌物质之间的相互影响）。 建立生物指示剂在灭菌过程中破坏的定量指标。

19、测定被灭菌物质在特定工艺条件下实现无菌的可能性。 灭菌工艺的执行应确保灭菌设备执行了灭菌程序，完成了灭菌工艺。主要风险在于： 灭菌设备中的温度传感器准确度发生漂移，使记录的灭菌数据与真实值不符合导致的偏差。 意外事件如停电等导致的灭菌中断和数据丢失。质量风险控制方法： 至少每 6 个月进行一次温度传感器的校验，每年对灭菌设备进行一次再验验证或校验应至少重复运行两次灭菌程序，以证明其重现性。 启动灭菌程序之前，操作人员必须确认设备、灭菌工艺、测温探头等均在验证或校验的有效期内。 防止二次微生物污染产品经灭菌后再次污染微生物称为二次微生物污染。二次污染的主要原因是高温灭菌完成后用于冷却产品的介质中

20、存在的微生物穿过密封屏障进人产品。 高温状态时产品的密封可能和平时存在差异。质量风险控制方法： 灭菌设备设计应充分考虑二次微生物污染风险。尽量采用过热喷淋或过热水浴的灭菌方式。 定期监控冷却水的微生物质量。定期维护灭菌设备，确保冷却水不发生微生物污染。(3)药品容器密封完整性注射剂容器应能在整个药品有效期内有完好的密封性，防止微生物的侵入。在有密封系统的部件发生变更时， 必须评估其对密封系统完好性的影响， 必要时重新进行密封完好性验证。(4)无菌保证管理体系无菌保证管理体系涉及 GMP 关注的各个方面管理， 对注射剂而言需要特别强调的有以下两个方面。 生产管理应采取必要的措施防止发生未灭菌产品

21、和已灭菌产品的混淆。 主要的措施可包括但不限于以下各项，应根据风险评估的结果组合采用某些措施。 灭菌工作所在区域应与其他工序隔离并上锁，防止无关人员随意进入。 采用能防止未灭菌产品不受控离开灭菌车的装置。 待灭菌区与已灭菌区之间最好有物理隔离。 在每辆灭菌车上放置灭菌指示胶带。 灭菌结束后的产品在巳灭菌区卸载，并记数。不立即包装的产品应上锁并有封签，封签的解封由双人负责并记录。 严格的物料平衡，待灭菌产品和已灭菌产品、灭菌破损产品的数量应完全吻合。 质量管理对生产过程及其产品应实施严格的微生物学监控。 而可能导致监控失败的主要风险因素是样品缺乏代表性和检验方法有缺陷。以采用残存概率灭菌工艺的产

22、品为例，需要特别强调的措施主要如下。 在每批产品灌封的开始、中间、结束阶段取样进行灭菌前微生物污染水平的检査和污染菌的耐热试验。 所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前微生物污染水平的检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过科学的验证。质量评价应能发现生产和质量控制试验中出现的偏差并正确地判断和处理。 相应的管理措施包括以下几方面。 严格的质量评价程序：批生产记录、中间控制记录、质量检验记录必须经相应的负责人审核。在此基础上， QA 质量评价员、 QA 经理对批生产、中控和检验记录进行双重审核。 应设计科学合理的评价记录表，防止遗漏对重要参数和质量控制点的审核。 质量评价人员应有足够的资质和经验，

23、有能力发现潜在的问题并作出正确的决定。偏差和变更管理是质量管理至关重要的部分。 注射剂应着重从微生物风险的角度判断有关偏差和变更。具体的方法如下。 应有严谨的偏差报告和处理程序，确保所有偏差均经微生物专业人员审核，对偏差的定性和结论应征询微生物专业人员的意见，质量放行责任人应授予微生物专业人员放行否决权。 应有严谨的变更管理程序，确保微生物专业人员参加该程序，即所有的变更均需经微生物专业人员审核， 专业人员应对变更是否增加微生物风险进行分析、 判断；对变更进行的验证结果进行审核并提出专业意见。B . 细菌内毒素风险与控制细菌内毒素污染来自于以下两个方面。 物料（原辅料、包装材料）本身携带的细菌

24、内毒素。 产品中能产生细菌内毒素的活微生物，在灭菌前繁殖代谢产生。因此，细菌内毒素的风险控制主要针对这两方面。(1)物料的细菌内毒素污染控制物料携带的细菌内毒素可采取以下措施。 根据原辅料在成品中的含量合理制定原料和辅料细菌内毒素限度。 原辅料的生产工艺中应有降低、控制微生物污染和细菌内毒素污染的措施。 在成品生产中合理使用活性炭，一方面达到降低细菌内毒素的目的，另一方面尽量控制活性炭产生的风险。 可通过清洗及清洗验证消除包装材料携带内毒素的风险。注射剂的玻璃瓶、胶塞的清洗效果验证应包括细菌内毒素项目。(2)产品中微生物代谢产生的细菌内毒素这类风险因素的控制关键在于控制产品灭菌前微生物污染水平

25、以及各工艺步骤的时限。应注意虽然终端过滤器能截流药液中的绝大部分微生物，但对降低药液中已有细菌内毒素无效，因此控制配制工序的微生物污染和配制工序时间相对重要。C. 微粒污染风险与控制注射剂中的微粒来源非常广泛，可能的因素包括但不限于： 原辅料和包装材料。 生产环境。 人员。 生产设备。 药液稳定性。 包装材料的兼容性等。除因药液稳定性和包装材料兼容性导致的微粒污染外，其余风险因素的控制与药品中微生物污染的控制方法基本重叠，可参照控制药液灭菌前微生物污染水平的措施。药液稳定性、药液与包装材料的兼容性应在产品设计、研发阶段研究解决。原材料和包装材料的质量标准与供应商的变更应进行相关的稳定性试验和兼

26、容性试验。2.2.2非最终灭菌产品的风险评估案例非最终灭菌产品同样考察无菌工艺过程中的微生物、内毒素和微粒状态，由于无法对半成品进行灭菌处理， 并且该类工艺在过程中有更多的暴露带来的污染风险， 因此在此类工艺中应更关注无菌工艺失败的风险。 下面以冻干产品的生产工艺风险评估来说明非最终产品工艺的风险评估和控制。A. 目的对某公司冻干生产工艺风险评估，该公司对于冻干生产工艺进行定期回顾和风险评估。B. 范围涵盖某公司冻干制剂从物料准备至灯检生产的全过程，用于对产品质量的风险评估。C. 方法按照以下图表进行打分，纵坐标为严重性（1 4 分），横坐标为可能性（1 4分），分数的说明见表2 - 1 。如

27、果两者的乘积为1 6 分为低风险，可以不制定下一步措施；如果两者的乘积为816 分为高风险，必须制定下一步措施消除或者降低风险。2.2.3注射剂车间风险评估实例A.目的本案例目的是描述某公司为其注射剂车间进行风险评估所使用的方法及所获结果，于无菌工艺环境下生产注射剂产品。该车间用风险评估所获结果能够确认车间相关潜在风险及其评估， 以及应采用的控制措施以最大限度地降低风险。因此，以后验证活动的范围及深度将根据风险评估的结果确定。B .范围本案例包括注射剂车间项目所涉及的工艺设备、控制系统及关键设施。据此， 验证主计划范围如下。 安装在该车间的工艺设备（包括其相关控制系统）。主要工艺设备如下：配料

28、罐、洗瓶机、灭菌隧道、灌装机、冻干机、灭菌柜、轧盖机以及包装设备。 生产产品所使用的新关键设施：纯化水、注射用水、纯蒸汽、氮气、压缩空气、空调系统。C.方法进行风险评估所用的方法遵循FMEA 技术（失效模式与影响分析），它包括以下几点。 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。 严重程度（ S ) ：测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响。严重程度分为四个等级，如下。严重程度 （ S）描述直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险

29、可导致产品不能使用关键（ 4）直接影响GMP 原则，危害生产厂区活动直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回高（ 3）未能符合一些GMP 原则，可能引起检查或审计中产生偏差尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性中（ 2）此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍低（ 1）产生较小影响 可能性程度（P) : 测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺/ 操作复杂性知识或小组提供

30、的其他目标数据，可获得可能性的数值。为建立统一基线，建立以下等级。可能性（ 1）描述极高（ 4）极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误高（ 3）偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误中（ 2）很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败低（ 1）发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。 可检测性（ D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下。可检测性 （ D）描述极低（ 4）不存在能够检测到错误的机制低（ 3）通过周期性手动控制可检测到错误中（ 2）通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误自动控制装置到位， 监测错误（例：警报）或错误明显 （例：高（

31、1）错误导致不能继续进入下一阶段工艺）RPN (风险优先系数）计算，将各不同因素相乘：严重程度、可能性及可检测性，可获得风险系数（ RPN SPD)RPN 16 或严重程度4高风险水平： 此为不可接受风险。 必须尽快采用控制措施， 通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应先集中于确认巳采用控制措施且持续执行。由严重程度为4 导致的高风险水平，必须将其降低至RPN 最大等于8。16 RPN8中等风险水平： 此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或） 降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。RPN 7低风险水平：此风险

32、水平为可接受，无需采用额外的控制措施。2. 2 2 非最终灭菌产品的风险评估案例非最终灭菌产品同样考察无菌工艺过程中的微生物、内毒素和微粒状态，由于无法对半成品进行灭菌处理， 并且该类工艺在过程中有更多的暴露带来的污染风险， 因此在此类工艺中应更关注无菌工艺失败的风险。 下面以冻干产品的生产工艺风险评估来说明非最终产品工艺的风险评估和控制。A. 目的对某公司冻干生产工艺风险评估，该公司对于冻干生产工艺进行定期回顾和风险评估。B范围涵盖某公司冻干制剂从物料准备至灯检生产的全过程，用于对产品质量的风险评估。C. 方法按照以下图表进行打分，纵坐标为严重性(1 4 分)，横坐标为可能性(1 4 分 )

33、，分数的说明见表 21。如果两者的乘积为 1 6 分为低风险，可以不制定下一步措施；如果两者的乘积为 8 16 分为高风险，必须制定下一步措施消除或者降低风险。表 2-1风险评估评分表分数可能性严重性1近一年来没有发生对产品无质量影响可能对产品质量有影响，但不会有无菌性影2在 6 个月中发生1 次响3在 3 个月中发生1 次可能对产品无菌造成影响4在 l 周发生 1 次直接影响产品的无菌性表 22 风险评估表 (领料工段 )可严序风关键点现有控制措施影响能重号险性性l西林瓶2胶塞在隔离带另一侧除去外包装纸西林瓶包盒后将蓝色托盘上的物料转移装外表面至绿色托盘上，在每个包装袋消毒不彻 2l2低上贴

34、上写有铝盖批号、品名的底，致洁区标签，酒精消毒后拉至E 级区污染储藏室在隔离带另一侧除去外包装纸盒后将胶塞转移至存放于清洁胶塞包装间的小车上，在每个包装袋上外表面贴上写有胶塞批号、品名的标签，酒精消毒后拉至E 级区，消毒不彻 3l3低在 E 级区再用酒精消毒后拉至底。致c 级区缓冲问，由 c 级区人员酒精消毒后拉至C 级区进行准洁区污染备在隔离带另一侧将蓝色托盘上铝盖包装的物料酒精外表面3 铝盖212 低消毒后转移至绿色托盘上，拉消毒不彻至 E 级区储底，致藏室洁区污染配制好的主药(药物活性成分 )和辅料由针剂人员核对直接从包装外表配料区领至针剂E 级区，核对面消毒不相关信息后在E 级区用 7

35、5乙彻底，致洁4 原辅料醇消毒后放人C 级区缓冲间，区污染或 224 低由 C 级区人员酒精再对外表面致配液污消毒后进入 C 级区，存放于级染区内的物料储存间结论：无污染风险，不需进行额外的措施表 23 风险评估表 (物料准备阶段)可严关键分风序号现有控制措施影响能重点数险性性所灭菌部件灭菌不注射用水冲洗，沥干后灭菌釜灭菌彻底，或灭灭菌，灭菌工艺有验证文件，1准备菌后包装243高并且定期回顾破裂致部件污染洗瓶灭菌隧道在开始前需确认工作间生状态，并有 SOP 要求；隧道模式产前切换过程在切换模式时必须将隧道A 级2检查中致 A 级224低区出口处的挡板放到最低，再区污染打开进瓶区的两扇侧门，在此

36、及准期间在隧道内放人生产用挡杆备可能序严重 分风关键点现有控制措施影响性性号性数险能性配液问配液罐进行在线CIP、 SIP、 UT 未确认取样生处理及测试：设备322产前检B 取样设备有灭菌合格证书或有效期带人查进行灭菌处理污染及准备所灭菌部件灭菌灌装线所有灌装线用物料及工具均通生过灭菌釜湿不彻底，或灭菌4产前检热灭菌，并且所有装载通过验248高查证，定期进后包装破裂致部及准备行再验证确认件污染压盖间铝盖包装外生表面压盖间的铝盖包装袋通过转移仓进行传递，5产前检消 毒 不 彻 l22低查底，致在传递前用酒精清洁包装袋准备洁区污染结论：通过风险评估，在灭菌准备时发现高风险。措施为优化灭菌工作流程

37、：核对批号信息后在 c 级区工作台检查呼吸袋是否完好，对可能破损的地方用灭菌指示带粘贴后放人箩筐中，在每辆小车上标明批号及灭菌有效期，双重复核后推入灭菌釜灭菌。灭菌釜出料后检查包装袋是否完好，并且放置在A 级区下保护。表 24 风险评估表 (配液阶段 )序关键点现有控制措施影响号投料过程有SOP 流程并通过投料操作过程投料过培养基灌装l中，人员导致程的污染挑战取样过程有SOP 要求并通过培养基灌装取样勺导致的调节污染，或人员2pH挑战；操作导致的污染所有取样工具通过灭菌微生物取样过程有SOP 要求并通过取样过程中。3污培养基灌装人员操作导致可能严重分风险性性数326低224低224低的污染染水

38、平挑战；测所有取样工具通过灭菌定的取样过滤器过程有SOP 流程并通过培养基灌装过滤器安装过程中无菌操作挑战；4 过滤失败，致过滤 236 低器污染过滤器在装之前通过完整性测试过程有 SOP 流程并通过培养SIP 后至药液药液的基灌装挑战；压送5l22 低压送罐体进行泄漏测试前管路未保压结论：无污染风险，不需进行额外的措施。表 25 风险评估表 (灌装过程 )序可能 严重 分风关键点现有控制措施影响号性性数险有装机原则；装机人员必须经过培养基灌装装机过1确认并得到无菌操作失败248高程授权可严序关 键分风现有控制措施影响能重号点数险性性灌装前灌装线操作与清洁 SOP 中规定排气过程2进入层流台的

39、操作人员必须经中，人248 高准备过培养基灌装确认并得到授权3装载生产过程4中的正常干扰员操作导致的污染灌装线操作与清洁 SOP 中规定无菌操作进入层流台的操作人员必须经224 低失败过培养基灌装确认并得到授权灌装线操作与清洁 SOP 中规定无菌操作进入层流台的操作人员必须经248高失败过培养基灌装确认并得到授权结论：通过风险评估，在灌装过程中发现高风险。措施为细化现在的确操作要求，并识别干扰类型，在风险较大的干扰后需进行取样清洁；优化现在的培养基灌装流程，对不同灌装部位和不同灌装干扰进行分类挑战，使灌装过程中的干扰带来的风险进行更合理的评估。表 26 风险评估表 (生产结束后的产品处理)严序

40、关 键可能 风现有控制措施影响重号点性 险性管路 SlP 程配 液 有配液间清场SOP，在生产结序无问束后对配液l24低微生物挑清场系统管路进行CIP、SIP战存在清洁死角(如吸胶塞灌 装块 )；线有灌装线清场SOP，对灌装设228高备进行灭菌釜灭菌清洁清洁过程中外部引入的污染3 冻 干 目前认为西林瓶经全压塞后即微生物影 248高机为密闭状态，在保证瓶体完整响性的前提下，外在污染不会侵出料入内部，可认为对产品没有影响C级区背景按照要求，压盖应作为无菌工 4 压盖 艺使用灭菌铝盖；或作为洁净工艺在无菌区域外进行，并同时保证西林瓶在压盖前处于 A 级空气保护微生物影248高响结论：通过风险评估，

41、在生产结束后产品处理过程中发现高风险。优化措施为：优化灌装线的灭菌流程，将吸胶塞块进行灭菌釜灭菌。根据欧盟 GMP 附录 1(2010 年 3 月生效 )的要求，西林瓶必须经压铝盖后才认为处于密闭状态，出料至压铝盖过程中的外在污染被认为会导致产品污染。因此需在冻干机出料中保证B 级区背景下的A 级区。按照要求， 压盖应作为无菌工艺使用灭菌铝盖；或作为洁净工艺在无菌区域外进行，并同时保证西林瓶在压盖前处于A 级空气保护。表 2-7 风险评估表（实验室监测的准备）可严序关 键风现有控制措施能重号点险性性在实验室的环境中，非无菌的干粉培养基置于敞口的容器中溶解和分装，配制成瓶装的培养基， 然后需要经

42、过灭菌培养基 釜的灭菌的l低来达到培养基的无菌要求。灭菌制备后，确认每瓶培养基的瓶盖都已拧紧，冷却后置于2 8冰箱保存。 灭菌后的培养基在进行质量控制时， 也需要进行无菌检查项目的检测培 养 皿的2采用自制的培养皿使用前包装完整性的检查遗248高3制备浇制培养碟的背景环境控制和人员的无菌操作行为。培养碟的制备是在局部100级和背景平板的10000 级的限度实验室，每批浇制时都需进行人员手套和100浇制级区的表面接触碟的监测， 同时限度实验室还进行月度环境监测漏或不彻底无菌操作失339高败使用了已污平板的浇制好的培养碟用已灭菌的双染或4层包装袋包裹， 避免在运输和培224低包装养中的污染风险破损

43、的包装袋培养好的空白培养碟， 在使用前检查过程中平板的100 地进行无菌检查，同时对带人5染菌碟进行记录和调查。 每批浇236低检查制好的碟子都会根据浇制日期，污染来进行空白碟子的批号管理取样仪器带入 B取样工具 (如取样头 )能进行灭菌取 样 工 釜灭菌的， 首先经过 2 层包装后级区时只进具经灭菌釜灭菌行表6339高和仪器然后通过表面消毒， 才能进入级面消毒，存区在毒死角结论：通过风险评估，在实验室监测准备中发现高风险。优化流程为：采购现成的无菌空白培养碟，这些培养碟的无菌性是通过无菌生产工艺或是一定剂量要求的辐射灭菌来实现的，同时在使用时检查包装的完整性。供应商采用辐射灭菌的方式来保证培

44、养碟的无菌性，每包培养碟 (10 个一包 )有 3 层包装袋和 3 个月的有效期。确保在每次进入级区时可以退去一层包装袋。在使用之前100地进行培养基的空白培养，100地无菌检查后，方可用于取样工作。 没有外包装的 (如瓶装 TSB 溶液 )，可考虑购置有外包装的现成培养基，这样在进入级区时可脱去外包装减少表面可能有消毒死角的风险。表 28 风险评估表 (洁净区环境监测 )可严序分风关键点现有控制措施影响能重号数险性性有环境监测工作资质的要求，需要经过现 场培训和实际的操作才能取得相应的环境无法截留微A 级区的生物，监测资格，必要时对于取样人员也需要进l取 样一无法识别环 4312高境行人员的

45、表面取样MD8 膜污染MD8 取样，在装机结束后，在膜的上方会喷洒酒精，可能造成膜的孔径发生变化A 级区的空气浮游菌采用空气浮游菌取样仪， 通过杀孢取样子剂清2取样一浮339高仪消毒不彻洁进入洁区游菌取样底在 A 级区放置沉降碟， 取样时灌装设备会A 级区的收放平板时，停机，增加 A 级区的干扰次数， 同无3取样一沉时放置236低菌操作失败降菌取样沉降碟的操作平面低于产品的生产操作平面避免对产品的影响灌装针头和胶塞轨道拭子直接接种法；A 级区的其余关键表面 接触碟法， 所有的表面无菌操作失4 取样一表236低败取样都在生产结束后进行，减少对面取样产品的风险仪器，取样工具和取样碟在进入 B取样仪

46、器存级区之在污B 级区的5前，需要进行表面消毒， 人员应注染，或无菌操取样意取样作时的无菌操作技术。失败取样频率和取样位置、 物品的灭菌取样仪器存准备工在污C 级区的6作、培养基， 溶液及灭菌器具的制染。或无菌操取样备，使作用和储存均有 SOP 要求失败取样表面存在培取样工作结束后， 应进行现场的清养基残留或取样表面洁，使表面7的清洁用消毒剂擦拭去除取样后残留的擦拭时造成培养基交叉污染取好样的碟子， 用事先准备好的已包装袋破损样品的运灭菌的或受8输和培养包装袋双层包装后，携带出级区，污染然后置224低224低224低224低于适宜的培养温度的培养箱中进行培养。培养箱的内表面进行月度表面环境监测

47、结论：通过风险评估，在洁区环境监测中发现高风险。优化流程为：现实验室正在进行装机时放置沉降碟(LTA)取代 MD8 膜，装机后再放置MD8 膜的实验工作。空气浮游菌取样仪的取样软管采用可灭菌的材质，通过灭菌方式降低清洁不彻底的风险。表 29 风险评估表 (冻干机设备风险评估表)严辅 助风关键点现有控制措施影响重分数系统险性硅油 罐常规控制： 压力表控制日常巡不会直接影响泄漏检，季度年度维护产品循环 管不会直接影响路常规控制：日常巡检，季度产品，由硅油罐年度维护应急措施：修补补充泄漏l22低l22低硅油系统液压系统常规控制： 4 个加热器并联，尚未达到最大工作效率； 如果有故障， 会报警通知中控

48、室及硅油升温程序加热 器现场；日常巡检，季度年度无法控制 (加热ll1低故障维护器多数损坏 )应急措施：有备件准备常规控制：日常巡检，季度循环 泵 年度维护硅油温度无法3412高故障控制应急措施：未有液压 门 常规控制：清场检查；压力报闩警通知中控室及现场影响生产环境133低泄漏应急措施：有备件准备常规控制：季度年度维护；液压 杆 压力报警影响生产环境133低泄漏通知中控室及现场应急措施：有备件准备常规控制：季度年度维护；压力报警蘑菇 阀影响生产环境l33低泄漏通知中控室及现场应急措施：有备件准备、常规控制：季度年度维护液压 泵不能继续生产248高故障应急措施：暂无常规控制：日常巡检，季度年度

49、维护；管路 泄影响生产环境133低漏压力报警通知中控室及现场应急措施：修补、常规控制：前一次 UT 测试结生产后 UT 不能管路果；阀门通过l33低季度年度维护通 风泄漏压力升不能通及 过应急措施：修补过滤 系统过滤 器不能通过完整常规控制：前一次 IT 测试结果不通性224低应急措施：两个过滤器保证过 IT测试结论：通过风险评估，在硅油系统循环管路故障和液压泵故障时处于高风险，因此需制定下一步措施降低风险，对于硅油系统循环管路故障，考虑现工作年限的增加，建议考虑增加循环泵作为备件； 对于液压泵故障，由于液压泵使用时间不长， 不属于易损部件，因此不考虑增加条件，在本地选择有资质的供应商作为外包

50、对象。22 3 注射剂车问风险评估实例A目的本案例目的是描述某公司为其注射剂车间进行风险评估所使用的方法及所获结果，该车间用于无菌工艺环境下生产注射剂产品。风险评估所获结果能够确认车间相关潜在风险及其评估，以及应采用的控制措施以最大限度地降低风险。因此，以后验证活动的范围及深度将根据风险评估的结果确定。B范围本案例包括注射剂车间项目所涉及的工艺设备、控制系统及关键设施。据此，验证主计划范围如下。 安装在该车间的工艺设备(包括其相关控制系统)。主要工艺设备如下：配料罐、洗瓶机、灭菌隧道、灌装机、冻干机、灭菌柜、轧盖机以及包装设备。生产产品所使用的新关键设施：纯化水、注射用水、纯蒸汽、氮气、压缩空

51、气、空调系统。C方法进行风险评估所用的方法遵循 FMEA 技术 (失效模式与影响分析 )，它包括以下几点。风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。 严重程度 (S)：测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响。严重程度分为四个等级，如下。严重程度描述(S)直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能关键 (4)使用直接影响 GMP 原则，危害生产厂区活动直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可

52、导致产品召回高 (3)或退回未能符合一些GMP 原则，可能引起检查或审计中产生偏差尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、中 (2)完整性或可跟踪性此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素低 (1)或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响可能性程度（ P）：测定风险产生的可能性。根据积累的经验，工艺/ 操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。为建立统一基线，建立以下等级。可能性 (L)描述极高 (4)极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误高 (3)

53、偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误中 (2)很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败低 (1)发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败可检测性（ D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下。可检测性(D)描述极低 (4)不存在能够检测到错误的机制低 (3)通过周期性手动控制可检测到错误中 (2)通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误自动控制装置到位，监测错误 (例：警报 )或错误明显 (例：错误导致高 (1)不能继续进入下一阶段工艺)RPN(风险优先系数 )计算，将各不同因素相乘：严重程度、可能性及可检测性，可获得风险系数 (?RPN=SPD)

54、RPN16 或严重程度 =4高风险水平： 此为不可接受风险。 必须尽快采用控制措施， 通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。由严重程度为4 导致的高风险水平，必须将其降低至RPN 最大等于8。16 RPN8中等风险水平：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及(或)降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。RPN7低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。人流与物流风险分析表 2-10人流与物流风险分析起 风步子步编风险影响 S原因P 控制措施D 始 险验证活动骤骤号

55、RPN 水平进入控未经制设计授权不当人工控制厂房使人员检查车间的用不当1进入4 不符合3 日志中记224高进入控制及产品污注射SOP录人员进人流 (IQ)染剂车入间缺乏培训在未进行正确更衣来自于设计上只或未外部环检查车间的有经过更在更境或人不符合进入控制及衣室衣室员带入SOP人流 (IQ) 确2内进的活粒43224高认 SOPs(卫才能进入行更子及非缺乏培生及更衣 )车间进入衣的活性粒训以及培训记人 注射情况子。厂录到位 (IQ)SOP 到位流 剂车下进房污染间入生产车间在未进行更衣的情检查车间的况下根据设计，进入控制及从一要求经过不符合人流 (IQ)个生更衣室进SOP产区产品污入不同区343

56、l12高检查进入染风险域 SOP，到缺乏培SOPs(卫生另一位洗手训及更衣)以个不及消毒设及培训记录同洁施到位到位 (IQ)净级别的生产区非预期物料进检查车间的入注进入控进入控制及射剂物料包制设计物流 (IQ)进入车间装的污不当不物料进入物注射染导致符合443控制 SOP，2 24高检查流剂车物料厂房与SOP到位SOPs(卫生间进入产品污及更农)以车间染缺乏培及培训记录前的训到位 (IQ)清洁空间不足表 2-11工艺设备循环设施风险分析起风编步子步骤风险影响S原因 P控制措施 D始 险水验证活动号骤RPN平成品中有颗粒用于配成品中料罐、纯对此设施仪表校准化学残过滤步化水的周期性(IQ)纯留骤、

57、灌设施污取样在线化3l39中装机、质染监测(电检查纯化水水除热原冻干机量不导率、温的质量 (OQ西林瓶的预清当度 ) PQ)的洗过量生物负载洗瓶机成品中中西林有颗粒对此设施瓶及胶仪表校准注射的周期性塞清洗注成品中(IQ)用水取样机中胶射化学残设施4l312高塞的最用留污染检查注射用质量在线监测后清洗水水质量 (OQ不当( 电导率、除热原 PQ)用于配温度 )西林瓶料罐、的过滤步骤、灌装机、过量生冻干机物负载的最后清洗对此设施存在颗的周期性检查压缩空粒设施污压压缩取样气质量 (0Q)用于洗染缩空气瓶机中化学污41按规程对312高执行及记录西林瓶染使用点空质量过滤器进过滤器完整的吹干过滤器气不当行

58、完性测试的规微生物损坏程到位 (IQ)污染整性测试对此设施的周期性检查压缩空存在颗设施污取样气质量 (0Q)冻干步氮气粒化学染氮骤西林质量41按规程对312高执行及记录气瓶充氮污染微使用点过滤器进过滤器完整保护不当生物污过滤器行完性测试的规染损坏程到位 (IQ)整性测试用于配料罐、过滤步纯蒸颗粒污纯骤、灌对此设施检查纯蒸汽汽质染目标设施污蒸装机、量不灭菌不4染l的周期性312高质量 (OQ汽冻取样PQ)当成功干机的灭菌表 2-12洗瓶机风险分析起子风险编风始验证活步骤步影响S原因D号险动骤水平RPN西林清西操作不当根据要洗林损失，的设求检查42l8高瓶清与瓶西林备操设备的干未瓶损作关键组洗燥完

59、毁设计设备件及模全具周浸西林不当控制期入瓶不的工一些(IQ)超洁净 /艺参参数声存在数( 注射确认设波颗粒 /用水施连接水微生温度及关键中物污及压仪表的染水力、压校准西平缩空(IQ)林内毒气压瓶素力、设更换模位备速具规程置交叉度 )(IQ)错污染误确认每未套模具根的清洁据及干燥所程序的建正确操立作清洗工艺参顺数的恰序当调节进(OQ)行清警报激洗活 (OQ)参数控制系的统的逻不辑安全恰(OQ)当调确认清整洁程序及清除颗粒的效率(0QPQ)未设计能错将误：1目检39水存在排尽盲管西死林死体体设瓶积中排水积备排 清微生3设备系统：使用水洗物污西林脏完毕结染瓶清水后管束2洗完l6回道排毕后，流水的压缩

60、至不当空气洗操作吹扫瓶机洗瓶机出口安装检使测设用备检压 未测西缩 能林瓶空 将微生中残西物污留水，气 林染，除检测西林瓶出进 瓶错误热原32到西16口行 的操作阶段林瓶最 水缺乏中有后彻效率水时 ,底设备内 去停止部 除运行干燥控制并监测压缩空确认排水循环、无中盲管、坡度(IQ)设备使用后排水系统低的正确操作(0Q)传感器的适当安装及调整(IQ)传感器的适当低操作工艺参数调节(OQ)警报激活 (OQ)气的压力连接隧道人外控制洗口安装部并监瓶西林防护屏空防护测隧机瓶受(IQ)气屏设道与到颗4114高进计错周围与粒污确认隧入误区域灭染道内外隧的压菌的压差道差隧(OQ)道注：、 严重程度为 3 是因