心律失常的心电生理学基础及抗心律失常药物分类

1、夏4周四两节课甲状腺病和糖尿病药理甲状腺激素和抗甲状腺药一、甲状腺激素1合成、贮存、分泌与调节1）摄碘；2）在过氧化物酶作用下碘活化和酪氨酸碘化，碘化酪氨酸缩合；3）贮存于滤泡腔内，蛋白水解酶水解后分泌入血；4）T4与T3的体内过程特点，T4可脱碘变成T3 ；5）下丘脑-垂体-甲状腺负反馈调节。2、作用机制与甲状腺激素（核受体）及转录因子结合，启动效应基因转录和蛋白质合成。3、生理及药理作用1）维持正常生长发育2）促进代谢和产热3）提高交感神经系统敏感性4）心血管效应：直接调节心肌基因表达4、临床应用1）呆小病 2）粘液性水肿 3）单纯性甲状腺肿 4）其他5、不良反应过量引起甲亢常见症状，重者

2、出现腹泻呕吐发热，甚至心绞痛、心力衰竭等。二、抗甲状腺药1、硫脲类：硫氧嘧啶类甲硫氧嘧啶和丙硫氧嘧啶，咪唑类甲巯咪唑和卡比马唑1）药理作用及机制（1）抑制甲状腺激素的合成：本身作为过氧化物酶的底物被氧化，影响酪氨酸的碘化 和耦联。 硫脲类药物对已合成的甲状腺激素无效，须待已合成的激素被消耗后才能完全生 效。一般用药23周甲亢症状开始减轻，13个月基础代谢率才恢复正常。（2）抑制外周组织的 T4转化为T3,故在重症甲亢、甲亢危象时该药可列为首选3）免疫抑制作用（对因治疗）：甲状腺刺激性免疫球蛋白（thyroid stimulatingimmunoglobulin, TSI）为促甲状腺激素受体抗体

3、，在graves病自身免疫过程中产生，可刺激甲状腺合成激素，与促甲状腺素受体结合，起到促甲状腺激素的作用，并引起组织增生和功能亢进，硫脲类可轻度抑制免疫球蛋白的产生，降低血循环中TSI含量。2）体内过程（1） 硫氧嘧啶类药物口服后吸收迅速，生物利用度约为80%;血浆蛋白结合率约为 75% ,在体内分布较广、易进入乳汁和通过胎盘；主要在肝内代谢，t1/2为2小时。（2） 甲巯咪唑的血浆 切2约为613小时，但在甲状腺组织中药物浓度可维持 1624 小时，其疗效与甲状腺内药物浓度有关， 而后者的高低又与每日给药量呈正相关。每日给药 一次（30mg）与每日给药三次（每次 10mg） 一样，都可发挥较

4、好的疗效。（3）卡比马唑为甲巯咪唑的衍化物，在体内转化成甲巯咪唑而发挥作用。3）临床应用（1）甲亢的内科治疗（2）甲亢手术术前准备（3）甲状腺危象的治疗4）不良反应（1）过敏反应（2）消化道反应（3）粒细胞缺乏症（4）甲状腺肿及甲状腺功能减退2、碘和碘化物1）药理作用及机制（ 1）小剂量的碘可补充食物中碘的不足。（2）大剂量碘产生抗甲状腺作用，主要是抑制甲状腺素的释放，可能是抑制了蛋白水 解酶，使 T3 、T4 不能和甲状腺球蛋白解离所致； 此外大剂量碘还可抑制甲状腺激素的合成， 并可抑制 TSH 使腺体增生的作用，使腺体缩小变硬，血管减少。2）临床应用（1）小剂量碘用于防治单纯性甲状腺肿（2

5、）大剂量碘用于甲亢的手术前准备和甲状腺危象的治疗（3）碘化物不能单独用于甲亢内科治疗，原因是用药1015天达最大效应后，若继续用药， 反使碘的摄取受抑制、胞内碘离子浓度下降，因此失去抑制激素合成的效应，甲亢的 症状又可复发。这就是碘化物不能单独用于甲亢内科治疗的原因。3）不良反应（ 1）急性反应 可于用药后立即或几小时后发生，主要表现为血管神经性水肿，上呼 吸道水肿及严重喉头水肿。（ 2）慢性碘中毒表现为口腔及咽喉烧灼感、唾液分泌增多，眼刺激症状等。（3）诱发甲状腺功能紊乱 长期服用碘化物可诱发甲亢。碘还可进入乳汁并通过胎盘 引起新生儿甲状腺肿，故孕妇及乳母应慎用。三、放射性碘1 、药理作用利

6、用甲状腺高度摄碘能力，131|可被甲状腺摄取，并可产生B射线（占99%）,在组织内的射程仅约 2mm，因此其辐射作用只限于甲状腺内，破坏甲状腺实质，而很少波及周围 组织。131I还产生丫射线（占1%）,可在体外测得，故可用作甲状腺摄碘功能的测定。2、临床应用（1） 甲状腺机能亢进的治疗131I 适用于不宜手术或手术后复发及硫脲类无效或过敏者， 131I 能使腺泡上皮破坏，萎缩、减少分泌。同时可降低腺泡内淋巴细胞从而减少抗体产 生。一般用药后一个月见效，34 个月后甲状腺功能恢复正常。（2） 甲状腺功能检查小量 131I 可用于检查甲状腺功能。甲状腺功能亢进时，摄碘率 高，摄碘高峰时间前移。反之

7、，摄碘率低，摄碘高峰时间后延。四、3肾上腺素受体阻断药适用于不宜用抗甲状腺药，不宜手术及 131I 治疗的甲亢患者。 不干扰硫脲类药物对甲状腺的作用，与硫脲类药物合用则疗效迅速而显著。 主要通过其阻断3受体而改善甲亢的症状，此外也可抑制外周T4脱碘转变为T3。胰岛素和口服降血糖药一、胰岛素1 、药理作用1）降糖作用：促进糖原的合成和贮存，加速葡糖糖的氧化和酵解，抑制糖原分解和糖 异生，加速葡糖糖转运；2）促进脂肪合成，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体生成，增加脂肪酸转运；3）增加氨基酸转运和核酸、蛋白质的合成，抑制蛋白质分解；4）加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流；5）促进K+内流，增高细

8、胞内 K+浓度。2、作用机制：与细胞膜上的胰岛素受体a亚基结合，使细胞内具有酪氨酸激酶活性的3亚基自身磷酸化，以及细胞内信号通路蛋白的级联磷酸化反应，引起胰岛素的生物效应。3、胰岛素制剂1）速效胰岛素：正规胰岛素、单组分猪胰岛素、单组分人胰岛素2）中效胰岛素：中性精蛋白锌胰岛素、低精蛋白锌胰岛素、珠蛋白锌胰岛素3）长效胰岛素：鱼精蛋白锌胰岛素4）混合胰岛素：混合人胰岛素胰岛素类似物1）速效胰岛素类似物：门冬胰岛素、赖脯胰岛素2）超长效胰岛素类似物：甘精胰岛素4、临床应用1）I型糖尿病2）II型糖尿病经饮食控制或用口服降糖未能控制者；3） 发生各种急性或严重并发症的糖尿病患者（酮症酸中毒及非酮症

9、性高渗性昏迷）；4）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤、以及手术的各型糖尿病；5）细胞内缺钾者，胰岛素与葡糖糖合用可促使钾内流。5、不良反应1）低血糖2）过敏反应3）胰岛素抵抗（急性和慢性）4）脂肪萎缩或增生5）体重增加6）屈光不正7）胰岛素水肿 二、口服降血糖药1、 分类：促胰岛素分泌药；胰岛素增敏剂；，葡萄糖苷酶抑制剂；胰淀粉样多肽类似物； 醛糖还原酶2、促胰岛素分泌药磺酰脲类（SU）:格列吡嗪，格列齐特，格列美脲，格列喹酮1）药理作用（1）降血糖作用：与 SU受体结合，阻断 ATP敏感钾通道，使细胞膜去极化，开放电压依赖性钙离子通道，促进胞外钙离子内流，增加胞内钙离子浓度，促进胰

10、岛素释放；长期使用可增加胰岛素与其受体的结合能力；促进葡萄糖的利用和糖原、脂肪的合成；增加胰岛细胞对葡萄糖的敏感性。（2）氯磺丙脲具有抗利尿作用；（3）格列齐特、格列美脲等可降低血小板聚集和黏附的能力。2） 临床应用：用于胰岛功能尚存的II型糖尿病且单用饮食控制无效的患者。3）不良反应：胃肠不适，皮肤过敏，低血糖，神经损害，肝损害，黄疸等。 非磺酰脲类：瑞格列奈和那格列奈胰高血糖素样肽-1激动剂和二肽基肽酶抑制剂：艾塞那肽，西格列汀3、胰岛素增敏剂双胍类：二甲双胍1） 药理作用特点：明显降低糖尿病患者空腹血糖，对正常血糖无明显影响，降低体重，增加胰岛素敏感性，降低糖尿病血管并发症。2）作用机制

11、：增加脂肪组织对葡萄糖的摄取和无氧酵解、减少葡萄糖的吸收、抑制肝糖原异生、减少肝葡萄糖输出及胰高血糖素释放等，机制未阐明， 可能与激活AMPK有关。3） 临床应用：轻症糖尿病患者，尤其适合于肥胖型2型糖尿病，目前在许多糖尿病治 疗指南中被列为一线治疗药物。4）不良反应：食欲下降，胃肠道反应，最严重者为乳酸性酸中毒，因大部分以原形经 肾排泄，肾功能不全患者禁用。噻唑烷二酮类化合物：吡格列酮，罗格列酮1）药理作用：（1）改善胰岛素抵抗、降低高血糖；（2）改善脂肪代谢；（3）对2型糖尿病血管并发症有防治作用；（4）改善胰岛细胞功能。2）作用机制：激活 PPAR，提高和改善胰岛素敏感性，增加胰岛素信号传递，降低瘦素，升高脂联素，增加组织对葡糖糖的摄取与转运，抑制VEGF介导的血管增生反应，降低血管并发症的发生。3） 临床应用：胰岛素抵抗和 2型糖尿病。罗格列酮由于可能的安