医用高氮无镍不锈钢的研究及应用现状

1、 医用高氮无镍不锈钢的研究及应用现状 任伊宾医用不锈钢是最早开发应用的医用金属材料之一，其加工性能优异、制造技术成熟、价格低廉，因而在临床上被广泛应用于加工各种器件或植入件。医用不锈钢的发展一直和工业不锈钢的发展同步，不锈钢在1913年发明后，304不锈钢在1926年就开始用作人体骨科植入材料，同时随着耐蚀性更好的316不锈钢的发明，临床上从20世纪50年代开始用316不锈钢逐渐取代了304不锈钢。在20世纪60年代，冶金技术的进步使316不锈钢中的碳（C）含量降低到0.03%以内，不仅解决了不锈钢的晶间腐蚀问题，而且具有优异的生物相容性，从此超低碳的316L不锈钢在医学领域被广泛应用1。近几

2、十年由于氮（N）能显著提高不锈钢的力学性能和耐蚀性，氮强化的医用不锈钢以及无镍（Ni）的高氮不锈钢也开始应用于临床。目前用于临床的医用不锈钢按其组织主要包括医用马氏体不锈钢、医用奥氏体不锈钢和少量医用沉淀硬化型不锈钢3种类型，其中医用马氏体不锈钢和沉淀硬化型不锈钢具有高硬度和高强度，多用于制作外科手术器械，而医用奥氏体不锈钢具有良好的力学性能、耐腐蚀性能和优良的生物相容性，已经广泛应用于医疗领域，316L不锈钢为其典型代表。目前，以316L或317L为代表的医用奥氏体不锈钢被广泛用来制作各种人工关节、骨折内固定器械和心血管支架等高端医疗器械产品。但是医用不锈钢植入人体以后，由于不可避免的微量腐

3、蚀或磨损，必然使其中含有的金属离子溶出，可能引起水肿、过敏、感染、组织坏死等不良组织学反应2。其中316L不锈钢中含镍10%以上，临床研究已经证明，医用金属材料中镍离子的溶出，除引起致敏和发炎反应外，还可能会诱发肿瘤或血栓的形成3。因此近年来，除了继续优化冶金制备技术和表面改性技术来改善和解决现有医用不锈钢临床应用问题外，研究开发新型医用无镍不锈钢已经成为医用不锈钢主要的发展趋势。美国ASTM标准中外科植入用不锈钢化学成分的变化则充分体现了医用不锈钢的发展趋势，表1列出了ASTM标准中几种外科植入用奥氏体不锈钢。从20世纪70年代初期高镍含量的Fe-18Cr-14Ni-2.5Mo奥氏体不锈钢（

4、316L或317L，等同于ISO5832-1，GB4234）逐渐发展到21世纪初期的无镍高氮高锰奥氏体不锈钢Fe-21Cr-23Mn-1Mo-1N（ASTM F2229）和高碳含量的Fe-17Cr-11Mn-3Mo-0.5N（ASTM F2581），其中经历了20世纪90年代初期的Fe-22Cr-11Ni-5Mn-2.5Mo-0.3N（ASTM F1314）和20世纪90年代中期的Fe-21Cr-10Ni-3Mn-2.5Mo-0.4N（ASTM F1586）。国际标准中尚未有医用无镍不锈钢，目前仅IS05832-9（等同于ASTM F1586）规范了一种低镍氮强化奥氏体不锈钢，而中国在医用不锈

5、钢的应用一直跟随国际标准，2007年才跟进修订了外科植入高氮低镍不锈钢的标准YY 0605.9-2007（等同于ISO5832-9）。医用不锈钢以氮和锰（Mn）代替镍的发展趋势不仅仅避免了镍元素的潜在危害，更重要的是高氮含量的无镍奥氏体不锈钢具有优良的力学性能和生物相容性。医用不锈钢的发展趋势是降低和去除不锈钢中的镍含量以及提高氮和锰的含量，但是医用奥氏体不锈钢中镍具有形成和稳定奥氏体微观组织，以及避免铁素体形成的作用，同时优化不锈钢的强度、塑性和韧性。和其他金属元素一样，镍也是一种必需的微量元素，参与多种酶蛋白的组成4。但是由于人体新陈代谢所需的镍量微小，通常不会发生缺镍的情况，但是镍摄入量

6、过多，容易导致癌变和其他病变。镍是一种潜在的致敏因子，统计表明最近几十年随着现代工业的发展，对镍过敏的人数显著增多。根据世界著名杂志Nature报道5，由于欧共体使用的部分欧元硬币含有5%以上的镍元素，导致其中镍元素的释放可以超过欧盟限制镍含量的240320倍，因此可使镍过敏倾向患者接触过程中引起强烈的过敏反应。目前冠脉内支架逐渐成为介入心血管疗法的一种主要手段，大量临床研究表明含镍金属支架植入人体后，镍离子的缓慢溶出对血管内膜的造成的发炎或过敏性反应以及相关组织反应和血管再狭窄是否存在关联一直存在争议6-9。研究表明，316L不锈钢板或螺钉在植入人体组织后，由于不可避免的腐蚀反应，溶出的镍离

7、子逐渐富集在植入体周围，浓度可以达到1161 200mg/L，而在病人體内含镍合金逐渐腐蚀导致的镍离子的释放率可以达到20g/（kgday）10。Ralf等人研究认为含镍不锈钢支架中镍离子引起的过敏反应加重了血管内膜的发炎8，导致支架周围血管内膜组织增生，从而增加了血管支架术后再狭窄的风险。由于含镍医用不锈钢或其他金属材料对人体健康可能造成潜在危害，除了尽量避免接触含镍金属外，最有效最安全的方法就是严格禁止或限制植入人体或接触人体的金属材料中的镍含量，如外科植入物、齿科修复材料、与人体接触的各种饰品等。1994年颁布的欧洲议会标准94/27/EC标准，建议植入材料、矫形假牙等植入人体内的材料，

8、其中镍含量应低于0.05%。锰也是生命体必需微量元素，能够促进骨骼的生长发育、维持正常的糖代谢和脂肪代谢和抗氧化损伤等4。世界卫生组织认为锰对心血管是极为有益的元素，动物实验观察到锰能防止实验动物发生动脉粥样硬化，临床研究也表明锰能改善动脉粥样硬化病人的脂质代谢，故锰对心血管疾病的防治具有极为重要的意义。医用不锈钢316L中锰含量低于2%，但是随着医用不锈钢的发展，其中锰含量直接提高，目前美国医用材料标准ASTM-F2229中所规范的外科植入不锈钢的锰含量达到23%。氮是人体必需的常量元素，参与人体的大多数新陈代谢。在工程领域，氮有效地提高不锈钢的力学性能和耐蚀性能。而在临床上，前期的研究结果

9、表明随着高氮无镍不锈钢中氮含量的提高，高氮不锈钢的耐体液腐蚀性能和生物相容性均得到明显提高。二、医用高氮无镍不锈钢的研究由于医用铬镍不锈钢存在的镍危害和氮在钢中的有益作用，早在20世纪90年代国内外就开始了医用无镍奥氏体不锈钢的研究和开发工作，在1995年召开的第四届高氮钢国际会议上（HNS95），瑞士的Uggowitzer和Speidel等人介绍了一种新型的无镍奥氏体不锈钢11，含有15%18%铬，3%6%钼（Mo），10%12%锰和约0.9%氮，这种无镍不锈钢具有优良的力学性能和耐蚀性能，可以有效避免镍过敏现象。在这届会议上，德国的Menzel等人建议开发Fe-15Cr-（1015）Mn-

10、4Mo-0.9N用于生物医学应用12，并全面研究和分析了无镍高氮不锈钢Fe-18Cr-18Mn-2Mo-1N的组织和性能。从HNS95这次高氮钢会议以后，大量的学者开始集中研究FeCr-Mn-Mo-N不锈钢在模拟体液以及动物体内外的生物腐蚀性能和生物相容性等性能。1999年Thomann等人研究了PANACEA P558（Fe-17Cr-10Mn-3Mo-0.49N-0.16C）高氮无镍不锈钢在37Hanks液中的耐磨蚀性能13，结果表明P558不锈钢具有优良的耐磨损性能，可以替代现有的医用不锈钢材料用于制作外科植入器械。在 1999年美国CARPENTER公司也研究开发了一种新型的医用高氮无

11、镍奥氏体不锈钢（Fe-21Cr-22Mn-1Mo-1N），并命名为BioDur？108合金14，这种新型医用不锈钢具有优良的生物相容性，而且力学性能明显由于传统的316L不锈钢，美国ASTM标准在2002将这种新型高氮无镍不锈钢列入了ASTM标准中（F2229-02）。2001年德国的Kraft等人研究Biodur？108不锈钢植入物对金仓鼠骨骼肌的影响15，发现相比高镍含量的316L不锈钢，无镍的Biodur？108不锈钢表现出更低的发炎反应。2002年来自德国的M？lder and Fischer等人采用MC3T3-E1成骨细胞评价了高氮无镍不锈钢X13CrMnMoN18-14-3的生物相

12、容性16，结果表明细胞生长的数量和形貌与对照组聚苯乙烯几乎没有区别。2003年开始，意大利的学者M Fini等人研究了P558高氮无镍不锈钢在体外细胞培养及植入绵羊胫骨后的生物相容性17，高氮无镍不锈钢植入样品和对比用钛合金样品表现出相近的骨组织相容性，作为骨科植入材料具有潜在和美好的前景，有望替代传统的医用316L不锈钢和医用Ti6Al4V钛合金。2005年来自意大利的Montanaro等人继续研究表明P558高氮无镍不锈钢没有基因毒性和致畸变性能18。日本的Kuroda等人在2004年采用高温渗氮处理的方法制备了高氮含量的不锈钢材料Fe24Cr2Mo（0.620.92）N19，其中不含镍元

13、素同时也不含锰元素，其细胞毒性评价结果优于医用316L不锈钢。后来在2009年日本的Alvarez等人将多孔的高氮无镍不锈钢植入大鼠20，结果表明多孔的高氮无镍不锈钢允许骨细胞等组织长入孔内，表现出优良的生物相容性和力学稳定性。表2列出了近几年研究中常用的医用高氮无镍奥氏体不锈钢材料的化学成分及性能。新开发的医用高氮无镍奥氏体不仅具有高强度和高硬度（和医用钴基合金接近），而且还具有比传统铬镍医用不锈钢和钴基合金更优异的耐体液腐蚀性能及生物相容性，因此非常有希望成为新一代的低成本医用植入不锈钢，逐步替代医用铬镍不锈钢和医用钴基合金。我国含氮钢的研究开始于20世纪50年代。20世纪70年代，中国科

14、学院金属研究所就成功地开发出含氮无镍双相不锈钢（0Cr17Mn14Mo2N），并获得了一定应用。从21世纪初开始，中国科学院金属研究所在国家十五“863”项目以及国家基金等相关国家项目的支持下，开发出一种新型医用高氮无镍奥氏体不锈钢BIOSSN4（名义成分是Fel7Cr15Mn2MoN（0.51.0）21-23，在材料、材料制造及相关植入器件方面已获得4个国家发明专利授权（ZL 02132853.6、ZL 03110896.2、ZL200710012804.3、ZL201310150983.2），并且早在2008年就由中国科学院金属研究所修订发布了医用高氮不锈钢的企业标准（Q/KJ.05.10

15、-2008，外科植入用高氮无镍不锈钢）。这种新型医用高氮无镍不锈钢在北京国家药品生物制品检定中心通过了全身毒性、血栓形成、遗传毒性、溶血、细胞毒性、致敏性等3类外科植入物要求的全部生物相容性检验，其强度、耐蚀性和生物学性能均优于316L不锈钢21-28，科学时报在2010年1月18日对中国科学院金属研究所在高氮无镍不锈钢方面的研究进展做了“医用植入不锈钢迎来无镍时代”的特别报道。新型医用高氮无镍不锈钢具有优异的力学性能。在固溶状态（退火）的屈服强度均大于500MPa，远高于固溶状态下316L不锈钢的屈服强度，而且塑性仍保持较高水平。新型无镍不锈钢同时具有优异的生物相容性，特别是血液相容性23。

16、高氮无镍不锈钢的血液相容性随着其中氮含量的提高逐渐改善23，一系列研究表明随着氮含量的提高，高氮无镍不锈钢的接触角减小，润湿性增加，与血液的界面张力逐渐减小，逐渐延长动态凝血时间，减少血浆蛋白在高氮含量不銹钢上的吸附，减缓激活血小板和凝血因子，逐渐提高抗血小板粘附的能力23-25。三、医用高氮无镍不锈钢的临床应用目前由美国捷迈公司采用Biodur？108高氮无镍不锈钢生产的新型外科植入物已经上市销售，代表产品是捷迈空心螺钉系统，由于高氮无镍不锈钢的高强度特性，高氮无镍不锈钢空心螺钉具有深螺纹，大孔径而且不降低螺钉强度，大孔径空心螺钉允许配套更大尺寸或更硬的导丝，从而提高强度和刚度，避免偏离或在

17、骨头上滑动等现象，可以提供更加精确定位和螺钉植入。10 Ryh？nen J，Kallioinen M，Serlo W，et al.Bone healing and mineralization，implant corrosion，and trace metals after nickel-titanium shape memory metal intramedullary fixationJ.J Biomed Mater Res，1999（47）：472-480.11 Uggowitzer J P，Magdowski R，Speidel MO.Nickel free high nitrogen

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