生物芯片的研究与应用教学

生物芯片的研究与应用黄燕huangyan@.付旭平xupingfu@教学内容基因芯片原理一些重点基因芯片类型介绍基因表达谱芯片生物信息学基因芯片表达谱数据分析基因芯片在“组学”中的应用其他类型的基因芯片和生物芯片的介绍关于考试期末考试占60％：开卷平时成绩占35％：选取文章解读（作业），课堂讲解点名计5％PLOSBIOLNEWENGLJMEDMOLSYSTBIOLNATREVCANCERTRENDSGENETNATGENETNUCLEICACIDSRESCANCERCELLGENOMEBIOLJCLININVESTBIOINFORMATICSEMBOJBMCGENOMICSCANCERRESBMCBIOINFORMATICSONCOGENESYSTEMATICBIOLMOLBIOLCELLPLOSCOMPUTBIOLAMJHUMGENET参考书目

高新技术科普丛书《基因芯片技术——解码生命》，化学工业出版社，2004年5月。《基因芯片与功能基因组研究》，化学工业出版社，2004年7月。《基因芯片数据处理与分析》,化学工业出版社,2006年7月生物芯片概述第一讲生物芯片的出现生物芯片的概念来源于计算机芯片微处理芯片是由硅、锗等半导体材料经微电子加工技术制作的集成电路设备，将不同功能单元集成在一块微型器件上；生物芯片只是一种执行生物检测和分析的微型设备从起源和制造工艺来说，生物芯片还是与微处理芯片有一定的渊源关系。早期微处理器芯片的制造经历了由大变小的过程，使微电子工业发生质的飞跃微处理器芯片这种制造上的微型化启发了生物学家的思路，使他们产生了用微电子平板印刷技术制造用于生命科学研究和医疗诊断的微型仪器的想法，从而导致了生物芯片的出现基因芯片是生物芯片的代表基因芯片发展历史Southern&NorthernBlotDotBlotMacroarrayMicroarray基因芯片的标志性事件Affymetrix公司在20世纪80年代末到九十年代初率先开始研究。1991年，在1cm2左右的玻璃片上原位合成寡核苷酸片段，诞生世界上首张寡核苷酸芯片。94年俄罗斯研制出一种基因芯片，用于检测β-地中海贫血病人血样的基因突变，筛选了100多个β-地中海贫血已知的基因突变。95年，第一块以玻璃为载体的微矩阵cDNA微阵列在斯坦福大学P.O.Brown实验室诞生。生物芯片的概念生物芯片是泛指利用微电子技术和微加工技术在硅，玻璃和高分子材料等基底材料上制作的，用以执行生物样品分析，临床诊断，环境监测，卫生检疫，法医鉴定，生化武器防御，新药开发等用途的微型化精密器件。生物芯片借用了计算机芯片的集成化的特点，把生物活性大分子（目前主要是核酸和蛋白质）或细胞等，密集排列固定在固相载体上，形成微型的检测器件，固相载体通常是硅片、玻片、聚丙烯或尼龙膜等，因此狭义的生物芯片也称微阵列芯片，主要包括cDNA、寡核苷酸、蛋白质、细胞和组织微阵列。广义的生物芯片是指能对生物成分或生物分子进行快速并行处理和分析的厘米见方的固体薄型器件，将微阵列技术与生物微机电技术相结合，通过微加工和微电子技术在固体基片表面构建的微型生物化学分析系统，以实现对细胞、蛋白质、DNA以及其他生物组分的准确、快速、大信息量的检测。生物芯片的特点在面积不大的基片上有序地点阵排列了一系列固定于一定位置、可寻址和识别的生物分子微电子学的并行处理和高密度集成的特点，可对生物分子进行快速并行处理高通量，高信息量、快速、自动化生物芯片与“组学”研究生物学过程是许多分子相互作用的结果，需要知道“wholepicture”：组学特征；各种组学研究应运而生：基因组学，转录组学，蛋白组学，代谢组学，药物基因组学等等基因组序列的可获得性计算机辅助的可能性微电子学、物理学、化学、计算机科学与生命科学交叉综合的高科技技术生物芯片在组学研究极具优势Source:GenBank

Thereareapproximately85,759,586,764basesin82,853,685sequencerecordsinthetraditionalGenBankdivisionsand108,635,736,141basesin27,439,206sequencerecordsintheWGSdivisionasofFebruary2008.GenBankbasepairgrowthgrowthofbiologicaldatabasesgrowthofbiologicaldatabases3D/pdb/holdings.htmlFERN

160,000,000,000LUNGFISH

139,000,000,000SALAMANDER

81,300,000,000NEWT

20,600,000,000ONION 8,000,000,000GORILLA 3,523,200,000MOUSE 3,454,200,000

HUMAN 3,400,000,000 31,000Drosophila 137,000,000

13,500C.Elegans

96,000,000

19,000Yeast 12,000,000

6,315E.Coli 5,000,000

5,361genes基因组大小基因组学（genomics）基因组学就是发展和应用DNA制图、测序新技术以及计算机程序，结合多种生命科学研究手段，全面分析生命体基因组结构及功能。基因组学分为两个阶段，即HGP、功能基因组学。HGP：制作高分辨率的人类遗传图和物理图，最终完成人类和其他重要模式生物全部基因组DNA序列测定功能基因组学：详尽分析序列，描述基因组所有基因的功能，包括研究基因的表达及其调控，如比较基因组，药物基因组，基因多态性基因组，环境基因组学，蛋白组学等转录组学(transcriptomics)转录组就是指一个细胞内的一套mRNA转录物。与基因组的概念不同，转录组的定义中包含了时间和空间的限定。同一细胞在不同的生长周期，在不同的生长条件下，其基因表达情况是不完全相同的。生物芯片技术(DNA芯片、毛细管电泳芯片、PCR芯片)不仅可用于DNA序列测定，更适合基因组或成千上万个基因表达分析，研究特殊阶段、环境、状态下细胞或组织在转录水平的表达谱。药物基因组学(pharmacogenomics)1997年6月28日金赛特（巴黎）可伯特实验室宣布成立世界上第一个独特的基因与制药公司，研究基因变异所致的不同疾病对药物的不同反应，并在此基础上研制出新药或新的用药方法，这一新概念被称为药物基因组学，实现了基因功能学与分子药理学的有机结合。基于基因组的单核苷酸多态性（single-nucleotidepolymorphisms,SNPs）等遗传标志，以及基因表达。药物基因组学不以发现基因为主要目的，而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变/变异与药效及安全性的关系。将DNA芯片技术应用于药物基因组学，进行基因功能及其多态性的研究，以确认与药物效应及药物吸收、代谢、排泄等相关的基因，并查明这些基因的多态性，鉴定一系列的全新的药物效应基因（drug-responsegene）。药物基因组学药物效应基因所编码的酶、受体、离子通道及基因本身作为药物作用的靶，也是药物基因组学的研究关键所在，是确定病人如何产生药物疗效、疾病亚型分类的依据、毒副作用的基础。个性化治疗:有人曾设计了一种急性原淋巴细胞白血病药物基因组芯片，这种芯片上包括了所有可能影响急性原淋巴细胞白血病病人对化学治疗反应的基因，借助这种芯片可以根据病人的基因型对病人分群，帮助医生为每个病人选择合适的治疗药物和药物剂量。蛋白研究仅靠基因组的序列远远不够阐明生命现象。蛋白质本身的存在形式和活动规律，如翻译后修饰、蛋白质间相互作用以及蛋白质结构等问题，必须要依赖于对蛋白质组学的研究来解决。任何一种疾病在表现出可察觉的症状之前，就已经有一些蛋白质发生了变化。因此寻找各种疾病的关键蛋白和标志蛋白，对于疾病的诊断、病理的研究和药物的筛选都具有重要意义。蛋白质组学(proteomics)蛋白质组研究一个机体，一个组织或一个细胞内的全套蛋白质及其活动方式，相关技术有双相电泳，质谱和蛋白质芯片技术等。由于人有着大量的组织、细胞类型和发育阶段，对人类蛋白组的研究主要聚焦在特异的组织、细胞和疾病上。几乎所有的生理和病理过程，以及药物和环境因子的作用都依赖于蛋白质，并引起蛋白质的变化。反之，对蛋白质组变化的分析也能提供对上述过程或结果的重要信息。蛋白质组学主要包括：①细胞器蛋白质组学(Cell-mapproteomics)：即确定蛋白质在亚细胞结构中的位置；通过纯化细胞器或用质谱仪鉴定蛋白质复合物组成等来确定。②表达蛋白质组学(Expressionproteomics)：把细胞、组织中的所有蛋白质建立成定量表达图谱。蛋白质组学阐明细胞代谢、信号传导和调控网络的组织结构和动力学，并理解这些网络如何在病理中失去功能，又如何通过干预如药物和基因改变它们的功能。阐明某些疾病的发生发展机理，并为解决途径提供理论依据。人的各种体液(血液、淋巴、脊髓、乳汁和尿等)被用于研究与某些疾病的关系。对于各种肿瘤组织与正常组织之间蛋白质谱差异的研究，已经找到一些肿瘤特异性的蛋白分子，可能会对揭示肿瘤发生的机制有帮助。考察生物体系受刺激前后（如将某个特定的基因变异或环境变化后）代谢产物图谱及其动态变化，来研究生物体系的代谢网络。鉴定，检测如血液，尿液，唾液等中代谢物浓度和活性的变化，研究对象主要是针对分子量1,000以下的内源性小分子。代谢物的种类远少于基因和蛋白的数目；生物体液的代谢物分析可反映机体系统的生理和病理状态。基因和蛋白表达的微小变化会在代谢物水平得到放大；药物代谢组学代谢组学metabolomics肝病的代谢组学乙型肝炎导致的肝硬化和肝癌问题突出；包括肝炎和肝癌在内的肝脏疾病在代谢方面对局部和全身有影响肝脏作为人体内最大的和最重要的脏器承担了大部分的合成、分解和转化等代谢过程，某些酶系和功能是肝脏所特有的，因此必须从代谢的角度对肝脏和肝病进行系统研究。同时，肝脏与其他脏器之间通过代谢交互作用（常见或未知的小分子化合物）发生着各种联系。代谢组学不仅能够将不同肝病患者与正常人进行有效区分，而且能够在肝病早期通过代谢变化对疾病作出预警和发现新的病变标志物。组学“omics”Genome(DNA)Transcriptosome(RNA)Proteome(proteins)

interactome(pathways)比较基因组学(ComparativeGenomics)比较基因组学对已知的基因和基因组结构进行比较，涉及比较不同物种的整个基因组，来了解基因的功能、表达机理和物种进化的学科。利用模式生物基因组与人类基因组之间编码顺序上和结构上的同源性，克隆人类疾病基因，揭示基因功能和疾病分子机制，阐明物种进化关系，及基因组的内在结构。模式生物基因组一般比较小，但编码基因的比例较高，重复顺序和非编码顺序较少；DNA有一定冗余，即重复；其G+C%比较高；内含子和外显子的结构组织比较保守，剪切位点在多种生物中一致；绝大多数的核心生物功能由相当数量的orthologous（直系同源蛋白）承担等系统生物学(systemsbiology)1997年，Arkin等通过测定糖酵解过程中不同时间的各个底物浓度变化，在不用已知知识的情况下，通过计算重新创立了糖酵解途径，而生化学家用假说驱动花了几十年时间才建立糖酵解途径，这是系统生物学的雏形2001年正是提出系统生物学的概念系统生物学2003年NIH正式提出启动系统生物学的研究，提出路线图计划（roadmap），拟通过这种组学研究的成果建立理论模型，研究复杂的生物网络，包括转录网络调控，代谢网络和信号传导网络等，最终揭示生命现象的重大问题和重大疾病这些网络是否能解决生命的本质问题还有待探索，但是可以大大加快生物学研究的步伐系统生物学将各个学科，各个层次的生物知识综合对生物系统的行为进行量化，预测。生物芯片系统的优势一、比较组织间，疾病状态下不同时间点基因表达的差异二、对复杂疾病的鉴定三、药物发现和药物毒性测试四、病原微生物分析优势的体现2005年3月，日本佳能公司宣布进军医药市场，目标是实现DNA芯片批量生产。佳能称，公司将利用其在打印机方面采用的喷墨技术，开发DNA芯片的批量生产技术，目标是在2010年实现用于癌症、感染等疾病的基因诊断芯片的产业化。2007年9月东芝，佳能和其他30至40个日本公司将联手开发生物芯片，希望在美国公司主导的市场中寻求新的收入。这些公司将携手合作，规范用于医学诊断和食品安全检查的生物芯片，预计2010年该市场在日本将增长到1000亿日元。几乎所有的跨国制药公司都投入巨资利用基因芯片开展新药的超高通量筛选和药理遗传学、药理基因组学等研究。疾病的诊断与治疗人类的疾病与遗传基因密切相关，基因芯片可以对遗传信息进行快速准确的分析，用于分子诊断是临床研究中一种新的、强有力的分子工具。遗传病相关基因的定位肿瘤诊断感染性疾病的诊断耐药菌株和药敏检测药物研究中的应用新药开发。一种药物的作用是多方面的，基因芯片有助于发现一种药物的新的功能。调查药物处理细胞后基因的表达情况。该研究提示，这类研究既有助于阐明药物的作用机制，也有助于确定药物作用的靶基因，为新药研究提供线索。对药物进行毒性评价。用芯片作大规模的表达研究往往可省略大量的动物试验。若某个正在筛选的潜在药物作用靶细胞得到的基因表达图谱与已知的具有毒性副作用的药物得到的基因表达图谱相似时，就要考虑是否停止药物开发中花费巨大的临床实验阶段。中医学领域中的应用中药的研究，具体的方法，同药物筛选方法类似。中医“证”本质的研究。中医理论涉及到生命的整体，因而它牵涉到许多基因和蛋白质，传统的方法学无法弄清“证”的实质，而利用基因芯片技术，对不同“证”状态的基因组进行扫描，绘出不同证的基因表达谱。针灸的作用是与神经内分泌免疫网络系统密切相关的，但具体原理有待研究。针灸的原理涉及全身各个部分，经脉与脏腑间的相关联系是否具有相对特异性长期争论不休。通过基因芯片研究针灸后不同组织基因表达的差异是否具有特异性，有望阐述这一问题。生物芯片系统的缺陷实验影响因素（不同的人得到不同的结果）：一、芯片和探针的设计二、实验设计三、*样品准备四、图片获得五、数据均质化六、数据分析等生物芯片被动式芯片主动式芯片基因（DNA）芯片蛋白质芯片微流控芯片：样品制备芯片、聚合酶链反应（PCR）芯片、毛细管电泳芯片和色谱芯片cDNA芯片寡核苷酸芯片组织芯片细胞芯片芯片实验室：样品制备、试剂输送、生化反应、结果检测、信息处理和传递等一系列复杂工作生物芯片的分类宏阵列与微阵列Macroarray多指点阵密集度较低的尼龙膜基因阵列，由于膜本身的表面张力的原因，膜和上面的每个点的面积相对较大Microarray，在基因阵列上也通常用DNAchip和GeneChip,多指点阵密集度很高的玻片基质的微阵列Macroarray膜芯片点样面积比现在的玻璃芯片至少大十倍以上。虽然点样面积小，但是microarray点阵密度可高出几百至几千倍。

微阵列microarray为了提高效率，就必须提高DNA片段的点阵密度，即需要在同样大小的支持物上固定更多的DNA片段。借鉴集成电路制造的技术，90年代光引导合成技术和DNA压电打印/喷引技术的发明，以及激光共聚焦显微扫描技术的引入，则直接导致了基因芯片的诞生，也叫基因微矩阵通常biochip,Array,DNAarray和GeneArray可以泛指各种芯片上固定的生物分子为核酸的生物芯片。基因芯片将许多特定的寡核苷酸片段或基因片段有规律地排列固定于支持物（如膜、硅片、陶瓷片及玻片）上，然后通过类似于Northern，Southern的方法与待测的标记样品按碱基配对原理进行杂交，再通过检测系统对其进行扫描，并用相应软件对信号进行比较和检测，得到所需的大量信息，进行基因的高通量、大规模、平行化、集约化的信息处理和功能研究。基因芯片的代表公司纵观生物芯片的发展，基因芯片最先实现商品化并且目前技术最成熟的美国Affymetrix公司是世界领先的生物芯片供应商，GeneChip被注册专利，特指该公司的产品系列新一代芯片技术光纤微珠芯片公司Illumina罗氏公司利用Affymetrix技术合作开发出P450基因分型芯片在日本，40%的市场份额都由其占据；在我国，Affy和北京博奥生物芯片有限责任公司达成协议，共同开发先进的、技术专有的，并可兼容基因芯片系统平台的基因芯片扫描仪以及建立基因芯片服务项目新一代芯片技术光纤微珠芯片ScreeningUnlabeledDNATargetswithRandomlyOrderedFiber-OpticGeneArrays,Steemers,F.J.,Ferguson,J.A.,Walt,D.R.,NatureBiotechnology,18,91-94,2000.Techview:MolecularBiology.Bead-BasedFiber-OpticArrays,Walt,D.R.,Science,287,451-452,2000DecodingRandomlyOrderedDNAArrays,KevinL.Gunderson,GenomeResearch,14:870-877,2004.Illumina当前面临的困难样品制备上，当前多数公司在标记和测定前都要对样品进行一定程度的扩增以便提高检测的灵敏度探针的合成与固定比较复杂，特别是对于制作高密度的探针阵列。目标分子的标记也是一个重要的限制步骤，目标分子与探针的杂交会出现一些问题信号的获取与分析上，要对如此大量的信息进行解读，目前仍是一个艰巨的技术问题。如何检测低丰度表达基因仍是目前一个重要问题。基因芯片技术的研究可能方向进一步提高探针阵列的集成度。提高检测的灵敏度和特异性。高自动化、方法趋于标准化、简单化，成本降低。高稳定性。研制新的应用芯片研制芯片新检测系统和分析软件，以充分利用生物信息。芯片技术将与其它技术结合使用，如基因芯片PCR、纳米芯片不同生物芯片间综合应用，如蛋白质芯片与基因芯片间相互作用等，可用于了解蛋白质与基因间相互作用的关系。DNAmicroarraydatamassivedatasetsfromsimultaneousexpressionlevelsof

thousandsofgenesimpossibletograspdirectlybythehumanmindmethodsareneededforfindingmeaningfulresultsand

patternsfromthebulkofdataMicroarraydataanalysismicroarraydataanalysisClusteringandpatterndetectionControlsandnormalizationofresultsDataminingandvisualizationStatisticalvalidationLinkagebetweengeneexpressiondataandgenesequence/function/metabolicpathwaysdatabasesDiscoveryofcommonsequencesinco-regulatedgenesMeta-studiesusingdatafrommultipleexperimentsimpactonbioinformaticsGenomicsproduceshigh-throughput,high-qualitydata,andbioinformaticsprovidestheanalysisandinterpretationofthesemassivedatasets.Itisimpossibletoseparategenomicslaboratorytechnologiesfromthecomputationaltoolsrequiredfordataanalysis.BioinformaticsisMultidisciplinaryComputerScienceMathStatisticsStructuralBiologyPhylogeneticsDrugDesignGenomicsMolecularBiologyinterdisciplinary蛋白芯片蛋白芯片是将大量蛋白质分子按预先设置的排列固定于一种载体表面行成微阵列，根据蛋白质分子间特异性结合的原理，以实现对生物分子的准确、快速、大信息量的检测。蛋白芯片反应结果的检测要依据标记的报告分子种类来选择不同的检测设备。荧光标记是芯片信息采集中使用最多也是最成功的报告标志。杂交反应后的芯片上各个反应点的荧光位置、荧光强弱经过芯片扫描仪和相关软件可以进行分析，将荧光信号转换成数据，即可以获得有关生物信息。蛋白芯片原理蛋白芯片类型组织芯片（tissuemicroarray）1998年《NatureGenetics》首先报道组织微阵列（TMA）以形态学为基础的高通量、多样本的分析工具。它是将数十个甚至上千个微小组织片整齐排列在一张载玻片上而制成的高通量组织切片，形成微阵列，将标记的特定基因的核酸探针或抗体探针与之杂交以检测该基因在不同组织中的表达情况。传统的核酸原位杂交或免疫组化实验的集成，核酸原位杂交或免疫组化一次检测一个基因在一种组织中的表达，而组织芯片一次检测一个基因在多种组织中的表达。组织芯片的应用组织芯片与基因芯片或蛋白芯片也有所不同，基因芯片或蛋白芯片一次能检测一个或两个样本中的多个基因或蛋白质（反向杂交），而组织芯片正好相反，一次检测多个样本中的一个或两个基因或蛋白（正向杂交）。组织芯片技术可以与其他很多常规技术，如免疫组化、核酸原位杂交、荧光核酸原位杂交(FISH)、原位PCR等结合应用，因此尽管TMA最初只用于肿瘤研究，但它的应用领域一直在不断地拓展。微流控芯片微流控是指在一个微小系统中对微量液体进行控制操作。最为人们熟知的微流控技术的应用是喷墨打印。结合生物技术、微电子、微机械等技术，将实验室中许多仪器的功能缩小到芯片上来处理的一种微型器件。借用微电子工业和其他加工工业中比较成熟的微细加工工艺，如光学掩膜光刻技术、反应离子蚀刻、微注入浇铸和聚合膜浇注法等，在玻璃，塑料、硅片等基底材料上加工出用于生物样品分离或者反应的微米尺寸的微结构（如过滤器，反应室、微泵、微阀等微结构）。芯片实验室技术帮助用户快速高效地完成多种定性及定量的生化分析，而手动操作很少。用于分析DNA、RNA、蛋白质和细胞。微流控芯片微流控芯片（第二代生物芯片）是微阵列芯片（第一代生物芯片）的延伸微阵列芯片具有快速，高信息量的优点，但至今广泛使用上仍受限制，除价格因素外，样品制备的复杂繁琐是妨碍其广泛使用的主要原因。微流控芯片，把前置处理过程微缩在芯片上，目的是把实验微型化，最终制成芯片实验室（lab-on-a-chip）有了它，就可以告别步骤繁复，仪器杂乱的实验室。微流控芯片应用最多的微流体芯片：PCR芯片和毛细管电泳芯片PCR芯片目前的技术难点在于难以做到既可以实现很精确的温控和简便的操作又能保持很小的体积PCR的原理：很多情况下我们获取的待检测的DNA的量非常少，由于目前检测仪器灵敏度的限制，很难或不可能直接用于检测。所以需要将待测样品DNA的量进行“放大”，就类似于电子线路中的信号放大微流控芯片的类型DNA测序仪高压液相层析色谱仪基因扩增（PCR）自动免疫检测仪毛细管电泳仪便携式环境检测仪生化武器检测仪等很多目前造型庞大的分析检测仪器将来利用微流控芯片可以设计得像邮票一样大小节省样本和试剂，携带方便，提高效率生物芯片产业用生物芯片进行药理遗传学和药理基因组学研究所涉及的世界药物市场每年约1800亿美元。

到2005年，仅美国用于基因组研究的芯片销售额将达50亿美元，

2010年有可能上升为400亿美元。这还不包括用于疾病预防及诊治及其他领域中的基因芯片。政府扶持我国生物芯片研究始于1997~1998年间。从2000年开始，国家陆续投入近5亿元人民币，建立了北京、上海两个生物芯片国家工程研究中心，为加强我国在这一新兴高科技领域的自主创新和产业化能力奠定了坚实的基础。政府扶持目前，已有500余种生物芯片及相关产品问世，以北京博奥生物芯片、上海生物芯片，天津生物芯片、陕西超英为代表的30余家生物芯片企业正蓬勃发展，北京和上海两个国家工程研究中心已经渐渐发展成为行业龙头。2002年～2005年生物芯片累计实现销售额近2.5亿元，10余个芯片或相关产品实现产业化生产，部分产品已经进入国际市场。如激光共焦扫描仪，来自欧美、韩国等地的出口订单已经达到上百台，是我国为数不多的原创性生命科学仪器出口产品。

政府扶持我国是世界上最早批准生物芯片进入临床的国家。到目前为止已有多个芯片及相关产品拿到了不同形式的新药及医疗器械证书，如深圳益生堂公司开发的丙肝分型蛋白芯片、上海数康公司开发的多肿瘤标志物检测蛋白芯片、浙江江南生物科技公司开发的地中海贫血检测基因芯片、北京博奥开发的微阵列芯片扫描仪等产业化之路生物芯片产业化进程却不如料想中那样迅速。由于生物芯片技术研发难度大，生产周期长，成本高，难以形成规模。美国虽然已有多个生物芯片上市公司，产品也五花八门，在此领域最具实力的美国Affymetrix公司，产品单价也高达上千美元，难以向市场推广。目前我国生物芯片企业不少于50家，70％—80％的生物芯片还只是用在研发上，离完全商业化还有一段不短的距离。由于研发成本高，其产品价格也较高。北京博奥生物芯片有限责任公司在国内生物芯片产业中被公认为是最好的企业之一，注册资本达3.46亿元。《化妆品术语》起草情况汇报中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所一、标准的立项和下达时间2006年卫生部政法司要求各标委会都要建立自己的术语标准。1ONE二、标准经费标准研制经费：3.8万三、标准的立项意义术语标准有利于行业间技术交流、提高标准一致性、消除贸易误差，作为标准体系中的基础标准，术语标准在各个领域的标准体系中均起着重要的作用。随着我国化妆品卫生标准体系建设逐步加快，所涉及的术语和定义的数量也在迅速增长，在此情形下，化妆品术语标准的制定就显得尤为重要。四、标准的制订原则1.合法性遵守《化妆品卫生监督条例》、《化妆品卫生监督条例实施细则》中关于化妆品的定义。2.协调性直接引用或修改采用的方式，与相关标准中的术语和定义相协调。3.科学性对于没有国标或定义不统一的术语，在定义时体现科学性的原则。4.实用性在标准体系中出现频率较高，与行业联系较紧密的术语优先选用。五、标准的起草经过

第一阶段：资料搜集

搜集国内外相关法规、标准、文献并对国外文献如美国21CFR进行翻译。第二阶段：2007年末形成初稿

初稿内容包括一般术语、卫生化学术语、毒理学术语、微生物术语、产品术语、人体安全和功效评价术语，常用英文成份术语等７部分。第三阶段：专家统稿1.2007年12月第一次专家统稿会（修订情况：1.在结构上增加原料功能术语、相关国际组织和科研机构等内容；2.在内容上增加一般术语、产品术语的种类，将化妆品行业的新产品类别纳入本标准；3.对于毒理学、卫生化学、微生物学术语进行修改；4.删除与化妆品联系不紧密、无存在必要的常用英文成分