沙库巴曲缬沙坦钠结构

沙库巴曲缬沙坦钠结构021年6月，沙库巴曲缬沙坦在我国获批用于原发性高血压治疗。仅过了半年，国家医保局就将沙库巴曲缬沙坦高血压适应证纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》中。目前，沙库巴曲缬沙坦越来越受到重视。然而，临床上仍然存在对该药认知不够准确的情况。与五大类经典降压药相比，沙库巴曲缬沙坦究竟有什么优势？1属共晶体药物药物共晶是指在同一晶格中活性药物分子（API）和共晶形成物（CCF）按照固定的化学计量比形成晶体的技术。近二十年来，药物共晶成为药物开发的重要趋势之一。2004年以后，共晶出版物和共晶专利申请数量几乎呈现指数型增长。《中国药典》（2020

年版，四部）中对共晶物的概念作了明确定义：由两种或两种以上的化学物质共同组成的晶态药物被称为共晶物，共晶物属晶体物质范畴[1]。共晶体本质上是一种通过热力学、动力学、分子间相互作用等形成的超分子复合物，可改善药物的诸多理化性质，如溶解度、溶出速率、固态稳定性和引湿性等，进而改善药物性能如生物利用度。沙库巴曲缬沙坦正是由沙库巴曲与缬沙坦这两种药物活性成分，通过化学反应合成的一种新型盐复合物共晶体。而单片复方制剂（SPC）属于两种药物成分的物理性混合，其熔点在两种成分熔点范围之间，不同批次间两种成分的占比存在差异，同时固体稳定性差，易降解。2全球首个ARNI作为全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），沙库巴曲缬沙坦的卓越临床疗效不仅来源于其独特的共晶结构，也来源于沙库巴曲和缬沙坦两种活性成分的完美结合。在该药进入体内后，活性成分被快速释放。沙库巴曲是一种前体药物，进入体内后代谢成活性脑啡肽酶抑制剂，发挥增强利钠肽系统的作用，包括利钠利尿、血管舒张、抑制RAAS和交感神经的多途径降压作用以及抑制心肌肥大、心肌纤维化、肾脏纤维化等靶器官保护作用。缬沙坦属于

ARB

类药物，可以抵消脑啡肽酶抑制剂引起的

AngII

升高[4,5]，以便充分发挥利钠肽效应。图

1

沙库巴曲缬沙坦增强利钠肽系统的解决思路但众所周知，当前已获批用于原发性高血压治疗的ARB类药物有很多，包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、阿利沙坦酯等。为什么最终获得青睐，与脑啡肽酶抑制剂结合的是缬沙坦呢？这就得从药物代谢的角度讲起。一项研究共纳入

56

名健康受试者，结果显示缬沙坦

320

mg

或沙库巴曲缬沙坦钠

400mg

给药后，缬沙坦的血药浓度相似，而沙库巴曲缬沙坦钠

400

mg

的缬沙坦系统暴露与缬沙坦

320

mg

具有生物等效性（AUC和Cmax

相似）[4]。相似的药代动力学参数，为药效的稳定发挥及用药的安全性奠定了坚实的基础。图2

沙库巴曲缬沙坦共晶体与缬沙坦单药的血药浓度相似3多重优势理化特性优势相比于其他经过简单的物理混合后形成的单片复方制剂，沙库巴曲缬沙坦具有单一熔点（138℃），成分占比恒定，可恒定分解出1:1摩尔比的沙库巴曲与缬沙坦，共晶体结构稳定，在50

℃

环境下放置一周未降解，而且共晶体显著提高了药物的溶解度与生物利用度，普通SPC无此变化（图3）。图

3

共晶体药物与固定复方制剂的区别（以沙库巴曲缬沙坦为例）药理作用优势沙库巴曲缬沙坦可在抑制脑啡肽酶的同时阻断

AT1R，使两种活性成分发挥双重机制协同作用[4～6]。药代动力学优势共晶体中的沙库巴曲和缬沙坦的药代动力学参数几乎同步，达峰时间及其他药代动力学参数相似，这有利于两种成分同时释放，保障药效同步发挥，增强药物疗效。研究显示共晶体结构大幅提升了生物利用度，促进药物吸收，提高成本获益[4]。图

4沙库巴曲缬沙坦共晶体两种成分同时释放，几乎同步达峰独特共晶结构使沙库巴曲缬沙坦更快起效，与单独口服缬沙坦相比（达峰时间约

4小时），共晶体的缬沙坦的达峰时间大幅提前[7]。其他药代动力学优势还包括不受进食影响；生物利用度高；较少经过CYP450酶代谢，药物相互作用可能性较低；主要经过尿液和粪便不可逆的从体循环内排出体外。临床疗效优势在高血压治疗中，沙库巴曲缬沙坦平稳降压，24

小时持续控压，且夜间降幅更大[8]，在降压的同时，沙库巴曲缬沙坦还能够保护患者心脏、肾脏以及血管[8～11]，通过这些靶器官保护，真正实现心血管事件链的全程获益。在心衰治疗中，沙库巴曲缬沙坦作为心衰治疗的基石药物，获得权威指南的一致推荐[12～14]。药物经济学优势中国

REALITY-HF

真实世界研究[15]表明，在真实世界剂量下，考虑药品费用和心衰住院费用，沙库巴曲缬沙坦相比于依那普利和缬沙坦，可以节约医疗费用和医保基金支出。图5与ACEI/ARB相比，沙库巴曲缬沙坦治疗的年均总费用写在最后沙库巴曲缬沙坦作为心血管领域首个双活性物质共晶体，具有独特的双通道作用机制，充分发挥利钠肽系统多