半合成阿片类止痛剂丁丙诺啡外用治疗慢性骨关节炎疼痛的临床研究

半合成阿片类止痛剂丁丙诺啡外用治疗慢性骨关节炎疼痛的临床研究

疼痛是骨科医生临床上面临的主要问题。相当比例的人群,特别是老年人群中常有人患有与肌肉骨骼相关的疼痛,涉及脊柱、膝、肩和足等部位,持续时间长、危害大,轻者引起活动能力降低、失眠、疲劳和情绪改变,严重者导致残疾,这已成为患者个人和社会的一项沉重负担。在2008~2009年度,英国因肌肉骨骼相关疼痛损失了930万个工作日。在美国,每年用于治疗腰背痛的医疗支出高达900亿美元,这一数额还未包括因腰背痛所致患者劳动能力下降所产生的损失。可见,疼痛的治疗事关民生,值得关注。肌肉骨骼相关疼痛治疗的目的:①解除或缓解疼痛;②改善功能;③减少药物不良反应;④提高生活质量,包括改善身体状态、精神状态。对疼痛采用的治疗措施多为综合性,包括非药物治疗和药物治疗两大类,药物治疗又有局部用药和全身用药之分。阿片类药物通过作用于中枢或外周的阿片类受体发挥镇痛效应,在急、慢性疼痛治疗中扮演着重要角色,尤其是在非阿片类药物治疗无效时。由于阿片类药物有恶心、呕吐、便秘、嗜睡以及呼吸抑制等不良反应,长期使用还可产生药物依赖,人们一直在研制新的品种,旨在增强镇痛作用,减少不良反应,于是丁丙诺啡(buprenorphine)应运而生。丁丙诺啡是一种半合成的阿片类止痛剂,具有高效镇痛而呼吸抑制、戒断症状轻的特点。研究表明,等效剂量丁丙诺啡的镇痛效果是吗啡的75~100倍。就有效性、安全性、多样性和经济性而言,丁丙诺啡在治疗中度至重度疼痛中具备12项优势,被推荐作为一线镇痛药物。丁丙诺啡局部外用与全身用药相比,具有使用方便、机体不良反应小的优点,因此只要有可能,临床上就应当首先选用。丁丙诺啡相对分子质量小、脂溶性高而有良好的皮肤渗透力、药效持续时间长、血浆蛋白结合力高,以及阿片样受体的高亲和力和低解离率,药物本身及其赋形剂无刺激性等药理学特性,使其可制成透皮贴剂外用于局部镇痛。一组6566例患者的临床研究分析结果显示,使用丁丙诺啡透皮贴剂(buprenorphinetransdermalsystem,BTDS)局部发生不良反应的比率较低,很少有患者因为使用部位的不良反应而中断治疗。Kapil等报道对37例18~55岁健康男性和女性志愿者进行使用BTDS(10μg/h,每人1贴,1周共3贴)研究,结果发现第1贴使用48h内丁丙诺啡血浆浓度即可达到稳定状态,第1、2、3贴使用后平均最低药物浓度分别为108、112、110pg/ml,在95%置信区间内无显著性差异;每一贴BTDS使用后,血浆丁丙诺啡的总浓度和峰值浓度相似,志愿者对BTDS的耐受性良好。一项关于BTDS治疗不同年龄段(≤50岁、51~64岁、≥65岁)中度至重度慢性疼痛患者的研究表明,≥65岁患者在镇痛有效性、安全性和耐受性方面与其他年龄段患者相比无明显差异。药物代谢动力学研究也表明,在一剂给药间隔内年老患者(≥75岁)和年轻患者(50~60岁)的稳态血药浓度-时间曲线下的面积相似,因此即使是老年患者接受BTDS治疗也不需要调整剂量。慢性腰背痛是临床常见的骨科疼痛,BTDS对其有很好的治疗效果。一项随机对照试验(RCT)研究发现,与安慰剂对照组相比,低剂量BTDS(5μg/h、10μg/h和20μg/h)治疗1周后,患者慢性腰背痛的疼痛评分显著降低,睡眠质量改善,生活质量提高;尽管BTDS治疗仍伴有阿片类药物相关不良反应,但是未发生严重并发症,以至于研究结束后有82%患者选择继续接受BTDS治疗6个月,因为他们受益于疼痛频率的降低、机体功能和生活质量的改善。另一项多中心RCT研究入组539例慢性中度和重度腰背痛患者,治疗组患者接受BTDS(剂量10μg/h或20μg/h)治疗,结果证实BTDS可非常显著地提高患者“第2版生活质量调查问卷(SF-36v2)”评分,与安慰剂组患者相比,治疗4周后患者机体症状、精神心理和生活质量方面开始显示出显著性差异,BTDS治疗可以有效减轻疼痛、消除情绪障碍导致的社会功能和社会角色缺失;相关性研究发现,患者生活质量的改善与疼痛减轻呈中度相关。一项涵盖541例中度至重度腰背痛患者的RCT研究发现,BTDS治疗12周后,患者的疼痛评分显著低于安慰剂组,睡眠质量显著优于安慰剂组;患者对BTDS的总体耐受性良好,实验室检查、生命体征监测和心电图评估没有发现意外的安全性问题。两项多中心RCT研究对比了BTDS20μg/h(BTDS20组)和5μg/h(BTDS5组)治疗中度至重度慢性腰背痛患者的效果,最终结果显示BTDS20组患者24h平均疼痛评分在研究的第4、8、12周均显著低于BTDS5组,且耐受性良好;与BTDS5组患者相比,BTDS20组患者机体疼痛和整体生活质量问题所导致的社会角色缺陷均得到更大程度的改善;两组间患者整体生活质量差异存在于整个双盲研究期间,且BTDS20组患者生活质量的改善在非盲扩展研究期依然持续。Gordon等经双盲RCT研究发现,8周双盲研究期间采用BTDS10μg/h和20μg/h(最大至40μg/h)治疗可显著降低慢性腰背痛患者疼痛视觉模拟评分(VAS)(P=0.022),改善睡眠评分(P=0.027);BTDS治疗可以显著减少患者卧床和受限于座椅内时间,VAS评分的改善在随后6个月开放标签研究期间仍然持续。髋关节和膝关节骨关节炎在老年人群中的发病率很高,影响患者活动功能和危害身体健康,逐渐成为个人、家庭和社会的负担。在最终实施人工关节置换之前,镇痛是最主要的治疗手段,其间BTDS的应用值得期待。一项基于256例髋、膝或髋关节和(或)膝关节骨关节炎所致中度和重度疼痛患者的双盲RCT研究对BTDS和丁丙诺啡(buprenorphine,BUP)舌下含服片的治疗效果进行比较,结果发现两组患者的疼痛评分均明显改善,疼痛所致睡眠障碍均显著减轻,患者生活质量得到明显改善,对乙酰氨基酚的解救使用量也相似;BTDS治疗组患者具有更低的恶心(P=0.035)、头晕(P=0.026)和呕吐(P=0.039)的发生率;研究结论提示,BTDS和BUP舌下含服片剂的有效性相同,但BTDS的耐受性更胜一筹。Ripa等设计的一项双盲RCT研究包含198例骨关节炎所致疼痛患者,先用氢可酮-对乙酰氨基酚复方制剂治疗7d,然后研究组分层分别给予BTDS10μg/h或20μg/h治疗14d,结果83.4%患者完成14d研究,多数患者对治疗感到满意,镇痛效果、机体功能和睡眠质量均得以维持。Karlsson等经RCT对比研究低剂量BTDS(5、10、20μg/h)和曲马多(tramadol)缓释片治疗135例髋关节和(或)膝关节骨关节炎引起的中度和重度疼痛患者的有效性和安全性,12周临床研究结果表明,两种药物均可有效地缓解疼痛,治疗7d时BTDS的有效性不差于曲马多缓释片,且不良反应发生数无显著差异;BTDS组中70.1%患者和曲马多缓释片组中70.5%患者表示更愿意在将来的疼痛控制治疗中接受BTDS治疗。Karlsson等近期报道采用BTDS治疗相对年轻(50~60岁)和老年(≥75岁)骨关节炎所致中度或重度疼痛患者,旨在揭示其有效性和安全性差异,结果显示两组患者的疼痛11方框评分(BS11)、加拿大西部安大略省和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)、睡眠质量和健康状态均得到显著改善,疼痛所致夜醒和解救镇痛药(扑热息痛)使用均显著减少,两组患者间上述指标无显著差异,对BTDS的耐受性亦无显著差异;研究表明,BTDS治疗骨关节炎所致中度或重度疼痛过程中,不需要根据患者年龄调整剂量。多模式镇痛是骨科疼痛治疗的另一个原则,就是将作用机制不同的镇痛药物组合在一起,发挥协同或相加作用,以降低单一用药的剂量和不良反应,同时可提高患者对药物的耐受性,加快起效时间和延长镇痛时间。BTDS在这方面也能有所作为。在英国完成的一项多中心RCT研究比较了BTDS联合口服扑热息痛与可待因-扑热息痛复方制剂在治疗老年髋关节炎和(或)膝关节炎所致疼痛方面的差异(210例患者纳入研究),结果显示BTDS联合扑热息痛的镇痛效果与可待因-扑热息痛复方制剂相似,两组患者间睡眠评估、治疗有效性、满意度无显著性差异,不良反应相似;综合分析认为,BTDS联合口服扑热息痛的镇痛效果并不劣于可待因-扑热息痛复方制剂。持续性非癌性疼痛的治疗是临床镇痛的重要内容,BTDS的治疗作用同样有用武之地。一项基于成人的持续性非癌性疼痛的双盲RCT研究发现,BTDS治疗组患者中治疗无效者比例与安慰剂组相比显著降低,首次给药至治疗无效的时间显著延长,治疗无效或其他原因导致患者退出研究的比例显著降低,解救镇痛药使用量亦显著降低;与对照组相比,BTDS组患者主要不良反应是贴剂使用部位瘙痒、头痛和嗜睡,但患者耐受性良好。另一项历时12个月的RCT研究对BTDS和芬太尼透皮贴剂治疗长期持续性非癌性疼痛的效果进行比较,涉及46例22~80岁成年患者,结果显示BTDS和芬太尼透皮贴剂在改善患者疼痛频率程度、机体活动、睡眠和情绪方面的趋势相似,芬太尼贴剂组需要更高的等效剂量来获得相同的疼痛减轻效果,而BTDS组患者的不良反应相对较小,情绪改善更加显著,治疗3个月时额外镇痛药使用较少。在德国完成的一项基于891例慢性非癌性疼痛患者(平均72.8岁)的调查研究表明,低剂量BTDS治疗12周后患者疼痛频率显著降低,院内焦虑和抑郁减轻,疼痛功能障碍指数降低,生活质量显著提高;作者认为,BTDS可以作为临床上常规治疗中重度慢性非癌性疼痛的一种有效选择。此外,英国一项4968例患者的回顾性队列研究发现,接受BTDS治疗患者第6个月和第12个月用药依从性,显著高于接受其他阿片