黄体酮在ivf周期应用中的研究进展

黄体酮在ivf周期应用中的研究进展

ivf-et治疗中，促性腺激素释放激素类相似物质（gnrh-a）抑制垂体，促卵治疗后，让体内的超生素反馈抑制内源性lh分泌。卵时，颗粒细胞流失减少，黄色细胞生成，均存在黄土功能不足、子宫内膜影响等。添加黄体支持治疗已成为IVE-ET必不可少的环节。随着药物剂型的丰富,临床研究的深入,近年来黄体支持治疗方案出现更多的选择,现介绍如下。1支持药物ivf和et黄1.1波斯怀孕1.1.1肌肉注射给予大鼠一般情况黄体酮油剂属于天然黄体酮,自20世纪60年代使用至今,剂量50~100mg/天,经肌肉注射吸收,血药浓度稳定,可通过静脉抽血检测。其黄体支持效果肯定,价格低廉,是临床普遍使用的孕激素。但患者局部注射疼痛,需经常往返医疗机构,易出现皮肤硬肿等不良反应,依从性欠佳。1.1.2药物吸收减少,生物利用度低口服用药便捷,无痛苦,患者容易接受。但口服孕酮因肝脏的首过效应,药物吸收少、生物利用度仅10%,目前多为ART治疗中的辅助用药。常见药物有地屈孕酮片,用法10mg(2次/每日)及黄体酮微粉化胶囊200mg,每日2次或3次。1.1.3妊娠合并其它类型阴道凝胶黄体酮经阴道用药,药物经过阴道动-静脉转运,具有子宫首过效应,子宫内膜的孕酮浓度高;避免肝脏代谢,血液中的药物浓度低;并且可以自行给药,方便、舒适、易被患者接受。一项包括35个国家、84个生殖中心的“全球黄体支持方案调查”显示,目前64.9%的IVF周期单独使用黄体酮阴道制剂作为黄体支持,另有16%的IVF周期使用黄体酮阴道制剂联合肌注黄体酮或口服黄体酮。黄体酮阴道制剂在全球范围广为接受,成为关注热点。有报道的阴道黄体酮制剂有黄体酮凝胶、黄体酮阴道片剂、黄体酮微粉胶囊及黄体酮阴道环。黄体酮凝胶(Crinone,8%gel)90mg,阴道放置,每天一次,经美国食品药品监督局(FDA)批准可以用于黄体支持及激素替代治疗。研究报道,使用黄体酮凝胶与肌肉注射黄体酮比较,可以获得更高的临床妊娠率(70.9%vs64.2%,P<0.05)及活产率(65.7%vs51.1%,P<0.05)。在年龄分层的分析中显示年龄≤35岁使用黄体酮阴道凝胶的活产率比同年龄组使用肌注黄体酮高(65.7%vs51.1%,P<0.05),而>35岁患者中两组妊娠结局无差异。阴道给药是否增加对子宫的刺激,导致出血事件。近年1篇包括369个周期的随机对照试验分析了黄体期阴道出血情况,发现在妊娠组使用黄体酮凝胶或肌肉注射黄体酮阴道出血发生率相近(21.9%vs18.6%,P>0.05)。而未妊娠病例中,使用黄体酮凝胶发生阴道出血的病例多于肌肉黄体酮组(56.5%vs38.1%,P>0.05)。作者认为黄体酮注射液可以推迟月经,而黄体酮凝胶延迟月经作用较弱,机理不明。黄体酮阴道片剂(Endomerin)100mg,每天2~3次,阴道放置,通过FDA批准为黄体支持药物。研究中发现在拮抗剂方案中片剂与肌注黄体酮相比,继续妊娠率无差别(44.0%vs46.9%,P>0.05),在PCOS患者中继续妊娠率差异无统计学意义(47.2%vs49.1%,P>0.05),并且具有更好的接受性。一项包括544人的回顾性队列研究显示在激动剂长方案中使用黄体酮阴道片剂与黄体酮肌注相比具有相似的继续妊娠率(44%vs47%,P>0.05)。此外两组流产率及孕早期血清孕酮水平均无统计学差异。一项随机对照试验显示,在激动剂长方案中黄体酮片剂与栓剂比较,血清中孕酮水平及会阴刺激无明显差异,但片剂放置更加困难。黄体酮微粉化胶囊,200mg/粒,阴道放置,每天3次。目前作为黄体支持药物在IVF周期应用。有报道称,在激动剂长方案中使用黄体酮微粉化胶囊作为黄体支持治疗与使用黄体酮凝胶比较临床妊娠率(25.2%vs22.2%)、种植率(14.7%vs11.9%)及流产率(18.2%vs19.1%)差异无统计学意义(P>0.05)。另一项研究纳入285个周期比较阴道放置黄体酮微粉化胶囊与黄体酮凝胶比较临床妊娠率相似,但黄体酮凝胶的会阴刺激症状较少,患者对于黄体酮凝胶的耐受性及依从性更好。黄体酮阴道环是直径60mm的聚硅氧烷环,每天释放11mg天然黄体酮,可持续使用7~90天,是一种长效避孕制剂,近1~2年黄体酮缓释剂型作为黄体支持药物开始在临床应用。最近一项的随机对照单盲实验对比激动剂长方案中646例使用黄体酮阴道环与651例使用阴道黄体酮凝胶者,妊娠率、活产率及恶心、头痛、腹痛等不良反应发生率无统计学差异(P>0.05),12周继续妊娠率(46.4%vs.45.2%)、活产率(45.0%vs.43.0%)差异无统计学意义(P>0.05)。同一研究小组发现,体重指数高(BMI>34)的患者妊娠率低,但无论使用黄体酮阴道环或凝胶,两组妊娠率相似;多胎率及宫外孕发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。缓释黄体酮每周使用1次,药物效果维持7~90天,患者应用更加简便。在不影响妊娠结局的前提下,选择更加方便、舒适的给药方式会成为未来黄体支持用药的发展趋势。1.2激素的添加量取卵术后0~7天体内雌激素急剧下降,取卵后第10、13天妊娠组雌激素水平高于非孕组,提示较高的雌激素水平可能与妊娠相关。黄体支持方案中是否添加雌激素,目前的观点尚无定论。激动剂长方案ICSI治疗的一个包括270例患者的随机对照研究中,黄体支持治疗使用雌二醇2mg,3次/日,阴道放置+黄体酮100mg肌肉注射比单纯使用黄体酮注射液100mg妊娠率高(45.56%vs.30%,P<0.05)。雌激素阴道用药避免口服药物肝脏首过效应,局部发挥对子宫内膜的作用。一项Meta分析结果显示,添加雌激素与对照组比较临床妊娠率(RR:0.94,95%CI:0.78~1.13)及活产率(RR:0.96,95%CI:0.77~1.21)无差异,认为雌激素的添加对于临床妊娠率无影响。但是应用雌激素存在风险,可能导致肝脏功能损伤、胎儿致畸可能,血液浓缩、血栓形成、加重OHSS等。有OHSS倾向的患者应慎用雌激素。有研究认为激动剂长方案,卵巢低反应组(年龄>35岁,FSH>10IU/L或窦卵泡计数<5)添加雌二醇比单纯使用孕酮获得更高的临床妊娠率(35.7%vs18%,P<0.05),而在卵巢正常反应组添加雌激素妊娠率没有差别。获卵少的患者体内雌激素水平较低,取卵后雌激素水平骤降影响子宫内膜容受性;而取卵多者体内雌激素虽下降但总体水平较高,是否额外添加雌激素影响不大。1.3继续妊娠率方面hcg和激动剂的使用方案取卵术后添加hCG使血清雌二醇及孕酮水平显著增高,但卵巢体积与盆腔游离液体也明显增加。2002年一项Meta分析研究比较调节长方案IVF周期中使用hCG或孕酮黄体支持,两者的继续妊娠率无统计学差异(P>0.05)。2007年学者回顾以往研究认为使用hCG作为黄体支持治疗比使用孕激素临床妊娠率提高,但增加OHSS风险。对于hCG扳机日雌二醇水平>250~2700pg/ml或卵泡数>10枚者应避免使用hCG黄体支持。拮抗剂方案使用激动剂扳机后临床妊娠率降低,流产率升高。若取卵单次补充1500IUhCG或少量多次给予hCG(取卵后第1,4,7天注射hCG500IU)与使用hCG扳机比较可获得满意的临床妊娠率,且不增加OHSS发生率。1.4gnrh-对妊娠合并心脏病患者的保护作用胚胎移植后,黄体支持添加GnRH-α是否有益于妊娠结局存在争议。2008年一项包括570人的随机对照双盲实验中显示,拮抗剂方案中额外添加GnRH-α作为黄体支持治疗与对照组比较,妊娠率无统计学差异。2011年的Meta分析显示,黄体期添加GnRH-α可以显著提高活产率(RD:+16%,95%CI:+10%~+22%)。可能是GnRH-α可以刺激内源性LH分泌,增加体内黄体功能;其次子宫内膜及胚胎滋养细胞及内细胞团可能存在GnRH受体。GnRH-α黄体期用药的安全性仍需要更多的研究证明。2支持黄皮书的系统2.1妊娠结局使用引物学者认为从取卵日到移植日之间任何时间开始均可,目前大部分生殖医学中心均选择取卵日开始黄体支持治疗。对于单囊胚移植周期,日本学者认为取卵后1~2天后开始黄体支持治疗妊娠结局更好。可能原因是囊胚体外培养过程生长速率较体内慢,子宫内膜种植窗应适当后移。也有学者认为阴道用药应晚于肌注黄体酮,阴道用药子宫首过效应使子宫内膜提前进入分泌期。2.2妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并妊娠合并用药的稳定性生理状况下,妊娠6周开始胎盘功能逐渐建立,妊娠10周后可以完全替代黄体维持妊娠状态。目前全球大部分生殖医学中心维持黄体支持治疗至孕10周,即移植后50~55天左右逐渐减量至停药。一项包括257名ICSI后妊娠女性的随机研究显示,在妊娠6~7周(及血hCG阳性后2~3周)首次B超见到胎心停用黄体支持治疗,与推迟3周后停止黄体支持比较,两组孕20周的流产率(4.6%vs4.8%;OR=0.94;95%