中国脑小血管病诊治专家共识

中国脑小血管病诊治专家共识脑小血管病(cerebralsmall-vesseldisease,CSVD)是严重危害我国人民健康的常见疾病，由于多起病隐匿，容易被患者甚至临床医师忽视。自2015年《中国脑小血管病诊治共识》发表以来，人们对CSVD的认识有了显著提高。一、脑小血管病概念CSVD是指各种病因影响脑内小动脉及其远端分支、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征。目前对于脑小血管的定义更为宽泛，不仅包括上述小血管，还包括这些小血管周围2〜5mm的脑实质和蛛网膜下腔内的血管结构。CSVD常见的病因分型包括：1型，小动脉硬化；II型，散发性或遗传性脑淀粉样血管病(cerebralamyloidangiopathy,CAA)；in型，其他遗传性csvd；w型，炎症或免疫介导的小血管病；v型，静脉胶原病；W型，其他小血管病。根据2013年国际血管改变神经影像标准报告小组的标准，其主要影像学特征包括近期皮质下小梗死(recentsmallsubcorticalinfarct,RSSI)、推测为血管源性的腔隙、推测为血管源性的脑白质高信号(whitematterhyperintensity,WMH)、血管周围间隙(perivascularspace,PVS)、脑微出血(cerebralmicrobleed,CMB)和脑萎缩。其他影像学特征包括单个穿支动脉病变所致的脑出血、皮层表面铁沉积和皮层微梗死等。其他不同角度的分类方法包括出血性和非出血性CSVD、散发型和家族型CSVD及增龄相关的脑小血管谱系疾病（包括深穿支动脉病和CAA）本共识主要阐述1型CSVD,同时也涉及部分H型和ni型CSVD,其他类型的CSVD参照相关指南或专家共识。二、脑小血管病流行病学CSVD的发病率与年龄呈正相关。研究表明，在60〜70岁的人群中，有87%存在皮质下WMH,68%存在脑室周围WMH；而在80〜90岁的人群中，100%存在皮质下WMH,95%存在脑室周围WMH。根据卒中分型，我国小动脉闭塞所致的CSVD约占缺血性卒中病因的30%。CMB患病率为24%,并随年龄增长逐渐增加，45〜50岁人群中CMB发生率约为6%,年龄三80岁人群中可达36%。我国流行病学资料显示，PVS的发病率高达79.9%,基底节区PVS的发病率略高于白质区。CSVD引起的卒中复发率较大血管动脉粥样硬化引起的卒中复发率略低，CSVD合并高血压1年卒中复发率为14%,其中不合并高血压者复发率为9.3%。三、脑小血管病危险因素CSVD的危险因素较多，可分为不可干预和可干预的危险因素两大类。前者主要包括年龄和遗传因素，性别和种族因素目前尚有争议。高血压是CSVD最明确、最重要的可干预危险因素，此外，血压变异性与CSVD影像学标志物（尤其是WMH）高负荷相关。其他可干预危险因素包括吸烟、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾功能不全、高脂血症和高同型半胱氨酸血症等。四、脑小血管病发病机制目前认为，CSVD是一种动态变化的全脑功能紊乱性疾病，神经血管单元(neurovascularunit，NVU)功能异常在发病过程中起重要作用。神经血管单元由神经元、星形胶质细胞、血管内皮细胞、周细胞和血管平滑肌细胞组成，这些细胞相互作用，共同调节液体和营养物质进入间质，调节脑血流，维持和修复髓鞘，清除代谢产物，以实现正常的细胞功能。任何原因引起的NVU结构或功能改变均可导致CSVD。常见机制包括慢性脑缺血与低灌注、内皮功能障碍及血脑屏障破坏、组织间液回流障碍、炎症反应和遗传因素等，不同机制间存在交互作用。其中，慢性脑缺血与低灌注是较重要的致病机制，尤其是在增龄相关性CSVD中。年龄、高血压等因素可引起微小血管损伤，出现动脉硬化、管壁增厚、管腔变窄甚至闭塞，导致脑血流降低，慢性脑缺血引起髓鞘脱失，出现脑白质微结构改变，最终进展为影像学上的WMH；而小血管急性闭塞导致局部急性缺血，可引起RSSI。血管内皮功能障碍是CSVD的早期改变，可影响脑灌注导致髓鞘受损；同时紧密连接蛋白的表达下降，血脑屏障受损增加血管的渗漏，血浆白蛋白等大分子物质通过血脑屏障进入脑实质造成脑白质病变。PVS是脑内类淋巴系统的一部分，其功能失调可能会影响间质液的引流，并阻碍组织中代谢物的清除。五、脑小血管病病例表现CSVD的病理改变主要包括小动脉硬化、脂质透明样变性、纤维素样坏死、淀粉样变性、PVS扩大、微小动脉瘤、血脑屏障破坏、血管炎等。腔隙的病变血管可见透明变性、玻璃样变性、小动脉坏死、血管壁纤维素样坏死等。WMH的病变区域可存在灶性脑白质脱髓鞘，神经纤维密度减少，多灶性脑白质微梗死及胶质细胞增生等病理变化。CMB的血管周围可见新鲜红细胞或含铁血黄素颗粒沉积，或吞噬含铁血黄素的巨噬细胞。扩大的PVS常与腔隙和WMH合并存在。六、脑小血管病临床表现CSVD的临床表现异质性较大，分为急性缺血性CSVD和慢性隐匿起病的临床综合征。急性缺血性CSVD表现为特定的腔隙综合征，慢性CSVD可无临床症状，多依靠影像学检查诊断。随着CSVD负担逐渐加重，患者可出现认知障碍、运动障碍、情感障碍和二便障碍等症状。长期以来，临床医师对CSVD所致的慢性临床症状缺乏足够的认识。下面根据CSVD的不同影像学表现阐述其临床特点。近期皮质下小梗死RSSI常表现为急性发病的特定腔隙综合征，经典的5种综合征包括纯感觉性卒中、纯运动性偏瘫、共济失调性轻偏瘫、构音障碍-手笨拙综合征和感觉运动性卒中，一般预后较好。腔隙腔隙一般是皮层下梗死的坏死组织被清除后残留于脑组织内的小腔洞。部分表现为与既往相对应的卒中症状，但多数缺乏明确对应的临床表现，可为数次轻偏瘫后出现进行性神经功能下降，如认知功能减退甚至血管性痴呆、平衡失调、步态障碍、尿失禁和情感障碍等。腔隙所导致的认知功能减退以执行功能减退为主。运动障碍方面，腔隙数目增多与步速减慢、步基增宽和平衡能力下降有关；丘脑和额叶腔隙与步速减慢、步幅缩小、步频减慢有关。脑白质高信号WMH导致的认知功能下降主要表现为信息处理速度减慢和执行功能下降，记忆功能相对完整。WMH所致认知功能损害程度取决于WMH位置、体积和患者的认知储备。WMH导致的运动功能障碍表现多为步态异常(步速减慢、步长变短、步频变慢、步宽增宽、步态参数变异性增大)、平衡能力下降和跌倒风险增加。此外，WMH还与社区老年人新发抑郁症有关，可增加卒中后抑郁和二便障碍的风险。也有学者认为WMH通过认知损害介导二便障碍的发生。脑微出血CMB所导致的临床症状与其位置、数量密切相关。目前认为CMB可导致总体认知功能、执行功能和信息处理速度的下降。目前关于CMB与运动功能障碍的相关研究相对较少，且研究结论尚不一致。有研究发现CMB与步长、Tinettie评分及站起-走测试量表(timedupandgo,TUG)评分显著相关；额叶、颞叶和基底节区。乂8数目与步长变短有关，颞叶。乂8数目与步速下降有关。血管周围间隙PVS相关的临床症状还在探索阶段。多项横断面研究发现PVS与信息处理速度降低、执行功能降低和血管性痴呆风险增加有关。但一项纳入了5项大型研究的meta分析发现，健康老年人中PVS与认知功能无关。目前关于PVS与运动障碍的研究十分有限。既往有个案报道指出严重的纹状体区PVS与帕金森病的运动症状有关，可能是由于严重的PVS影响纹状体结构和功能，进而导致锥体外系症状。脑萎缩脑萎缩与认知功能下降、运动功能障碍密切相关。不同部位脑萎缩所导致的临床症状有所差异，这主要与病变脑区的功能不同有关，如颞叶萎缩主要表现为记忆力下降，而额叶萎缩主要表现为执行功能、思维判断力等下降，运动感觉区和额顶区（与运动、视空间和认知处理速度相关的区域）的萎缩与步幅变短、双足站立时间延长有关，苍白球体积下降、顶叶下部皮层萎缩与步基变宽有关。推荐意见对于有认知功能障碍、运动障碍、情感障碍和二便障碍的患者，尤其是老年患者，在排除了其他器质性疾病时，脑小血管病或许是临床医师应该考虑的重要因素。七、辅助检查影像学检查常规磁共振成像头颅MRI是诊断CSVD的首选影像学方法，包括T1WI、T2WI、DWI、FLAIR等序列，推荐完善T2*加权梯度回波序列（T2*-weightedgradient-recalledecho,T2*-GRE)、SWI或增强T2*加权血管成像(enhancedT2*-weightedangiography，ESWAN)序列以检测CMB。WMH的严重程度可用基于MRI的Fazekas量表、Scheltens量表及年龄相关脑白质改变量表进行评价。CMB可应用微出血解剖评定量表和CMB观测量表进行评价。脑萎缩可选用线性测量和目测法，精准测量推荐容积测量法。颅脑计算机断层扫描头颅CT对脑出血的诊断有很高的特异度和敏感度；对发病12h以上的急性腔隙性脑梗死也有一定作用，但敏感度不佳；对WMH、PVS和CMB的显示均不理想。因此，不推荐头颅CT用于CSVD的诊断。其他弥散张量成像(diffusiontensorimaging，DTI)对WMH有良好的诊断和预测作用，利用DTI技术建立的连接组学可以更具体地分析WMH导致功能障碍的区域以及功能连接。功能MRI技术也具有相同的作用。动态对比增强MRI技术(dynamiccontrast-enhancedmagneticresonanceimaging，DCE-MRI)能较好地评价血脑屏障破坏程度。在腔隙成像方面，7T-MRI比3T-MRI能更精确地描述皮质的小梗死。正电子发射断层扫描(positronemissiontomography，PET)在诊断CSVD中更倾向于定量评估脑代谢改变，在区分血管性和退行性认知障碍中起重要作用。临床评估量表CSVD患者临床症状表现为认知、运动、情感及二便障碍等。量表对于评估临床症状的严重程度有辅助作用。①认知障碍：推荐应用MMSE、MoCA以及血管性痴呆评估量表。此外，还应对CSVD患者的记忆、执行、注意以及视空间等功能进行评价，具体可参见《脑小血管病相关认知功能障碍中国诊疗指南（2019）》。②运动障碍：推荐应用TUG测试、Tinetti平衡和步态量表以及简易体能测试量表评定患者的运动障碍。三维步态分析系统也可用于CSVD步态障碍的评价。③其他临床量表：二便障碍可通过尿便功能调查问卷和尿流动力学检查等进行评估。情感障碍可利用焦虑、抑郁量表等进行评价。血压评估所有CSVD患者均应进行血压评估，包括传统血压测量和动态血压监测，其中24h动态血压监测已被广泛应用于临床。血压变异性是CSVD的危险因素之一，建议有条件的情况下进行血压变异性的评估。血压变异标准差和变异系数是临床评价血压变异性的常用指标。实验室检查实验室检查可协助寻找CSVD的危险因素，CSVD的病理过程与炎症反应、血管内皮功能、止凝血系统、脂质代谢等密切相关，可对相应生物标志物进行检测。血液检测：常规血液检查包括血糖、血脂、血Hcy、凝血功能及抗心磷脂抗体等。还可进行炎性因子包括hs-CRP、IL-6等检查；氧化应激标志物包括过氧化物酶体增殖物激活受体、对氧磷酶等检查;血管内皮损伤标志物包括细胞间黏附分子-1、胶质细胞分泌蛋白S100B等；血脑屏障损伤标志物包括MMP、血栓调节蛋白、纤溶酶原抑制剂、血浆8-淀粉样蛋白(amyloidB-protein,AB)40和AB42等。脑脊液检测：CSVD认知障碍患者脑脊液T-tau、P-tau、A840以及A842水平正常，CAA和阿尔茨海默病患者的A840和A842水平下降。脑脊液检测和血浆A8水平可为CSVD的鉴别提供帮助。基因评估对怀疑遗传性CSVD患者可进行基因检测。其中发生率较高的有NOTCH3基因突变导致的常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病(cerebralautosomal-dominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy,CADASIL)、HTRA1基因突变导致的常染色体隐性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病(cerebralautosomal-recessivearteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy,CARASIL)、a-GAL基因突变导致的Fabry病以及TREX1基因突变导致的视网膜血管病变伴脑白质营养不良(retinalvasculopathywithcerebralleukodystrophy-likesyndromes,RVCL)等。推荐意见①头颅MRI是检查脑小血管病最重要的手段。RSSI、腔隙、PVS及WMH推荐完善T1WI、T2WI、FLAIR序列，DWI更推荐应用于RSSI的鉴别，而SWI、T2*-GRE和ESWAN序列为检测CMB的重要手段。如果条件允许可进行DTI、功能MRI、DCE-MRI、PET等检查以协助评估脑小血管病的严重程度和病理生理改变。②对脑小血管病患者推荐采用适合的量表进行全面的认知功能评估，应更关注执行、注意、记忆等功能评价。对运动障碍建议应用量表对步态、平衡以及跌倒风险进行评估。③推荐对所有患者进行血压测量，条件允许可完善血压变异性检测。④除常规血液学检查外，有条件的科研机构还可进行其他相关标志物的检测。怀疑患者存在炎性疾病或具有家族遗传倾向时，推荐进行脑脊液或基因检查。八脑小血管病诊断如患者有血管病危险因素或家族史，或随着年龄增长而出现了CSVD的临床表现，在排除了其他疾病的情况下应考虑CSVD。影像学诊断头颅MRI是检测CSVD最重要的工具，阅片时应该注意病变的部位、大小、形状、数目及范围。①RSSI：RSSI在影像学上表现为近期发生的位于穿通动脉分布区的小梗死，T1WI序列中为低信号，T2WI和FLAIR序列中为高信号，轴位最大直径＜20mm，冠状位或矢状位直径〉20mm。病变多分布在内囊后肢、半卵圆中心、豆状核、丘脑前外侧以及幕下区域（脑干和小脑）。DWI序列上为高信号，可作为与陈旧性梗死灶的鉴别方法。尾状核头的梗死是脉络膜前动脉闭塞所致，病因明确，故归入RSSI，而基底节区和内囊直径〉20mm的病灶是由几个穿通性动脉同时闭塞导致，不归入此类。②腔隙：腔隙在MRI上表现为位于皮质下的圆形或卵圆形的类似于脑脊液信号的充满液体的腔隙，在T1WI序列中为低信号，T2WI序列中为高信号，FLAIR序列中为中心低、外周包绕高信号环，直径为3〜15mm。在某些血管性腔隙中也发现FLAIR未抑制的中央高信号积液腔，但在T1WI和T2WI序列中仍呈脑脊液样信号。影像学上腔隙应与PVS区分，两者在MRI上均为脑脊液样信号，并均多发于半卵圆中心和基底节，但是直径＜3mm更可能是PVS,〉15mm则更可能是RSSI,而腔隙的大小介于两者之间。③脑白质高信号:WMH表现为脑白质区域中大小不等的异常信号，在T2WI和FLAIR序列为高信号，T1WI序列为等信号或低信号。WMH病变早期为位于额叶和（或）枕角的小帽状病变，随病变加重，可延伸到皮质下白质区并发生融合，WMH还可发生于基底节和丘脑的白质。自动分割技术可以更精确和快速地定量WMH的负荷和进展。④脑微出血：CMB具有血液分解产物含铁血黄素的顺磁性特性，在T2*-GRE和SWI上可见小圆形或卵圆形、边界清楚、均质性、信号缺失灶，但在FLAIR、T1WI和T2WI序列中不可见。目前对CMB的直径存在争议，一般认为其直径为2〜5mm,最大可达10mm,这个上限可以与大范围脑出血进行鉴别。CMB主要位于皮质和皮质下或深部灰质和白质。钙化、空气和脑血管畸形在SWI和T2*-GRE上也可呈低信号，可通过CT、MRI的T2WI、FLAIR序列以及MRI血管成像进行鉴别。血管流空影在SWI不同层面上会出现连续移位，CMB则表现为突然出现和突然消失。⑤血管周围间隙：PVS表现为包绕血管、沿着血管走行的间隙，在影像学上，其平行血管走行时呈线样，垂直血管走行时呈现圆形或卵圆形，类似于脑脊液信号。表现为T1WI和FLAIR序列低信号，T2WI序列高信号，直径一般＜3mm°PVS好发于基底节、皮质下、脑干等部位，小脑则较少发生。⑥脑萎缩：脑萎缩表现为脑体积减小，并且与脑外伤和脑梗死等损害导致的局部体积减小无关。在头颅CT或MRI上可见脑体积减小、脑室扩大，脑沟脑回增宽。目前，可应用先进的影像学技术对脑萎缩程度进行更精确地测量。影像学总负荷评分对于CSVD，任何单一影像学标志的诊断特异性均较低，多个影像标志同时存在则能极大地提高诊断特异性。Staals等提出了一个可以全面评价CSVD影像学总负荷的评分表，纳入了腔隙、WMH、CMB及PVS这4项最典型CSVD的影像学表现，评分为0〜4分。由于05丫D的几种典型表现并不是孤立存在的，所以该CSVD影像学总负荷评分可能更适用于评价CSVD的总体影响。WMH评分采用Fazekas量表，评估脑室旁WMH和深部WMH的总和，评分为0〜6分。PVS评分选取基底节区及半卵圆中心区PVS最多的层面使用一个4分制的量表对其进行严重程度分级。CSVD影像学总负荷评分方法：以下表现记为1分：①三1个腔隙；②Fazekas评分中深部WMH评分三2分和（或）脑室旁WMH评分为3分；③三1个深部或幕下CMB；④基底节区中重度（2〜4级）PVS。此外也有学者提出将脑萎缩纳入CSVD总负荷评分，总评分为0〜5分。但该评分体系对于各个影像学指标均给予同等的权重，没有考虑到每个指标的实际负担，故目前的评分截点和权重可能不是最优的。基因诊断单基因遗传性CSVD是不同基因突变所致脑小血管的结构和功能异常的一类疾病，由基因检测可进行确诊（表1）。目前较为明确的单基因遗传性CSVD可归类为：血管平滑肌细胞病（如CADASIL、CARASIL）、血管间质性病（如CAA）、遗传性胶原蛋白病（如W型胶原突变所致常染色体显性遗传微动脉病和白质脑病）、血管内皮细胞病（如RVCL）、血管代谢性病（如Fabry病、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作）等。推荐意见建议对临床上出现认知、步行、二便以及情感障碍的患者予以重视，鉴别是否为脑小血管病。推荐完善头颅MRI,并根据不同分型的影像学特征进行诊断，应用相应的评价量表对病变严重程度进行评估。③推荐应用脑小血管病影像学总负荷评分表评估脑小血管病的总体严重程度。④对存在家族遗传倾向并且出现特殊临床症状的脑小血管病患者建议完善基因检查。九、治疗急性脑小血管病相关治疗对于急性CSVD导致的缺血性卒中的相关治疗，目前建议可参考急性缺血性卒中的防治方案。降压治疗对于RSSI患者，更为积极的降压方案可能是合理的，但血压过低也可能造成认知功能障碍等风险。血压变异性与WMH、CMB、PVS及CSVD总负荷相关，还可能导致不良预后，因此，减少动态血压变异性对控制CSVD有重要意义。钙离子拮抗剂在降低血压的同时还有减少血压变异性和抗动脉粥样硬化的作用，适合选用；8受体阻断剂在降低心率的同时可能增加患者的血压变异性，应谨慎使用。在临床应用中，降压药物的选择应综合考虑药物的作用机制和患者的个体情况。对于不同年龄、不同病因的CSVD患者，血压水平的控制目标需进一步的长期、大规模临床研究证实。溶栓治疗RSSI患者的溶栓方案参照2018美国心脏学会/美国卒中学会发表的急性缺血性卒中患者早期管理指南和《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》，CMB和WMH不是静脉溶栓的绝对禁忌证。对于头颅MRI显示具有少量CMB（1〜10个）但符合其他溶栓条件的患者，静脉应用阿替普酶是合理的（推荐等级Ha,证据水平B-NR）。对于存在大量CMB（＞10个）但符合其他溶栓条件的患者，静脉应用阿替普酶可能会增加症状性颅内出血的风险，治疗获益尚未明确。如果确实有潜在的实质性益处，那么治疗可能是合理的（推荐等级Hb,证据水平B-NR）。对于CSVD患者行静脉溶栓需个体化评估获益与风险，尽量减少缺血性卒中溶栓后脑出血和不良预后的发生。抗血小板治疗建议使用的抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑。鉴于CSVD同时具有缺血和出血风险的双向性，应进行治疗获益和出血风险的评估。存在重度WMH以及大量CMB的患者应慎用抗血小板药物。在合并存在WMH和多个CMB的患者中，西洛他唑可能是更安全的选择。抗血小板药物的应用应根据有无急性卒中发作病史、CSVD不同病因、影像学表现等权衡获益与风险后慎重选择。降脂治疗使用阿托伐他汀可降低各种缺血性卒中亚型患者的卒中复发风险，也包括CS