2024-2030年阿尔茨海默病(AD)诊断和治疗市场调研及前景预测报告

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报告目录TOC\o"1-3"\u第一章2023年全球阿尔茨海默病治疗市场分析 15第一节庞大刚需+研发绝地，广阔市场待开发 17一、疾病负担渐重，潜在近千亿市场 17二、致病机理不明，新药开发绝地 24第二节2023年海外捷报频传，Aβ率先打破僵局 29一、Aducanumab：全球首款Aβ单抗，商业化不及预期 30二、Lecanemab：首个完全获批的Aβ单抗，疗效获得认可 34三、Donanemab：疗效再度升级，重新递交上市申请 37四、Remternetug：礼来新一代N3pG单抗，值得期待 39五、Aβ单抗药物小结： 41六、Tau：靶点仍需验证，氢甲硫堇值得关注 41七、GLP-1：痴呆发生率降低53%，司美开展III期临床 43第二章2023年中国阿尔茨海默病治疗市场分析 45第一节国内亟待追赶，关注产业链投资机会 45一、药物：偶有突破，但Aβ开发明显滞后 45二、GV-971：首个国产AD新药，国内销售将破亿 45三、琥珀八氢氨吖啶：老树开新花，优效性尚未可知 47四、中药：复杂机制或具优势，国内最快到II期 48五、Aβ：国内研发明显滞后，仅两款进入临床 48六、诊断：早诊价值凸显，国产参与者稀缺 49七、新药催生CDMO需求，关注上游产业链 52第二节阿尔茨海默病药物研发市场竞争格局 53一、中国AD治疗蓝海市场，主要玩家为跨国药企 53二、在研靶点单一，本土药物尚处于临床早期阶段，主要参与者为先声、新华制药、恒瑞 54三、先声药业licensein两款AD创新药，目前在国内AD研发上进展靠前 55第三节阿尔茨海默病非药物治疗 56一、脑刺激装置 56二、声光刺激 57第四节阿尔茨海默病行业市场空间 57一、AD治疗市场 58（1）在重磅新药推动下，AD治疗市场有望成长为百亿美元市场 58（2）中国、美国看百亿美金AB年销售空间 59二、AD检测市场 60第五节相关公司 61一、恒瑞医药 61二、新华制药 62三、先声药业 63四、药明生物 64第三章阿尔茨海默病早期诊断及干预市场空间广阔 66第一节阿尔茨海默病为重大慢病，相关诊疗市场前景广阔 68一、隐袭渐进型退行性疾病，发病机制尚不明确 68二、发病病程通常较长，早期干预为有效防治手段 77第二节海外新药获批，带来阿尔茨海默症治疗新契机 82一、Lecanemab有望年内国内获批，皮下注射市场需求扩容 82二、Donanemab促进Aβ蛋白沉积清除，有望年底FDA获批 89第三节阿尔茨海默症治疗药物研发进度 94第四节药物获批驱动AD诊断需求，相关产业链有望充分受益 98一、技术进步推动检验手段升级，AD诊断由主观评估迈向精准检测 98二、神经影像学：高端影像技术辅助区分及评估AD病程 102三、体外诊断：生物标志物精准检测标准较高，高端诊断试剂市场格局良好 113第五节主要上市公司及相关诊断产品 117一、金域医学（603882.SH）：已形成完整AD全病程检测服务，协助临床实现AD全病程管理。 117二、迪安诊断（300244.SZ）：围绕IP-MS等平台，组合Aβ/P-tau/APOE形成精准解决方案。 118三、热景生物（688068.SH）：布局AD治疗药物及差异性检测试剂盒，已在临床前研究和开发取得较大进展。 119四、诺唯赞（688105.SH）：基于化学发光法的AD检测项目进展顺利 120五、亚辉龙（688575.SH）：全新阿尔茨海默症检测指标开发中 120第四章2023-2030年行业发展前景预测 121第一节核心观点 121第二节AD治疗出现曙光，靶向Aβ抗体获FDA批准上市 123一、中国有983万AD患者，3877万MCI患者，就诊率极低 123二、早期AD新药Lecanemab获FDA批准上市，Donanemab已提交申请 124三、Donanemab获FDA批准上市确定性较高 124四、Donanemab获FDA批准上市确定性较高 126五、国内AD抗体药物研发由外企主导，两款Aβ抗体均已在国内申报上市 127第三节早期AD诊断行业方兴未艾，如何判断未来主流检查手段？ 128一、CSF和PET是目前早期AD诊断金标准，Tau-PET可预测认知能力下降速度 128二、质谱检测、Simoa技术和基于化学发光的检测方法是主要技术路线 130三、血液检测可作为PET/CSF前的分流检测，约20%的患者可能需进一步诊断 132四、美国公司正以LDT模式进行临床检测服务，2026年有希望用于处方 134第四节新药国内获批后，如何判断国内AD诊断行业空间？ 136一、需求端 136（一）低Tau组和MCI患者的疗效更优，驱动AD患者早期诊断和治疗 136（二）患者年经济负担约8-12万元，延缓病情发展即减轻家庭负担 137二、供给端 139（一）国内Aβ-PET示踪剂已获批，TauPET示踪剂处在III期临床 139（二）2024年可能出现PET/CSF检查前的分流血液检测服务 141三、支付端 143（一）PET/CT费用暂不纳入国家医保，部分省份已纳入医保范围 143（二）预计高、中等偏上收入家庭患者是早期AD诊疗的主要人群 144四、假设2027年血液检查产品上市，2030年国内AD诊断市场空间超240亿元 146第五节风险提示 147一、新药研发失败风险 147二、商业化不及预期风险 147三、国内市场增长不及预期风险 148四、市场竞争与专利侵权风险 148五、Lecanemab或Donanemab医保谈判失败未能纳入国家医保目录的风险 148六、AD源性MCI和轻症患者就诊渗透率不及预期的风险 148七、血液检测方法研发进度不及预期或研发失败的风险 149第五章阿尔茨海默病领域将迎来历史性飞跃与多重突破？ 150第一节阿尔茨海默症治疗领域取得了哪些重大的进展 151第二节现有阿尔茨海默病疗法存在哪些安全性问题？该如何应对？ 153第三节阿尔茨海默病疗法开发的下一步该怎么走？ 154第四节展望 155第六章2023-2030年企业发展战略建议 157第一节企业发展战略建议 157一、加大研发投入 157二、关注法规政策 157三、建设生产能力 157四、拓展市场空间 158五、加强技术交流合作 158六、做好财务管理 158七、扩大市场份额 159八、加强国际化战略 159九、加强合作伙伴关系 159十、提高产品质量和安全性 159十一、加强人才培养 160第二节企业市场开发战略 160一、确定目标市场 160二、产品研发 161三、知识产权保护 161四、临床试验与注册 161五、加强宣传推广 161六、拓展销售渠道 162七、营销策略 162八、市场推广与售后服务 162九、开展合作伙伴关系 162十、加强市场监测和分析 163十一、提高产品质量和安全性 163十二、加强人才培养 163第三节企业市场竞争战略 164一、产品差异化 164二、提升产品质量 164三、降低成本 164四、加强品牌建设 165五、与竞争对手合作 165六、拓展市场 165七、加强售后服务 165八、技术创新 166九、价格策略 166十、服务质量 166十一、加强人才培养 166第四节市场营销策略 167一、建立品牌知名度 167二、精准目标市场 167三、制定市场营销策略 168四、加强市场推广 168五、拓展销售渠道 168六、提供优质服务 168七、加强与医生的合作 169八、关注政策法规 169九、加强市场监测 169十、建立良好客户关系 169十一、拓展国际市场 170第五节产品开发策略 170一、聚焦市场需求 170二、合作研发 171三、加强临床研究 171四、提高产品质量 171五、加强知识产权保护 171六、关注政策环境 172七、加强研发投入 172八、提升技术水平 172九、加强合作交流 173第六节品牌发展战略 173一、建立品牌形象 173二、建立品牌知名度 174三、建立品牌信任 174四、提高产品质量 174五、加强科研创新能力 175六、提供差异化的产品 175七、建立良好的客户关系 175八、针对不同患者需求进行差异化营销 175九、利用数字营销 176十、加强内部管理 176十一、加强合作伙伴关系 176十二、与专业机构合作认证品牌 176十三、做好社会责任 177第七节转型升级战略 177一、加强研发投入 177二、向生物药领域转型 178三、推进创新研发 178四、拓展市场份额 178五、提高产品附加值 178六、加强数字化转型 179七、拓展海外市场 179八、与其他行业合作 179九、优化生产工艺 180十、加强质量管理 180图表目录TOC\c"图表"图表1阿尔茨海默症的临床分期 17图表2全球阿尔茨海默和其他痴呆新发数量/万例 18图表3全球阿尔茨海默和其他痴呆患病数量/万例 19图表42019年我国AD以及其他痴呆患病情况 19图表5不同严重程度的AD不同国家的人均年花费/美元 21图表6AD患者入住养老机构或专业医疗护理机构每月意愿承担费用 21图表72012-2022年国内痴呆治疗药物PDB样本医院销售额/亿元 22图表8国内AD药物市场测算（2019-2035） 23图表9Aβ淀粉样蛋白级联反应假说示意图 25图表10Tau蛋白假说示意图 26图表11临床上可用AD传统治疗药物 27图表12全球AD药物在研靶点开展临床试验数量（单位：个） 28图表13针对阿尔茨海默病不同靶点的药物临床试验终止原因 29图表14靶向Aβ的AD创新药物研发格局与进展 30图表15Aducanumab作用机制示意图 31图表16Aducanumab治疗轻中度AD的两项III期临床试验结果 32图表17EMERGE试验中淀粉样蛋白相对于基线的调整后平均变化 33图表18ENGAGE试验中淀粉样蛋白相对于基线的调整后平均变化 33图表192021-2022年Aducanumab全球销售额/万美元 34图表20Lecanemab与安慰剂相较于基线的CDR-SB评分变化 36图表21Lecanemab与安慰剂相对于基线的平均淀粉样蛋白水平变化 37图表22ClarityAD研究中Lecanemab与安慰剂组不良反应发生率对比 37图表23Donanemab与安慰剂治疗早期AD在76周时主要终点以及次要终点变化 39图表24Remternetug不同剂量组以及安慰剂组的淀粉样蛋白水平相较于基线变化 40图表25Aβ单抗药物治疗AD临床试验数据汇总 41图表26全球针对Tau靶点的AD创新药物研发格局与进展 42图表27与安慰剂相比GLP-1RA受试者发生痴呆的患者数量以及时间 44图表28GV-971与安慰剂在治疗轻中度AD在36周内ADAS-cog12较基线改善情况 46图表29GV-971国内PDB样本医院销售额/百万元 47图表30国内针对AD的中药创新药物格局与进展 48图表31中国区Aβ单抗药物研发格局与进展 49图表32AD病理生理改变与疾病进程关系 50图表33三种核心AD诊断方法优劣势对比分析 51图表34全球AD诊断用生物标记物显影剂开发格局与进展（Aβ和Tau靶点） 52图表35国内阿尔茨海默行业投资机会梳理 53图表36痴呆症分型及占比 69图表37阿尔茨海默病与血管性痴呆鉴别 69图表38我国65岁以上人口数量及占比（2021-2050E） 70图表39未来30年AD患者人数及患病率预测 71图表402019年中国因AD导致死亡人数及死亡率 71图表41AD发病机制假说图谱 72图表42β-淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积学说示意图 73图表43Tau蛋白过度磷酸化学说示意图 74图表44APP淀粉样蛋白前体蛋白（APP）和Aβ结构域的结构 75图表45AD乙酰胆碱能损伤学说示意图 76图表46阿尔茨海默病病程发展阶段 78图表47阿尔茨海默病理级联反应中生物标志物动力学 80图表48阿尔茨海默病临床轨迹模型 81图表49Lecanemab预计2023Q4国内获批 82图表50Lecanemab独特的双重作用机制 83图表51Aβ的多种存在形式 84图表52抑制ELISA分析三种药物与Aβ不同存在形式的结合力 85图表53Leqembi主要终点情况 86图表54Leqembi次要终点情况 86图表55Lecanemab皮下注射比静脉注射清除更多淀粉样蛋白 87图表56皮下注射的全身性注射反应显著低于静脉注射 88图表57到2024Q1Leqembi将供美国1万人用药 88图表58Leqembi2023财年收入有望达到100亿日元 89图表59针对淀粉样蛋白级联的多个阶段进行疾病修饰 90图表60TRAILBLAZER-ALZ2基线到76周时iADRS和CDR-SB的变化 91图表61TRAILBLAZER-ALZ2Aβ病理的变化情况 92图表62TRAILBLAZER-ALZ2不良事件汇总 93图表63Lilly和Biogen的AD药物临床数据整理 94图表64已获得FDA批准上市的阿尔茨海默病疗法 95图表652023年全球AD在研药物管线（截至2023年1月） 96图表66针对AD的III期药物分布情况 97图表67国内AD新药临床进展 98图表68主要AD临床评估量表 100图表69AD诊断标准发展历程 101图表70主要AD检测技术对比 102图表71AD患者、器质性病变患者及正常对照者CT影像 103图表72通过结构MRI测量的阿尔茨海默病海马体积减少 104图表73正常组与AD组颅内结构标准化体积指标比较 105图表74对照组及AD患者MRS影像 106图表75健康者、AD轻中度者及AD重度者PET-CT影像 107图表762022年中国CT销售数量市场格局 108图表772022年中国CT销售金额市场格局 109图表782022年中国MRI市场格局 109图表792022年中国MRI市场格局（1.5T） 110图表802022年中国MRI市场格局（3.0T） 110图表812022年中国PET-CT市场格局 111图表82国内外PET显像剂获批情况 112图表83东诚药业PET-CT及SPECT相关核素药物 113图表84常用体液标志物检测技术对比 114图表85国内获批阿尔茨海默早诊试剂 116图表86金域医学AD诊断相关产品 118图表87迪安诊断AD检测相关项目 119图表88Donanemab与Lecanemab的入组病人基数指标对比情况 125图表89Donanemab与Lecanemab的疗效和安全性指标对比情况 126图表90国内仍在研的治疗AD的抗体类药物研发进展 127图表91国内治疗AD的主要仍在研的小分子药物研发进展 128图表92阿尔兹海默的PET和CSF检查生物标志物及其优缺点 129图表93从认知正常到轻度认知障碍最后痴呆的过程中生物标志物的变化 130图表94血液检查的主要分析平台以及有前景的生物标志物 131图表95Simoa使用荧光偶联的检测抗体和微孔来检测蛋白 132图表96Aβ阳性的二分和三分ALZpathpTau217参考范围 133图表97十个公司血浆P-tau的检测用于诊断早期AD的性能比较 134图表98C2N、Quanterix和罗氏诊断与阿尔兹海默症血液检测相关产品的研发进展 135图表99Donanemab使低Tau的MCI患者iADRS的下降减缓了60% 137图表100Lecanemab使低Tau患者CDR-SB的下降减缓了37.9% 137图表101国内阿尔兹海默病经济负担相关研究 139图表102国内用于AD诊断的显影剂在研情况 140图表103东诚药业核药生产中心布局 141图表104国内上市企业阿尔兹海默症的血液检查研发进展 142图表105PET/CT纳入省级医保支付范围 144图表106中国居民五等分分组人均年收入等数据（元） 145图表1072024年药品费用占不同收入分组家庭年收入的比例（万元） 146图表108预计2030年AD血液检测的市场约171.93亿元，PET检测市场规模约71.64亿元 147第一章2023年全球阿尔茨海默病治疗市场分析庞大刚需+研发绝地，潜在近千亿市场亟待开发疾病负担持续加重，亟需创新机制药物。阿尔茨海默症（AD）是导致痴呆最常见的神经变性疾病，2019年我国AD及其他痴呆患病人数约为1314.4万例，约占全球数量的25.5%，国内老龄化趋势下AD疾病负担将日益加重。与此同时，传统AD药物只能短期控制症状，疗效远不能令患者满意，临床亟需能够显著改善疾病的创新机制药物。根据对国内痴呆药物市场回顾以及对AD用药市场测算，我们初步判断国内AD药物的潜在市场接近千亿。发病机制仍不明确，海外研发不断折戟。病因与机制不明确、疾病进程缓慢是AD新药研发的最大困境。关于AD发病机制的主流假说包括Aβ（淀粉样蛋白）假说、Tau蛋白假说、胆碱能假说三种，近20年来国际MNC围绕AD投入大量资金研发新药，但大都折戟沉沙，开发失败率高达99.6%，最常见失败原因是没有疗效或疗效不足及安全性问题。海外捷报频传，Aβ单抗打破僵局Aβ单抗不断突破，Lecanemab与Donanemab全球瞩目。Aducanumab是由Biogen&卫材联合开发的全球首个Aβ单抗，2021年获FDA加速批准上市，但由于疗效尚存在争议，商业化表现远不及预期。Lecanemab是Biogen&卫材开发的又一款Aβ单抗，于2023年7月获得FDA完全批准上市，其III期临床结果显示：相较于安慰剂组，Lecanemab治疗18个月后使得AD患者认知能力下降减缓了27%，具有高度统计学意义。Donanemab是礼来研发的靶向N3pG（Aβ亚型）的单抗，其III期结果显示：相比于安慰剂，Donanemab可将患者认知能力衰退速度减缓36%，疗效再度升级。除此之外，后续还有多款Aβ单抗值得关注，例如礼来的Remternetug、罗氏的Crenezumab等，号称研发绝地的阿尔茨海默领域将迎来生机。国内亟待追赶，关注产业链投资机会我们从药物、诊断以及上游产业链等角度对国内阿尔茨海默病行业投资机会进行梳理：药物：1）绿谷制药的GV-971是NMPA批准的首个国产AD新药，上市以来争议不断，但国内样本医院销售尚可；2）通化金马的琥珀八氢氨吖啶片是新一代胆碱酯酶抑制剂，III期临床结果展现出了相较于安慰剂的疗效明显改善，但与多奈哌齐相比是否达到优效或非劣效还尚未明确；3）中药方面，康弘药业的五加益智颗粒正在国内开展“头对头”盐酸多奈哌齐的IIb期临床试验；4）Aβ靶点方面国内仅有恒瑞医药的SHR-1707和润佳医药的小分子RP-902进入到临床阶段。诊断：国内AD生物标记物示踪剂开发参与者较为稀缺，仅先通医药与东诚药业有相关产品布局。上游产业链：根据GlobalData预测，在Lecanemab和Donanemab等Aβ单抗新药上市推动下，全球AD市场将在2030年达到137亿美元，对应地将带来庞大的CDMO需求。第一节庞大刚需+研发绝地，广阔市场待开发阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆最常见的神经变性疾病，占所有痴呆患者的63%-70%，临床上主要表现为渐进性记忆减退、认知功能障碍以及其他神经精神症状和行为障碍。临床上将阿尔茨海默病的疾病发展进程分为临床前AD、AD引起的轻度认知障碍（MCI）以及轻、中、重度痴呆这五个发展阶段。图表SEQ图表\*ARABIC1阿尔茨海默症的临床分期资料来源：2023ALZHEIMER’SDISEASEFACTSANDFIGURES，长江证券研究所一、疾病负担渐重，潜在近千亿市场全球AD以及其他痴呆流行病学负担持续加重。根据文献报道，全球阿尔茨海默病和其他痴呆新发病例数从1990年的292万例增长至2019年的724万例，全球患病人数由1990年的1979万人增加到2019年的5162万人。根据《TheWorldAlzheimerReport》预测，2030年全球痴呆患者数量将达到7470万例，到2050年达到1.3亿例，也就是说基本上每隔20年患者数量将会翻倍。图表SEQ图表\*ARABIC2全球阿尔茨海默和其他痴呆新发数量/万例资料来源：FrontiersinAgingNeuroscience，长江证券研究所图表SEQ图表\*ARABIC3全球阿尔茨海默和其他痴呆患病数量/万例资料来源：FrontiersinAgingNeuroscience，长江证券研究所中国AD及其他痴呆负担高于全球平均水平，老龄化趋势下负担愈重。据《中国阿尔茨海默病报告2021》显示，2019年我国AD及其他痴呆患病人数约为1314.4万例，约占全球数量的25.5%，其中40岁以上患病人数和患病率随着年龄增加不断上升。总体而言，我国AD以及其他痴呆的患病率、发病率以及死亡率均高于全球平均水平，在老龄化趋势下，疾病负担将进一步加重。图表SEQ图表\*ARABIC42019年我国AD以及其他痴呆患病情况资料来源：《中国阿尔茨海默报告2021》，长江证券研究所我国人群AD知晓率较高，但主动就诊率较低。根据一项名为《2022年中国阿尔茨海默病知晓与需求现状调查》的线上问卷调查，20671名成年人调查样本中阿尔茨海默病的总知晓率为95.9%，而主动愿意去医院就诊的比例只有12.9%，其中农村居民和低学历居民主动就诊愿望明显较低。与此同时，国内AD患者支付意愿跟水平并不低。根据《TheWorldAlzheimerReport2022》，中低收入国家AD人均年花费大概在11000美元，其中轻中度患者花费大概在7400-10000美元之间（折合人民币约为5.4万-7.3万元），包括药物支出和护理支出。另外，根据《2022年中国阿尔茨海默病知晓与需求现状调查》，接近50%的调查对象愿意为入住专业护理机构付出月费用在1000-3999元，年均费用在1.2万-4.8万元之间。图表SEQ图表\*ARABIC5不同严重程度的AD不同国家的人均年花费/美元资料来源：《TheWorldAlzheimerReport2022》，长江证券研究所图表SEQ图表\*ARABIC6AD患者入住养老机构或专业医疗护理机构每月意愿承担费用资料来源：《2022年中国阿尔茨海默病知晓与需求现状调查》，长江证券研究所（注：图标中数据皆来自于一项线上调查报告，与现实可能存在差异）我们对PDB样本医院数据库中老年痴呆药的销售进行回顾发现，国内痴呆药物样本医院整体销售额在2016年便超过40亿元（放大后预计国内实际销售超过百亿），这其中血管性痴呆用药占据绝大比例，须知血管性痴呆患者占据所有痴呆比例不到30%。虽然后来部分药物被纳入国家重点监控目录以及多奈哌齐和美金刚被纳入集采导致整体销售额缩减，但足以窥见国内对于痴呆类治疗药物临床需求的迫切性以及AD潜在药物市场的爆发力。图表SEQ图表\*ARABIC72012-2022年国内痴呆治疗药物PDB样本医院销售额/亿元资料来源：PDB数据库，长江证券研究所（注：奥拉西坦、长春西汀、脑蛋白水解物、曲克芦丁脑蛋白水解物属于血管性痴呆治疗药物，于2019年7月被纳入国家重点监控药品目录；多奈哌齐、美金刚、石杉碱甲、卡巴拉汀属于AD治疗药物，其中多奈哌齐与美金刚分别在第2批和第3批被纳入国家集采）根据以下核心假设对中国AD药物市场规模进行粗略测算：1）根据全球AD患病人数增长的CAGR，假设国内AD及痴呆患病人数增长率为3%；2）目前AD创新药物主要针对早期或轻中度AD，根据文献报道轻中度AD患者占比大概为50%；3）随着国内AD防治意识加强以及患者可及性提高，中性假设患者就诊率能够以每年1.5pct的增长，并逐渐提高至2035年的32.4%；4）中性假设就诊后能够持续用药的患者占比（用药渗透率）能以每年2.0pct的增长逐渐提高至2035年的76%；5）随着更多AD可用新药出现，药物的人年均花费会逐步提高，根据前文关于患者支付意愿的调查，假设以每年0.3万元的绝对值增长并逐渐提高至2035年的5.3万元/年。据此测算，国内AD创新药市场有望在2035年超过900亿人民币。图表SEQ图表\*ARABIC8国内AD药物市场测算（2019-2035）资料来源：长江证券研究所二、致病机理不明，新药开发绝地病因至今未明，存在多种假说。阿尔茨海默病的病因尚未明确,发病机制十分复杂,目前主流病因假说包括胆碱能假说、Aβ淀粉样蛋白级联反应以及Tau蛋白假说这三种：1）Aβ假说认为：细胞外β淀粉样蛋白（Aβ蛋白）是由淀粉样前体蛋白（APP）通过分泌酶（包括β和γ分泌酶）裂解产生，在大脑中沉积和积累，导致淀粉样斑块（俗称老年斑）的形成，从而引起大脑中神经元和突触毒性，这种神经元的损伤和死亡会进一步影响患者的记忆和认知；2）Tau蛋白假说认为：Tau是一种高度可溶微管相关蛋白，主要在大脑部分表达，当其过磷酸化时会脱落并聚集形成神经纤维缠结（NFT），阻碍轴突运转，损害突触功能，最终导致神经元凋亡；3）胆碱能假说认为：AD的产生是由于AD患者脑内的神经递质存在缺陷，导致胆碱能神经元受到损伤；除以上三种主流学说之外，还包括氧化应激、免疫炎性机制、微循环障碍、神经递质异常等多种假说。图表SEQ图表\*ARABIC9Aβ淀粉样蛋白级联反应假说示意图资料来源：Biomedicine&Pharmacotherapy，长江证券研究所（注：正常生理条件下，APP通常被α-分泌酶和γ-分泌酶裂解，产生无毒的碎片并从大脑中清除。然而在极端的病理生理条件下，APP被β-分泌酶和γ-分泌酶裂解，产生Aβ肽片段，具有高度淀粉样蛋白生成性，其错误折叠导致AD疾病进程）图表SEQ图表\*ARABIC10Tau蛋白假说示意图资料来源：Front.Neurosci.，长江证券研究所已批准药物以胆碱酯酶抑制剂为主。1993年FDA批准全球首个用于治疗中重度AD的药物他克林，但由于其肝毒性太大而后退市，随后的10年内FDA又连续批准了多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏与盐酸美金刚这四种新化学实体。其中,除美金刚为NMDA抑制剂外，其余几款产品均为乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）。已有药物疗效普遍不足，患者亟需新药。从疗效来看，已上市的几种阿尔茨海默药物只能短期控制症状，难以针对明确病因机制入手延缓疾病进程。根据《阿尔茨海默病患者需求洞察报告》，在接受调查的1000名受访患者中（75.7%接受了药物治疗），其中有近半数接受药物治疗患者反馈了对现有药物治疗效果的不满意。图表SEQ图表\*ARABIC11临床上可用AD传统治疗药物资料来源：《中国阿尔茨海默报告2021》，CFAN官网，长江证券研究所Aβ淀粉样蛋白研发最为热门。从研发端来看，目前全球AD药物开发靶点集中在Aβ淀粉样蛋白、Tau蛋白以及胆碱酯酶（及其受体）等靶点，其中Aβ淀粉样蛋白为目前在研项目最多、最为前沿的创新药物靶点。图表SEQ图表\*ARABIC12全球AD药物在研靶点开展临床试验数量（单位：个）资料来源：医药魔方，长江证券研究所研发不断折戟，疗效与安全性常难兼顾。发病机制不明确、发病原因复杂、病程长且持续进展等是AD新药研发的主要困境。据文献报道，AD新药开发失败率高达99.6%，高于癌症药物研发失败率92%。以目前研究最为热门的Aβ淀粉样蛋白级联反应通路以及Tau蛋白两个开发路径为例，近20年来不少国际MNC都纷纷折戟，最常见的失败原因包括没有疗效或疗效不足、毒副作用等。图表SEQ图表\*ARABIC13针对阿尔茨海默病不同靶点的药物临床试验终止原因资料来源：《Alzheimer'sdiseasefailedclinicaltrials》，长江证券研究所第二节2023年海外捷报频传，Aβ率先打破僵局Aβ单抗取得突破，获得监管机构认可。自2003年美金刚获批之后，AD疾病领域连续18年没有新化学实体获得FDA的批准。直至2021年，Biogen与卫材药业联合开发的Aβ单抗药物Aducanumab首次获得FDA加速批准，随后Lecanemab、Donanemab相继发布积极III期临床数据并递交上市申请，表明监管机构对于Aβ疗法的逐步认可。针对极具潜力的Aβ单抗，多家MNC药企都有加速布局，例如礼来、罗氏、诺华、辉瑞等。图表SEQ图表\*ARABIC14靶向Aβ的AD创新药物研发格局与进展资料来源：医药魔方，长江证券研究所（注：只统计了全球进度处于II期及以后的产品，数据截止2023.9.28）一、Aducanumab：全球首款Aβ单抗，商业化不及预期Aducanumab（Aduhelm）是由Biogen和Eisai合作开发的一种靶向Aβ蛋白的单抗药物，在2021年6月获得FDA加速批准上市，是18年来FDA首次批准的AD治疗药物。作用机制：Aducanumab可选择性地与大脑中的Aβ聚集物、可溶性寡聚体以及不溶性原纤维发生反应，从而减少大脑中淀粉样蛋白的负担；同时，另有文献报道在剩余斑块周围发现有脑巨噬细胞的积累，意味着其吞噬作用可用于去除Aβ斑块，从而减缓神经退行性变和疾病进展。图表SEQ图表\*ARABIC15Aducanumab作用机制示意图资料来源：BrainSci2.，长江证券研究所两项III期临床结果有所出入。Aducanumab开展有301（ENGAGE，n=1638）和302（EMERGE,n=1647）两个III期临床试验，其中只有试验EMERGE的高剂量组在临床痴呆总和（CDR-SB）评分以及其他次要终点的实现了相较于安慰剂组的明显改善（P值＜0.05），而在ENGAGE试验的任意治疗组均未观察到相对于安慰剂的任何益处。虽然该药物两项Ⅲ期临床试验中仅一项达到了研究主要终点，但在所有相关评估的研究中均显示，该药物能持续并且显著降低大脑中淀粉样蛋白斑块的含量。图表SEQ图表\*ARABIC16Aducanumab治疗轻中度AD的两项III期临床试验结果资料来源：BrainSci，长江证券研究所（注：临床试验中一般P值<0.05代表两组间“具有显著性差异”；CDR-SB即临床痴呆评分总和量表；MMSE即简易智力状态检查量表；ADAS-Cog13即13项阿尔茨海默病评估量表-认知；ADCS-ADL-MCI即用于轻度认知障碍（MCI）的日常生活活动量表）图表SEQ图表\*ARABIC17EMERGE试验中淀粉样蛋白相对于基线的调整后平均变化资料来源：BrainSci，长江证券研究所图表SEQ图表\*ARABIC18ENGAGE试验中淀粉样蛋白相对于基线的调整后平均变化资料来源：BrainSci，长江证券研究所疗效备受争议，商业化远不及预期。Aducanumab由于在疗效上具有“不确定性”，美国医保与医助服务中心（CMS）将其医保覆盖范围严格限制为仅用于参加临床试验的患者，拒绝为普通患者支付医保费用，2021年与2022年Aducanumab的全球销售额仅分别为300万和480万美元。2022年4月，Biogen宣布撤回Aducanumab在欧洲的上市申请，并于同年5月宣布决定基本取消Aducanumab的商业化措施。图表SEQ图表\*ARABIC192021-2022年Aducanumab全球销售额/万美元资料来源：Biogen官网，长江证券研究所二、Lecanemab：首个完全获批的Aβ单抗，疗效获得认可Lecanemab（Leqemb）同样是Biogen与卫材联合开发的一款Aβ单抗，2023年1月获FDA加速批准用于早期阿尔茨海默病治疗，2023年7月获得完全批准，成为20年来全球首个获得FDA完全批准的AD创新药。III期临床研究取得阳性结果，且具有高度统计学意义。Lecanemab的III期临床ClarityAD研究入组了1795例早期AD患者，被随机分配接受Lecanemab或安慰剂，给药方式为每2周静脉滴注一次，持续18个月，主要终点是基于CDR-SB的经典痴呆量表比较两组患者之间的认知能力下降。结果显示：相较于安慰剂组，Lecanemab治疗18个月后认知能力下降减缓了27%。1）主要终点：18个月时，Lecanemab组CDR-SB平均较基线变化（增加）1.21（安慰剂组1.66，差异-0.45），即患者认知能力衰退速度减缓了27%；2）关键次要终点：18个月时，Lecanemab组相对于基线的平均淀粉样蛋白（PET评估）水平减少55.48centiloids，安慰剂组为增加3.64centiloids（差异为-59.12centiloids）；除此之外，在ADAS-cog14评分、DCOMS评分以及ADCS-MCI-ADL评分等关键次要终点均实现了较安慰剂的明显改善;3）安全性方面：Lecanemab治疗组中有26.4%的患者出现了输注相关反应，仅12.6%出现淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA3），ARIA-E发生比率仅有Aducanumab的三分之一左右（此前高剂量组Aducanumab在EMERGE试验中ARIA-E发生比率为35%）。图表SEQ图表\*ARABIC20Lecanemab与安慰剂相较于基线的CDR-SB评分变化资料来源：NEJM4，长江证券研究所图表SEQ图表\*ARABIC21Lecanemab与安慰剂相对于基线的平均淀粉样蛋白水平变化资料来源：NEJM，长江证券研究所图表SEQ图表\*ARABIC22ClarityAD研究中Lecanemab与安慰剂组不良反应发生率对比资料来源：NEJM，长江证券研究所（注：ARIA-E指淀粉样蛋白相关性影像学异常-水肿及脑沟积液）三、Donanemab：疗效再度升级，重新递交上市申请Donanemab是礼来公司研发的靶向N3pG（修饰化β淀粉样蛋白斑块，是Aβ淀粉样蛋白的一种亚型）的单抗药物。2021年10月首次向FDA递交上市申请，不过由于临床证据不足被FDA拒绝，2023年7月礼来再次向FDA递交BLA申请。TRAILBLAZER-ALZ2研究是Donanemab针对早期AD患者的一项III期安慰剂对照试验，1736名早期AD患者根据tau蛋白水平进行分组：基线中68.1%患有低/中tau病理，31.8%患有高tau病理。患者每4周一次静脉注射Donanemab，持续72周，主要终点是iADRS评分相较于基线的平均变化。结果显示：无论疾病基线和病理阶段如何，与安慰剂相比Donanemab都能带来认知和功能益处。若与采用与Lecanemab同样的CDR-SB评价体系，Donanemab相比于安慰剂将患者认知能力衰退速度减缓36%。1）主要终点：76周时，Donanemab组iADRS评分较基线变化为-6.02（安慰剂组-9.27，差异3.25），相当于患者临床衰退速度减缓了35%；其中低/中tau群体中Donanemab组为-10.2（安慰剂组-13.1，差异2.92）；2）关键次要终点：76周时，Donanemab组CDR-SB平均较基线变化（增加）1.20（安慰剂组1.88）（差异-0.67），相当于患者认知能力衰退速度减缓36%；76周时Donanemab组相对于基线的平均淀粉样蛋白水平平均减少了84%（安慰剂组减少1%）；3）安全性方面：Donanemab治疗组中ARIA-E发生率为24.0%（安慰剂2.1%），8.7%发生了输注相关反应（安慰剂组0.5%）。图表SEQ图表\*ARABIC23Donanemab与安慰剂治疗早期AD在76周时主要终点以及次要终点变化资料来源：JAMA5，长江证券研究所四、Remternetug：礼来新一代N3pG单抗，值得期待Remternetug是礼来的又一款靶向N3pG的单抗，目前正在开展治疗早期症状性阿尔茨海默病的国际多中心（含中国）3期临床试验，国内已获得CDE突破性疗法认定。2023年3月，礼来在瑞典阿尔茨海默病和帕金森病（AD/PD）大会上展示了Remternetug的I期研究中期数据：41例患有轻度认知障碍或轻度至中度痴呆的阿尔茨海默病患者随机接受每4周一次不同剂量的Remternetug或安慰剂治疗，在第85天和第169天通过PET成像进行筛查。结果显示：试验中所有Remternetug剂量组都出现了剂量依赖性的淀粉样蛋白减少，在第169天24例接受治疗的患者中有18人实现了淀粉样蛋白清除。安全性方面：在35例接受Remternetug治疗的患者中发生了10例ARIA-E，发生率为28.6%（不包括安慰剂组）；1例因ARIA发生严重不良事件，在停药和口服类固醇后症状得到缓解。图表SEQ图表\*ARABIC24Remternetug不同剂量组以及安慰剂组的淀粉样蛋白水平相较于基线变化资料来源：礼来官网，长江证券研究所（注：安慰剂组n=7，250mg组n=5，700mg组n=10，1400mg组n=10，2800mg组n=5，700-1400mg组n=4；图中虚线FlorbetapirPET=24.1CL表示淀粉样蛋白达到清除水平）五、Aβ单抗药物小结：Aβ单抗作为阿尔茨海默病领域备受瞩目的创新药物，在临床试验中已经展现出了突破性的疗效，但目前仍缺乏Aβ单抗与传统AD药物（胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体抑制剂）的头对头临床研究，尚难以直接对比二者疗效差异。不过可以明确的是，Aβ单抗基于淀粉样蛋白假说，是一种全新的治疗机制，与传统AD药物并无绝对的替代关系，未来甚至也可能探索多种不同机制药物的联用方案。图表SEQ图表\*ARABIC25Aβ单抗药物治疗AD临床试验数据汇总资料来源：naturemedicine，长江证券研究所六、Tau：靶点仍需验证，氢甲硫堇值得关注Tau蛋白研发同样活跃，但至今没有药物获批。目前全球仍有多款tau蛋白靶向药物处于研发活跃状态，但大多处于早期临床阶段，其中全球进度最快的是TauRxPharmaceuticals公司开发的氢甲硫堇，已经进入到III期临床阶段；而中国区仅有强生的Tau单抗药物posdinema进入到临床阶段。图表SEQ图表\*ARABIC26全球针对Tau靶点的AD创新药物研发格局与进展资料来源：医药魔方，长江证券研究所甲磺酸氢甲硫堇（HMTM）是TauRxPharmaceuticals开发的一款口服tau蛋白聚集抑制剂。HMTM的III期临床试验LUCIDITY研究比较了HMTM（16mg/日）与安慰剂（甲基硫堇氯化物MTC6，4mg每周两次）对598名从轻度认知障碍（MCI）至中度阿尔茨海默病（AD）患者的疗效，主要终点为52周时ADAS-cog11和ADCS-ADL23评估较基线变化。结果显示：对早期AD患者显示出认知和功能的持续改善（可超过18个月），对轻中度AD患者显示出认知和功能的稳定。在105名MCI患者（即早期AD患者）中，HMTM组在6个月时认知能力比治疗前基线水平提高了2个单位；在147名轻度至中度AD患者中，前9个月认知能力仅下降2.5个单位，并且在接下来的9个月没有进一步下降。生物标记物方面：与对照组相比，HMTM给药组的NfL7血液浓度在12个月内显着降低了93%（P=0.0278）。总体而言，靶向Tau蛋白的HMTM在AD疾病相关生物标记物变化以及初步疗效方面展现出了潜力，但临床证据仍比较缺乏，疗效还需进一步验证。七、GLP-1：痴呆发生率降低53%，司美开展III期临床GLP-1RA在降糖和减重领域的表现已然靓眼，有文献表明GLP-1RA对早期AD亦有潜在疗效。在基于利拉鲁肽或司美格鲁肽的三个CVOTs（LEADER、SUSTAIN6和PIONEER6）汇总数据分析中，随机接受GLP-1RA治疗的15名患者与随机接受安慰剂治疗的32名患者发生了痴呆（中位随访时间为3.61年），该数据表明：相比于安慰剂，GLP-1RA（司美格鲁肽或利拉鲁肽）受试者的痴呆发生率降低了53%。目前诺和诺德正在进行两项关于口服司美格鲁肽的III期安慰剂对照试验，以评估对早期AD（轻度认知障碍和轻度痴呆）的疗效，GLP-1靶点在AD领域的潜力值得关注。图表SEQ图表\*ARABIC27与安慰剂相比GLP-1RA受试者发生痴呆的患者数量以及时间资料来源：AlzheimersDement8，长江证券研究所第二章2023年中国阿尔茨海默病治疗市场分析第一节国内亟待追赶，关注产业链投资机会我们认为，国内阿尔茨海默行业投资机会可以从药物、诊断以及相关产业链这三方面来分别进行梳理。一、药物：偶有突破，但Aβ开发明显滞后国内AD创新药研发同样是久旱待甘霖，NMPA仅在2019年附条件批准了绿叶制药的GV-971这一款创新药，不过至今仍未获得完全批准。另外，国内在创新靶点例如Aβ蛋白、Tau蛋白等领域的新药开发上也明显落后于国际MNC。二、GV-971：首个国产AD新药，国内销售将破亿甘露特钠（GV-971）由中国海洋大学、中科院上海药物研究所和上海绿谷制药联合研发，是一种由海藻中提取的寡糖类分子。GV-971的III期试验是一项在中国进行的随机双盲、安慰剂对照的36周研究，共818例轻中度AD患者随机入组，接受GV-971450mg每日2次口服治疗，主要疗效指标为ADAS-cog12治疗36周相对于安慰剂组与基线变化的组间差异。结果显示：与安慰剂组相比GV-971能明显改善AD患者认知功能障碍。主要终点ADAS-cog12量表较安慰剂组平均改善2.54（p<0.0001），具有统计学差异。在疾病严重程度偏重的亚组中，与安慰剂组相比ADAS-cog12量表平均改善4.55。安全性方面：与安慰剂组相比不良事件或严重不良事件的发生率无显著统计学差异。图表SEQ图表\*ARABIC28GV-971与安慰剂在治疗轻中度AD在36周内ADAS-cog12较基线改善情况资料来源：Alzheimer'sResearch&Therapy，长江证券研究所虽有争议，但国内销售可圈可点。因其作用机制尚不明确，加上全球III期临床中断，GV-971自上市以来便饱受争议。抛开学术问题，我们从PDB数据库可以看到：GV-971上市以来国内样本医院销售表现可圈可点，2023年H1样本销售达0.57亿元，预计全年将实现破亿（实际终端销售一般还需放大2-6倍）。图表SEQ图表\*ARABIC29GV-971国内PDB样本医院销售额/百万元资料来源：PDB数据库，长江证券研究所（GV-971在2021年12月年被纳入国家医保目录）三、琥珀八氢氨吖啶：老树开新花，优效性尚未可知琥珀八氢氨吖啶片是由通化金马自主研发的治疗轻中度AD的创新药物，属于传统的胆碱酯酶抑制剂，可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶从而发挥双重抑制功能。琥珀八氢氨吖啶片在2023年9月完成III期临床的盲态数据审核，统计结果表明：与安慰剂组比较，琥珀八氢氨吖啶片对ADAS-cog的改善具有明显的临床意义（结果具有显著的统计学意义，P<0.001）；在安全性上，试验药物的不良事件及不良反应的发生率均低于两个对照组。虽然琥珀八氢氨吖啶片在III期临床中展现出了相较于安慰剂的疗效明显改善，但与阳性对照药物（多奈哌齐）相比是否达到优效或非劣效还尚未明确。四、中药：复杂机制或具优势，国内最快到II期AD发病机制的病理过程十分复杂，涉及多种机制参与，而中药具有多成分、多途径、多靶点的作用特点，对于具有复杂病理机制的AD或许具有独特治疗潜力。目前国内有养血清脑、五加益智以及棉花花总黄酮这几款产品进入到II期临床研究阶段。其中，五加益智颗粒是康弘药业子公司济生堂自主研发的6.1类中药创新药物，目前正在开展“头对头”盐酸多奈哌齐片的IIb期临床试验。图表SEQ图表\*ARABIC30国内针对AD的中药创新药物格局与进展资料来源：医药魔方，长江证券研究所五、Aβ：国内研发明显滞后，仅两款进入临床与MNC形成对比，国内针对Aβ单抗的研发鲜有进展。针对创新靶点Aβ,国内厂家中仅润佳医药的小分子RP-902以及恒瑞医药的单抗SHR-1707进入到临床阶段。其中，SHR-1707是由恒瑞医药自主研发的人源化Aβ单抗，2023年3月在国内刚刚完成针对早期AD的Ib期临床试验（NCT05681819）的首例患者入组。图表SEQ图表\*ARABIC31中国区Aβ单抗药物研发格局与进展资料来源：医药魔方，长江证券研究所六、诊断：早诊价值凸显，国产参与者稀缺AD尚不能治愈，早诊早治是关键。尽管在AD新药研发领域有所突破，但所有药物都只能延缓疾病进程，因此最好是在AD的早期阶段进行干预（尤其是临床前AD阶段）。临床前阶段是AD疾病进程发生的最早期，此时还没有认知障碍的临床表现或者仅有极轻微的记忆力减退主诉，不宜用于临床诊断，但可通过脑脊液或影像学检查（如PET淀粉样蛋白成像）来诊断。此外，现有Aβ药物开发也大多是针对AD引起的MCI或者早期AD阶段，都需要依托于生物标记物的检查。图表SEQ图表\*ARABIC32AD病理生理改变与疾病进程关系资料来源：CFAN官网，长江证券研究所影像学检查较为成熟，国内应用受限。目前AD诊断主要包括PET影像学诊断、脑脊液穿刺检查以及血液标记物筛查这三种检测方式。其中，PET生物标记物示踪是临床上应用相对比较成熟的方法，阳性诊断灵敏度较高，但国内由于检查费用昂贵、示踪剂较为稀缺并且医疗基础设施不够完善，整体应用还比较局限。脑脊液检查对MCI阶段患者有较好的准确性和灵敏度，技术也比较成熟，但由于侵入性导致临床应用同样受限。图表SEQ图表\*ARABIC33三种核心AD诊断方法优劣势对比分析资料来源：NatureAging，中国阿尔茨海默报告2021，长江证券研究所国内AD诊断参与者较为稀少。目前经过FDA批准上市的Aβ示踪剂主要有氟[18F]洛贝平、氟[18F]贝他苯、flutemetamolF-18这三款，其中先通药业的氟[18F]贝他苯于2023年9月份在国内首个获得NMPA批准。除此之外，东城药业的针对Tau蛋白的示踪剂florzolotau（18F）目前在国内进入到III期临床阶段。图表SEQ图表\*ARABIC34全球AD诊断用生物标记物显影剂开发格局与进展（Aβ和Tau靶点）资料来源：医药魔方，长江证券研究所七、新药催生CDMO需求，关注上游产业链根据GlobalData预测，在Aβ单抗等新药上市推动下，全球AD市场将在2030年达到137亿美元，其中Lecanemab和Donanemab到2030年将分别产生约35亿美元和20亿美元的全球销售额，对应地将带来庞大的CDMO需求。我们以已上市的Lecanemab为例测算其对应需要的CDMO产能：Lecanemab推荐每两周静脉给药10mg/kg，按照75kg体重计算，患者人均年治疗用量为19.5g。2019年全球拥有5162万AD患病人数，假设2024年Lecanemab渗透率为2%，则每年用药量为20.13吨，预计需要对应的CDMO产能约为32.0万升9。国内CDMO相关标的包括药明生物、凯莱英、博腾股份等。图表SEQ图表\*ARABIC35国内阿尔茨海默行业投资机会梳理资料来源：各公司官网，CDE官网，长江证券研究所第二节阿尔茨海默病药物研发市场竞争格局一、中国AD治疗蓝海市场，主要玩家为跨国药企相较于竞争激烈的癌症研发领域，中国AD新药研发市场参与者仍较少，而且主要玩家为跨国药企。根据Insight数据库数据，筛选尚活跃的AD新药研发相关临床试验，截至2023年6月，我国共有44项临床研究，大部分集中在I期。10项III期临床试验包括礼来的remternetug、lanabecestat、donanemab，罗氏的gantenerumab，卫材的多奈哌齐和lecanemab，绿谷制药的GV-971和神尔洋高的琥珀八氢氨吖啶。在靶点上，14项临床试验都针对传统的AChE靶点。10项研究针对Aβ靶点，大多数为跨国药企研发的药物。相较于中国庞大的AD患者人群，目前本土药企在AD研发上的投入还较少，主要源于前期各大跨国药企均折戟AD药物研发，整体研发难度较大。二、在研靶点单一，本土药物尚处于临床早期阶段，主要参与者为先声、新华制药、恒瑞我国药企主要集中在传统靶点（胆碱酯酶相关）的小分子化药上，且除了GV-971，大多处于临床早期阶段。先声从Vivoryon引进了小分子药varoglutamstat，目前处于II期阶段。新华制药与沈阳药科大学联合开发的OAB-14是靶向Aβ清除的多靶点小分子抗AD药物，目前处于I期阶段。在生物药上，我国参与者只有恒瑞医药，针对Aβ的SHR-1707，为自主研发的单抗，目前处于I期阶段，2023年3月完成首例患者给药。三、先声药业licensein两款AD创新药，目前在国内AD研发上进展靠前2021年6月，先声药业与德国Vivoryon达成战略性区域许可合作，在大中华区开发和商业化两款靶向pGlu-Aβ的AD治疗药物，分别是目前处于II期的Varoglutamstat和尚处于临床前阶段的靶向N3pE的单抗PBD-C06。Varoglutamstat是一种口服小分子谷氨酰肽环转移酶抑制剂，可抑制神经毒性N3pE-Aβ的生成，并减少神经炎症。在欧洲开展的IIa期SAPHIR研究（n=120）显示，在神经心理量表（CogstateNTB）中，varoglutamstat（800mgbid，用药12周）与安慰剂相比具有明显统计学差异，且AD相关生物标志物研究也显示使用varoglutamstat有明显获益。2023年3月，Vivoryon在AD/PD2023会议上更新了II2b期VIVIAD（n=259）研究数据，varoglutamstat（维持剂量600mgbid，用药48-96周），100名用药超过48周的患者中尚未观察到ARIA，安全性良好。2022年2月，先声药业宣布varoglutamstat在中国获批进入临床II期研究，同时Vivoryon在欧洲的II2b期VIVIAD和美国的IIa/b期VIVA-MIND也在稳步推进中。第三节阿尔茨海默病非药物治疗一、脑刺激装置神经调控治疗应用于治疗AD是国内外近年来发展较快的领域，其分为侵入性脑刺激和非侵入性脑刺激。脑刺激装置包括1）DBS：通过立体定位技术，在大脑内特定的靶点植入刺激电极进行高频电刺激，从而调节核团兴奋性以达到治疗目的。前提是需要确定刺激的精确的大脑区域，才能进行安全有效的治疗。穹窿和Meynert的基底核（NBM）被认为是DBS的目标区域。2）VNS：迷走神经刺激分为侵入性（iVNS）和非侵入性方法（nVNS），iVNS治疗12个月后，估计有70%的患者认知表现稳定或改善；nVNS在AD治疗中的潜力，但临床证据仍然缺乏。3）rTMS：左侧背外侧前额叶皮质（DLPFC）刺激似乎是AD治疗中最流行最有希望的方案。2周20HzrTMS治疗可改善语言表现，4周干预带来更大的变化和更持久的效果。rTMS已经获得《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021》推荐。4）tDCS/tACS：经颅直流电刺激是治疗AD最常用的经颅电刺激选择。对AD中tDCS的研究集中在几个靶向区域：左DLPFC、左颞叶和颞顶叶。二、声光刺激由麻省理工学院的蔡立慧教授和EdBoyden教授开发的专利γ频率神经调节平台技术是一种利用视觉和听觉刺激治疗神经退行性疾病的非侵入性疗法。II期OVERTURE研究（NCT-03556280）采用多中心随机对照临床试验，用于评估γ频率神经调节治疗轻度至中度AD患者6个月的安全性和有效性。该研究纳入了76例年龄为50岁或以上患者，在治疗期间，他们随机在家接受40Hz无创视听刺激或假刺激，每天一小时。实验结果表明，γ频率神经调节安全且耐受性良好。与安慰剂组（n=20）相比，在6个月的时间内，治疗组（n=33）患者基于ADCS-ADL评分的日常生活能力下降显著减缓84%；基于MMSE评分的记忆和认知下降显著减缓83%。此外，与安慰剂组（n=19）患者相比，治疗组（n=30）患者在6个月时与AD相关的大脑萎缩和脑容量损失的速度也显著减少了61%。第四节阿尔茨海默病行业市场空间目前国内已有至少983万AD患者和3877万MCI患者，目前的治疗方案仍然以多奈哌齐和美金刚等传统药物为主，缺乏有效的药物治疗方案，目前仅有5%左右的患者在用药过后感到明显好转。并不如意的疗效也伴随着患者较低的用药依从性。随着Lecanemab、Donanemab及其他临床药物的审批进展，国内患者也将获得更好的医疗资源。同时为贯彻落实健康中国行动提出的“到2022和2030年，65岁及以上人群老年期痴呆患病率增速下降”的目标要求，增强全社会的老年期痴呆预防意识，推动预防关口前移，政府部门加大对于老年痴呆病症的宣传，强调预防的重要性。因此，政策推动叠加药物的审批进展，将开启国内AD治疗和诊断的新篇章。行业上游领域包括头部企业如药明生物；AD治疗领域包括恒瑞医药、先声药业、康弘药业、天士力、东阳光等；AD诊断领域包括东诚药业、金域医学等。一、AD治疗市场（1）在重磅新药推动下，AD治疗市场有望成长为百亿美元市场根据GlobalData数据，在全球8个主要国家中（美、英、法、德、意大利、西班牙、中、日），2020年AD和MCI市场规模为22亿美金。2021年之前，AD治疗市场由多奈哌齐、美金刚等症状缓解类药物主导，且已过专利期，AD药物治疗市场经历了近20年的空白期。2021年aducanumab打破僵局，但因在有效性和安全性上的争议，上市后销量不及预期。2023年，具有明确可改善认知功能，且安全性数据更好的lecanemab上市，礼来的donanemab也相继读出积极性临床结果，预计将加快整个AD新药研发赛道进程。GlobalData预测，在新疗法的推动下，AD药物治疗市场将以20%的CAGR，到2030年，8个主要国家的市场规模预计合计137亿美元。（2）中国、美国看百亿美金AB年销售空间考虑到AD治疗药物需长期使用，因此参考目前已上市，且安全性数据较好的lecanemab年治疗费用数据，目前卫材定价为2.65万美元/年。考虑到后续会有一定折价，按中国在美国定价基础上打7折进行测算。在不同程度Aβ药物渗透率下，预计中国市场Aβ药物年销售额约31-102亿美金，美国市场年销售额约35-98亿美金。二、AD检测市场从PET检测诊断市场来看，经过测算我们认为阿尔茨海默市场有望近百亿。检测手段方面，国内PET-CT方法目前率先有产品上市，生物标志物检测这块尚未有产品上市，因此未来一段时间内PET示踪剂检测将成为诊断主流。此外随着Leqembi等相关创新药2024年逐步在国内上市，将会带动PET影像检测市场逐步增长，根据我们的测算，我们认为最终阿尔茨海默PET检测的市场到2030年有望达到84.7亿元。具体测算如下：1）考虑到目前中国AD及其他痴呆人群大概有1324万人，随着老龄化进程持续推进，我们假设患病人数每年增长2%；2）考虑到大环境下国内人口老龄化进程持续加深，市场玩家逐渐增大，行业逐渐成熟，随着市场玩家的持续培育，PET产品认可度持续提高，我们假设自2016年后市场渗透率每年增加3%；3）目前检测费用在6000元左右，我们认为后续国内人口老龄化进程持续加深，未来有望纳入医保，预计价格降到3000元左右，后续受到市场竞争加剧影响，费用进一步下滑，预计2030年单次检测费用稳定在2000元左右。第五节相关公司一、恒瑞医药恒瑞医药创立于1970年，于2000年在上海证券交易所上市，是一家专注研发、生产及推广高品质药物的创新型国际化制药企业，聚焦抗肿瘤、手术用药、自身免疫疾病、代谢性疾病、心血管疾病等领域进行新药研发，是国内最具创新能力的制药龙头企业之一。恒瑞医药始终把科技创新作为第一发展战略，持续加码研发，自2011年公司首款创新药获批上市以来，累计研发投入超330亿元，位居全国医药行业前列。公司在连云港、上海、美国和欧洲等地设立14个研发中心，全球研发团队达5000余人。研发投入催生丰硕创新成果，瑞维鲁胺、卡瑞利珠单抗等13款自研1类创新药、1款自研2类新药和2款引进创新药在国内上市，另有80多个自主创新产品正在临床开发，270多项临床试验在国内外开展，形成了上市一批、临床一批、开发一批的良性循环。公司还自主建立了蛋白水解靶向嵌合物（PROTAC）、分子胶、抗体偶联药物（ADC）、双/多特异性抗体、AI分子设计、耐药、体内药理、分子动力学、生物信息等一批国际领先的技术平台，为创新研发提供强大基础保障。在阿尔茨海默病药物治疗领域，目前恒瑞医药自主研发的人源化抗Aβ的单克隆抗体“SHR-1707”进入1期临床阶段，这亦是目前唯一一款已进入临床阶段的国产Aβ单抗药物。二、新华制药山东新华制药股份有限公司成立于1943年的胶东抗日根据地，是新中国第一家化学合成制药企业，是全球重要的解热镇痛药生产和出口基地，国内重要的心脑血管类、抗感染类、神经系统类、甾体激素类药物等生产企业。拥有化学原料药、医药制剂、医药中间体、电商业务四大业务板块，5个产业园区，14家子公司。化学原料药年生产能力5万吨，医药中间体50万吨，固体制剂320亿片（粒），注射剂15亿支。拥有阿司匹林、布洛芬、左旋多巴、乙氧苯柳胺、三苯双脒、马蔺子素、吡哌酸等26个市场占有率第一或独家品种，年出口额近4亿美元，与罗氏、拜耳、百利高等200多家知名跨国企业建立了长期战略合作关系。企业总资产83亿元，为全国制药工业百强企业、原料药出口五强企业、制剂出口十强企业。新华制药是H股、A股上市公司，新华牌商标被国家商务部和山东省列为重点培育和发展的出口品牌。公司治疗阿尔茨海默病的一类创新药OAB-14正在按要求进行临床1期试验。三、先声药业江苏先声药业于1995年成立，随后12年内通过多次收购实现公司规模不断成长，并于2020年在香港交易所上市。先声药业作为传统综合性制药龙头企业，现专注于向创新研发转型，聚焦肿瘤、中枢神经系统和自身免疫三大疾病领域以及新冠治疗等存在显著临床未满足需求的疾病领域，专注差异化靶点，合理布局不同临床阶段的项目。截至2022年12月31日，集团共有研发人员约1100人，销售人员约5000人分布于31个省、市及自治区，覆盖超过2700家三级医院，约17，000家其他医疗机构以及超过200家全国性或区域性连锁药店。依靠强大的研发、商业化能力以及覆盖全国的营销网络，先声药业主要产品在相应市场领域中均保持领先的份额地位，产品总收入在2022年达到63.19亿元，在疫情影响下仍保持了26.4%的增幅。公司获科技部批准建设“转化医学与创新药物国家重点实验室”，同时在上海、南京、北京和波士顿均设立创新研发中心。此外，公司目前拥有五个药品生产基地（分别位于海南、山东、安徽、江苏），均通过了中国GMP认证，为药物生产提供了良好的保障。连续多年公司位居“中国创新力医药企业十强”和“中国制药工业百强”。2022年2月，先声药业在研口服小分子药物SIM0408（PQ912、varoglutamstat）的临床试验申请获药监局批准，用于治疗阿尔茨海默病（AD）导致的轻度认知障碍（MCI）或轻度痴呆。这款口服药是2021年6月先声药业从Vivoryon获取的，这项超5亿美元的合作，让先声药业获得该药在大中华区开发和商业化包括SIM0408在内的2款针对具有神经毒性的淀粉样蛋白N3pE（pGlu-Abeta）阿尔茨海默病治疗药物的权益。四、药明生物药明生物成立于2010年，是一家全球领先的合同研究、开发与生产（CRDMO）公司。自创立起公司聚焦于生物药CRDMO服务，并于2012年建成了中国首个cGMP生物研发生产基地。通过开放式、一体化生物制药能力和技术赋能平台，公司提供全方位端到端服务，帮助合作伙伴发现、开发及生产生物药，加速全球生物创新药研发进程。自2017年起，公司加速产能建设，积极推进全球业务布局，目前在中国、美国、爱尔兰、德国和新加坡等多地建立研发生产基地，拥有超过10000名员工，已成为生物药CRDMO的全球龙头企业。拥有近21个潜在重磅CMO项目，覆盖多种分子品类与疾病领域。公司商业化项目中拥有众多潜在重磅产品，其中每年能够贡献0.5-1亿美元、1-2亿美元、超过2亿美元的项目数预计分别为8/8/5个，合计贡献超20亿美元，为公司未来业绩增长提供坚实支撑。潜在重磅CMO项目类型包括单抗、双抗、ADC、疫苗等，覆盖肿瘤、抗感染、罕见病等诸多疾病领域。第三章阿尔茨海默病早期诊断及干预市场空间广阔阿尔茨海默病基数庞大，早期干预相关市场空间广阔。阿尔茨海默病为临床最常见神经认知障碍，2022年我国60岁以上人口超2.8亿，该群体认知障碍患病率约为6.04%，其中阿尔茨海默病占比约60-80%，对应患者人数1,000-1,400万人，并随着人口老龄化加深呈逐年增长态势。阿尔茨海默病病理进展可分为三个阶段：①轻度认知障碍前期（preMCI）/前临床期（preclinical-AD）；②轻度认知障碍期（MCI）；③痴呆期（AD）。晚期阿尔茨海默病往往难以逆转，早期（MCI期及以前）为临床发现及干预的关键时期。AD发病机制复杂，海外新药带来新治疗契机。AD发病机制主要包括Aβ异常沉积、Tau蛋白磷酸化、胆碱能损伤等假说，海外新药主要为Aβ类药物。①Lecanemab（仑卡奈单抗）：由渤健和卫材联合开发，能够高亲和力结合可溶性Aβ原纤维，阻止Aβ沉积，同时延缓Tau病理过程，III期数据显示，受试患者认知功能下降减少27%，并在18个月内将Aβ沉积水平降低约70%。2023年7月获得FDA完全审批通过，国内有望在Q4获批上市。②Donanemab（多纳奈单抗）：由礼来开发，旨在特异性结合Aβ沉积，从而促进其清除，III期数据显示，早期患者疾病进展的风险降低35.1%，全部人群中患者疾病进展的风险降低了22.3%，目前国内上市申请拟纳入优先审评，FDA上市申请反馈预计年底获得。纵观国内临床期AD新药共有34款，处于III期及以后的产品以进口为主，国产新药中，建议关注恒瑞医药处于1b临床的的Aβ单抗，先声药业QPCT小分子（海外已进入IIb）等。AD新药获批带动上游诊断行业，相关产业链有望充分受益。AD诊断主要手段包括：1）认知评估：重要早期判别手段，但主观性相对较强；2）神经影像学：主要技术手段包括CT、MRl、1H-MRS、PET-CT、SPECT-CT等，可用于区分痴呆类型及辅助评估AD病程。3）体外诊断：