T∕CACM 1323-2019 中医药临床研究数据监查技术规范

I团体标准A中医药临床研究数据监查技术规范2019-09-12发布2019-09-12实施中华中医药学会发布ⅠA前言 引言 1范围 2规范性引用文件 3术语和定义 4需要建立CMDMC的临床研究类型 5CMDMC与临床研究相关团体 5.1伦理委员会 5.2临床研究指导委员会 5.3终点评价／判定委员会 5.4合同研究组织 6CMDMC的组建 6.1CMDMC成员的遴选原则 6.2CMDMC成员人数 6.3CMDMC主席 6.4确定CMDMC成员操作流程 6.5CMDMC支持小组 7CMDMC运行方式 7.3有因现场数据核实 8期中分析 8.1期中分析计划 8.2揭盲和统计师职责 8.3不分组期中分析报告 8.4分组期中分析报告 9CMDMC建议 9.2继续按照原方案研究 9.3修改方案后开展研究 9.4终止研究 9.5暂停临床研究，待进一步完善质量管理措施后继续开展 10CMDMC保密机制 ⅡA10.1数据的公开时限 10.2CMDMC内部沟通 10.3CMDMC外部交流 10.4会议记录 附录A（资料性附录）CMDMC操作流程及工作模板 参考文献 ⅢA本标准按照GB/T1.1—2009给出的规则起草。本标准由中国中医科学院中医临床基础医学研究所提出。本标准由中华中医药学会归口管理。本标准撰写指导专家组：王永炎、翁维良、张华强、孙塑伦、李昱、王思成、蒋萌、梁伟雄、张磊、本标准起草单位：中国中医科学院中医临床基础医学研究所、东南大学、北京中医药大学、江苏省中医院、天津中医药大学。本标准起草负责人：王忠、申春悌、陈启光。本标准主要执笔人：王忠、申春悌、陈启光、陈炳为、党海霞、刘骏、张力、邹冲、钟成梁、于亚南、黄举凯、刘琼。本标准秘书：刘骏、党海霞。ⅣA临床研究数据监查是独立于临床研究组织者、申办者／发起者和研究者之外的专家组持续监查受试者安全性在内的各种风险，审查评估安全性或有效性累积数据的技术过程，是保护受试者权益，保证临床研究科学性的关键措施，已成为国际上大规模、多中心、高风险的临床研究中不可或缺的组成部分。然而，目前国内临床研究中建立临床研究数据监查体系尚未得到广泛的推进。进入21世纪以来，随着越来越多中医药临床研究的开展，中医药临床科研正逐渐从传统的经验总结向寻求循证医学证据方向转变，在此过程中，迫切需要建立一系列的操作规范，以不断完善中医药临床科研方法学。同时，由于中药成分复杂，导致临床疗效多表现为“多作用靶点、低效应强度”，因而导致中医药临床研究中呈现较多的测量偏倚，如何保证数据的准确、完整，提高中医药临床研究的质量和水平，是中医药临床研究中迫切需要解决的重点和难点问题。在中医药临床研究中引入国际通用的全过程、全覆盖、全跟踪的动态临床研究数据监查方法，并推动其在中医药临床研究中的广泛应用，对于建立完整的中医药临床研究质量控制和质量保证体系、提高中医药临床研究质量、使中医药临床研究质量尽早达到国际水平具有里程碑式的意义。本标准根据我国现行相关法律、法规及管理办法，参照国际临床研究数据监查委员会操作的规范、技术要求与方法，结合中医药临床研究特点与现状，提出开展中医药临床研究数据监查委员会工作的技术要求与规范，指导监查委员会在中医药临床研究中规范开展数据工作，为全面提升我国中医药临床研究的质量和水平将起到积极的推动作用。1A中医药临床研究数据监查技术规范本标准规定了中医药临床研究开展数据监查委员会工作的一般原则和技术方法。本标准适用于中药新药临床试验和各类需要建立数据监查委员会的中医药临床研究等。2规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。药物临床试验数据管理工作技术指南(2016年7月27日，原国家食品药品监督管理总局）药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则(2016年7月27日，原国家食品药品监督管理总局）国际人用药品注册技术协调会：临床试验质量管理规范E6(R2)（当前版本第四阶段）(2016年11月9日，国际人用药品注册技术协调会）[IntegratedAddendumtoICHE6(R1):GuidelineforGoodClinicalPracticeE6(R2)(ICH-GCPE6-R2),(CurrentStep4version)(InternationalCouncilforHar-monisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse,ICH)]3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1中医药临床研究数据监查在中医药临床研究中，独立于临床研究组织者、申办者／发起者和研究者之外的专家组持续监查受试者安全性在内的各种风险，动态审查评估安全性或有效性累积数据的技术过程，是持续保护受试者权益，提高方案设计的合理性与临床研究的科学性的关键措施。3.2C在中医药临床研究中，为保证临床研究受试者的安全和利益，由一组独立于组织者、申办者／发起者和研究者以外的，具备中医药安全监测与评价、统计学、临床流行病学、临床医学和药学等涉及多学科专业知识和经验的人员成立的专家组，负责开展中医药临床数据监查技术工作。3.3期中分析期间分析正式完成临床研究前，按事先制定的分析计划，比较处理组间的有效性和安全性所做的分析。3.4MDM计划书MDM在中医药临床研究开始时，申办者／发起者就CMDMC的操作、成员的类型和使用等工作、活动做2A出预想和安排的一种事务性文件。3.5MDM章程MDM在中医药临床研究开始前由申办者／发起者，或者由CMDMC制定的关于组织规程和办事规则的规范性文件。章程内容通常包括CMDMC的人员组成和各自职责的详细介绍、会议时间表及形式、提交数据的格式、获取期中数据以及出席CMDMC会议的权限规定、期中分析次数更改计划、亚组分析、向CMDMC提供期中报告的方法和时限以及与CMDMC操作有关的问题，提供样本文件以供业内参考。3.6MDM建议MDM特指CMDMC通过对累积数据进行分析后，向申办者／发起者提出有关临床研究的合理建议或意见。3.7C与研究负责人和其他主要研究者合作，在CMDMC中负责设计并管理临床研究实施，与研究者或申办方无利益关联的统计师、小组、团队等。3.8盲态审核在试验结束（最后一位受试者最后一次观察）到揭盲之前对数据进行的核对和评估，以便最终确定统计分析计划。3.9累积数据中医药临床研究从开始至结束整个过程中的数据，如临床研究过程中出现的不良事件、相关的实验室数据、理化检查和检测指标等。4需要建立MDMC的临床研究类型下列类型的中医药临床研究，申办者／发起者可以建立CMDMC,并保障其正常运行：a)大规模、长期、多中心研究；b)采用了适应性设计（包括成组序贯设计、富集设计等）需要进行期中分析的研究；c)干预措施或治疗方式存在潜在风险的研究，如中药注射剂、创新型中医特色诊疗技术临床研究；d)临床研究药物具有已知或可能严重毒性的研究，如处方组成含有大毒或剧毒中药，或处方配伍可能引起毒性反应；e)研究中纳入弱势受试者的研究，如纳入儿童、孕妇、高龄者或者其他特殊人群（疾病终末期或者智障的患者f)患者有死亡风险或者其他严重结局风险的研究；g)涉及中医复杂证候诊断及疗效判定的研究，如证候亚组分层、证候类药物、较复杂的中医证候量表；h)缺乏足够人用经验的，中药注射剂、中药有效部位、有效成分的创新新药临床研究；i)其他认为有必要建立CMDMC的研究。3AMDMC与临床研究相关团体伦理委员会由医学、科学及非科学背景人员独立组成，其职责是通过审查、同意、跟踪审查临床研究方案及相关文件、获得和记录受试者知情同意所用的方法和材料等，以确保受试者的权益、安全受到保护。CMDMC和伦理委员会关注的角度不同，CMDMC在中医药临床研究中的监查重点是临床研究数据，通过获取的疗效和安全性的大量数据对临床研究实施过程中的科学性和受试者的风险进行持续评估，必要时，可以将相关数据提供给伦理委员会参考，以确保将受试者的风险降至最低。5.2临床研究指导委员会临床研究指导委员会通常由研究者、与临床研究无利益冲突的其他专家以及申办者／发起者代表组成。在成立临床研究指导委员会的项目中，一般由该指导委员会与CMDMC讨论交流，而不是申办者直接与CMDMC沟通，并且多采用CMDMC“公开会议”形式进行讨论交流。临床研究指导委员会将对CMDMC的临床研究评估结果提出建议，该指导委员会在临床研究过程中主要起技术咨询的作用。5.3终点评价／判定委员会终点评价／判定委员会，又称为临床事件委员会。终点评价／判定委员会主要评估临床研究中研究者报告的重要终点符合方案规定的标准，即对临床研究每个终点进行评估。CMDMC对临床研究过程中数据的持续监查，尤其是承担对期中数据比较评估的职责。终点评价／判定委员会的评估结果有助于保证CMDMC评估的数据准确且无偏倚。5.4合同研究组织合同研究组织是由申办者／发起者签订合同授权，执行申办者／发起者在临床研究中的某些职责和任务的单位。合同研究组织为申办者／发起者提供服务可以包括：项目管理、数据库设计和构建、数据输入和验证、临床研究数据管理、医学和疾病编码、质量和指标报告、统计分析计划和报告、验证编程等。因此，在中医药临床研究中，CRO承担的依然是申办者／发起者一方角色，CMDMC在临床研究中独立于申办者／发起者和研究者，是承担第三方的角色对临床研究的安全性或有效性累积数据进行动态监查，评估研究质量和风险，也包括对CRO工作质量的评估。MDMC成员的遴选原则CMDMC成员必须与该临床研究没有任何利益冲突，尤其是经济利益，应保证其独立性。因此，研究者和其他有重大利益冲突的人不能成为CMDMC成员。MDMC成员构成应具多学科性属性一般来说，CMDMC成员应包括与中医药临床研究数据解释和保证患者安全性有关的所有学科的专家，包括中医临床研究者、临床流行病学家、生物统计学家和医学伦理学家等。4A6.1.3应配备与研究项目相关专业领域资深专家该专家应具有深厚的中医药知识背景和丰富的临床试验经验，能有效的合作与沟通，具有果断的决策能力，能够解释中医药临床研究中出现的不良事件、受益风险和出现的外部数据等问题的能力。6.1.4至少有一位统计学专家对于有期中分析的临床研究，统计专家需熟知各种临床研究统计方法，具有中医药临床研究数据统计分析和适应性设计经验。6.1.5可配备医学伦理学家可考虑配备一位熟悉中医药临床研究的设计、实施和结果解释的伦理学专家，并在研究进行中可以根据具体情况对临床试验方案、知情同意书等文件提出修改建议。6.1.6委员会成员的任职经验在将委员会作为整体考虑时，建议至少有一些成员具有CMDMC任职经验，尤其是当成员中只含有一位统计学家专家的委员会，该统计学专家应具有CMDMC工作经历。MDMC成员选择的多重性对于某些特定的中医药研究，CMDMC还需要纳入相关患者代表或者其他领域的专家，如临床流行病学专家、法律专家、临床医生、临床药学、药理学家、毒理学家等。MDM6.2.1一般至少应有3名成员，且为奇数。6.2.2如希望体现多个科学准则和其他准则或更广泛的观点时，则需扩大规模。但应遵守精简原则，避免CMDMC会议的繁琐冗杂，便于会议组织和成员实际参与。6.2.3对于特别复杂的中医药临床研究，CMDMC构成人数应扩大。预计研究周期较长或研究期间必须频繁开会，难以保证全体成员均能出席所有会议的临床研究，则需要配备充裕的人员。如果CMDMC同时监查多项临床研究，规模一般应大于监查单项临床研究的CMDMC人数。6.2.4保证参与投票的成员人数需为奇数。CMDMC成员可能会缺席某些会议，因此需事先规定会议生效的最少参会人数。CMDMC成员意见不一致时可以通过投票方式给出建议书，因此参与投票的成员人数需为奇数。CMDMC主席通常由申办者／发起者任命，但需得到临床研究指导委员会的同意。CMDMC主席一般由临床中医生或者具有丰富中医药领域统计分析经验的统计师担任。CMDMC主席不能是政府工作人员，或者企业申办者／发起者的雇员或指导委员会的成员。CMDMC主席要求具备一定的CMDMC经历，并需承诺参加整个临床研究期间的CMDMC工作。除CMDMC成员的一般职责外，CMDMC主席还有如下职责：准备和主持“闭门会议”；传达会议的建议意见给申办者／发起者（口头或书面形式少数情况下，CMDMC主席也可以委托一位CMDMC成5A员来传达意见。MDMC成员操作流程具体流程见图1。MDMC组建流程MDM由于CMDMC实施期中分析往往需要较多的人员参与，耗费较多时间和精力，因此在CMDMC成立之初即需要配备人员成立专门的CMDMC支持小组，参与一些支持工作。应注意支持小组成员的保密性以及成员与该临床研究的利益冲突。一般情况下，CMDMC支持小组应包括但不限于以下人员：b)会议秘书：为CMDMC准备相关材料，撰写章程草案，联络数据库在各方人员间的传送，各方信息获取并汇总。c)后勤人员：为CMDMC会议顺利召开进行的相应后勤保障和会务工作。d)各方联络人：如CMDMC委员会联络人（代表CMDMC方面负责联系申办者／发起者，就一些后勤和会务等双方合作信息与申办者／发起者沟通协商，并保证文件在传输过程中的安全性和保密性申办者／发起者联络人（代表申办者／发起者与CMDMC联络员进行联系，传达申办者／发起者的意愿，对后勤和会务等方面提出意见，提供CMDMC文档和数据的传输，并保证其安全性和保密性）。）“独立统计师／团队／数据分析中心”通常是指与研究负责人和其他主要研究者合作，负责设计中医药临床研究并管理临床研究实施的统计师个人或统计小组。DAC由不参与临床研究的独立的统计人员组成，成员可由3~4人组成，要求至少有1~2名生物统计学家，2名程序员。为了最大程度的保证临床研究的真实性，该统计师或统计团队应该与申办者／发起者无利益冲突，其职责主要为CMDMC进行盲态／非盲态数据分析，定期为CMDMC发放安全性报告，并在CMDMC会议前撰写分析报告。独6A立统计师／团队应该非常熟悉该中医药临床研究设计、背景和目标，并有足够的时间获取数据以提供有见解性的分析来对应CMDMC的需要。MDMCMDMC的工作形式以会议为主，结合必要的有因现场数据核实，以保护受试者权益，确保临床研究数据的完整性和可信性，及时准确地为中医药临床研究提供建议。CMDMC会议日程安排应具有灵活性。CMDMC初期会议频度在研究开展前就应有明确约定。应充分考虑预期的入组情况、干预措施的风险／获益、预期事件（安全性和／或有效性）的发生率等因素确定会议频度。根据研究期望的不同，可以考虑月会、季会、年会等形式。期中会议时间表的设置需要考虑整体研究的进程，需要获取一定量的数据和信息让其可以报告一定数量的主要结果）。研究实施后，应根据源自研究内／外的新的重要数据和信息进行评估并及时调整会议日程，必要时，应增加会议频次或缩短会议间隔。会议的形式包括面对面的现场会议、电话会议（尤其是需要尽快考虑新的数据和信息时）。无论采取何种形式的会议，都应充分考虑会议内容的保密性。研究启动前的CMDMC会议，与CMDMC运行相关的人员均需参会。启动会必须是面对面的会议。启动会前，会议讨论文件包括CMDMC章程、临床研究方案、研究者手册、统计分析计划、知情同意书模板和其他重要的试验文件等应发给参会的CMDMC成员预先阅读。启动会的内容包括：任命CMDMC秘书；CMDMC成员签署保密协议和无利益冲突声明；集体讨论临床研究方案、统计分析计划、知情同意书、数据收集工具和其他重要的试验文件，并向申办者和／或指导委员会提出修改建议；确定CMDMC章程、CMDMC安全性和有效性监查计划书、数据审核会议的时间安排、会议前独立统计师向CMDMC递交的期中报告格式及递交报告的时限、会议记录以及相关使用文件的资料。同时，如果CMDMC负责与临床研究相关文章的审核，也需要在CMDMC启动会议中确定出版物审核的规定。在启动会议中，CMDMC在讨论临床研究方案时，应特别注意中医药临床研究数据的规范性，包括：a)中医四诊信息采集规范性：CMDMC应建议方案设计者参照中华中医药学会中医诊断分会制定的最新版“中医四诊操作规范”，根据具体项目制定相应的四诊信息采集标准操作规程；b)中医相关医学术语规范性：CMDMC可建议临床研究设计者的方案中参考现行的中医药标准术语词典对相应的术语进行规范化设计。术语来源的权威性依次为国际／国家标准、行业标准、字／词典、教材，包括国际疾病分类(ICD分类）、ICH国际医学用语词典(MedDRA)、ISO19465:2017《中医临床术语系统分类结构》、GB/T20348—2006《中医基础理论术语》、GB/T16751.1—1997《中医临床诊疗术语疾病部分》、GB/T16751.2—1997《中医临床诊疗术语证候部分》、GB/T16751.3—1997《中医临床诊疗术语治法部分》、《中华人民共和国7A数据审核会议是CMDMC成员审查最新的临床研究进展和有效性及安全性数据的会议，形式可以是电话、网络会议。应依据临床研究周期，疾病严重程度，中医证候辨证和中医药干预措施的复杂程度，受试人群的特点，不良事件／严重不良事件发生的频度和严重程度等方面确定面对面的数据审核会议的频率，但CMDMC至少每年应召开一次面对面的数据审核会议。数据审核会议分为“公开会议”和“闭门会议”两个阶段。数据审核会议由CMDMC主席主持，CM-DMC秘书负责会议记录。与项目相关的数据监查团队，包括申办者／发起者成员、独立统计师以及CMDMC成员均出席会议。公开会议阶段：申办者／发起者代表报告临床研究进展，临床研究方案、知情同意及研究者手册等的修订情况，听取CMDMC的建议。闭门会议阶段：仅CMDMC成员以及撰写并提交期中分析报告的统计师参加。会议上，独立统计师提交数据总结报告给CMDMC,CMDMC成员将审核待讨论的问题，并通过审核数据发现新的问题。会议结束后，CMDMC主席将联系申办者／发起者代表，就主要内容给予口头的总结。CMDMC通过数据审核会议对临床研究实施过程中的数据进行评价、监查。根据研究本身特点，审核的内容可能包括：a)总体及各中心入组率、依从性、方案违背和脱落情况，如相应证候人群入组与方案的一致性。b)数据的质量（完整性、准确性尤其是中医数据采集和描述的规范性。c)总体和各中心临床实验室数据，影像学数据评价的一致性。d)各研究中心对各种主观指标（包括中医证候诊断／疗效评价的评分量表以及其他标准量表等）评分的一致程度，中心与总体评分间的一致程度，量表和量表之间评分逻辑的一致程度。e)总体和各中心不良事件AE,尤其是重要不良事件、严重不良事件(SAE)以及可疑非预期严重不良反应的发生率。可疑非预期严重不良反应一旦发生，CMDMC一经获知需立即开展现场核查。对于发生非预期严重不良反应的临床研究，CMDMC均应认真评估临床研究的风险，对是否继续临床研究提出建议和意见。f)对不良事件／严重不良事件性质描述的规范性，尤其是中医特有的症状术语的规范性，如潮热、盗汗等。g)对中医药特殊干预措施如组方中含有毒性药物、处方配伍可能有安全隐患、中药有效成分或有效部位制剂、中药注射剂、创新中医疗法等有潜在风险的临床研究，应重点对涉及安全性的数据进行审查且尽早审查。h)不良事件发生例数和观察的药物／干预措施相关判断的合理性，尤其应注意和药物／干预措施相关的发生例数。对于重要不良事件，应分析其发生事件的性质、严重程度、发生频度，评估临床研究项目的风险并对此提出相关建议和意见。i)严重不良事件发生例数和观察药物／干预措施相关判断的合理性。重点分析发生SAE的性质，对于观察药物／干预措施的SAE,应根据发生的情况，对临床研究的风险必须进行评估并向申办者／发起者和／或专家委员会提出分析报告和建议。如果发现事件的性质和程度等都超出原有的预期范围，则应引起足够的重视，必要时需评估临床研究的风险，对是否继续临床研究提出建议和意见。j)脱落病例的安全性数据监查。应对接受过观察药物／干预措施的脱落病例进行安全性分析，根据脱落病例暴露的程度和因安全性问题退出的病例数量等评估临床研究的风险。k)重要亚组，如重要证候分层人群的入组情况。当发现临床研究实施可能危及受试者的安全或研究的完整性、准确性时，CMDMC需要向申办者/发起者提出建议。8A临时会议或紧急会议遇到重大或突发事件，CMDMC应安排临时会议以解决紧急出现的安全性或其他重大问题。时间允许的情况下可以召开面对面会议。反之，可以采用电话或网络会议，但应采用闭门会议形式。MDMCMDMC会议数据包应在预定的会议前传递给CMDMC成员，使参会者有足够的时间审查。数据包应采用电子加密保护的方式传递。数据包内容的来源包括：a)CMDMC锁定数据时数据库中的所有数据；b)期中分析用程序；c)盲底密封件。在完成了临床研究方案所规定的观察时间内的病例数，并且电子病例报告表(electroniccasereportform,eCRF)中所有观察指标数据均已完成盲态审核后，即可锁定数据库。CMDMC用于分析已经进行了数据清理的数据。CMDMC数据包必须在安全的环境下生成，且有完整的数据锁定记录和文档，并保证申办者／发起者和研究者不能访问。在数据审核会前，CMDMC各成员要审阅并批准CMDMC统计分析计划中详细的数据展示格式。CMDMC成员有职责维护CMDMC电子报告的安全性直到研究结束。电子版数据包将会通过加密保护的方式传递，密码通过一个单独的邮件或者电话的方式告知CMDMC成员。如果CMDMC统计人员被要求进行额外的临时分析，在研究期间这些分析结果将由CMDMC统计人员保存至研究结束，且不能把结果告知其他任何人。这些结果可以作为期中分析的支持文档记录到最终研究报告中。一般而言，CMDMC会议的所有记录均应保留、存档。研究结束时，相关部门可能要求提供这些记录的复印件。CMDMC根据是否有保密数据（通常是非盲态比较的数据）的讨论，可以将会议记录分为两部分。会议记录的第一部分，涉及保密性数据及其相关内容；第二部分将总结非盲态数据比较出的结果的讨论，并为CMDMC对申办者／发起者所提出的建议提供依据。一般而言，临床研究终止前CMDMC不会将此部分的会议记录或闭门会议期间的期中分析报告泄露到CMDMC成员外部。每次CMDMC会后，应根据会议记录向申办者／发起者发布书面报告，并提供充足的信息，阐明进行任何变更建议的依据。报告还应包括任何公开会议的讨论总结，并记录口头上向申办者／发起者提供的但又未包括在书面报告中的任何信息。如果没有更改建议，则报告可以简化为“CMDMC建议按原计划继续进行研究”。如果CMDMC给出的建议涉及临床研究方案的变更且被采纳，申办者／发起者/研究者必须按照相关规定向有关的伦理委员会报告；中药新药临床研究期间发生变更，应符合国家药品监督管理局注册管理的相关规定。需要注意的是，CMDMC对提出临床研究方案变更应慎重考虑，并有充分的、必要的证据和理由。7.3有因现场数据核实为确保临床研究数据质量、保护受试者安全，CMDMC可根据临床研究的进展、数据审核会议中发现的问题，且通过一般形式的沟通未能得到解决问题的明确答案，必要时，可以结合研究单位自查/CRO监查报告内容，并获得申办者／发起者和／或专家指导委员会的认可后，开展有因现场数据核实。有因现场数据核实是基于临床研究的风险大小，数据采集发现问题的严重程度，以及对采集数据的9A真实性和可靠性存在疑问时，就有必要启动有因现场数据核实。一般出现下列情况的研究中心，酌情考虑开展有因现场数据核实：a)临床研究进展严重滞后，或者研究进度明显快于其他研究中心；b)数据偏倚较大，如基线特征不均衡、证候以及其他疗效量表评分与总体差异较大；c)不良事件发生率较高或明显偏低；d)方案依从性差；e)脱落率明显偏高；f)数据审查中发现重大的逻辑问题；g)发生可疑非预期严重不良反应。7.3.2有因现场数据核实内容CMDMC的有因现场数据核实应以临床研究数据和安全监查为重点，其要点包括但不仅限于：a)临床研究数据的真实、准确、完整与逻辑性：1)数据采集、评价的一致性。如涉及使用中医证候诊断及疗效评价量表等主观性指标较强的研究，应重点评估相同访视点中各疗效评价量表间数据的一致性，尤其是中医证候量表与相应西医量表间评价的一致性等。若发现数据采集评价的一致性较差，CMDMC可要求临床中心重新组织开展培训和考核，从而提高数据采集的一致性。2)受试者的筛选／入组相关数据链的完整性和合理性，包括筛选的成功率是否相对合理，筛选失败原因是否完整记录，入组数据采集是否完整及时，违背入排标准纳入的例数以及原因等，尤其应注意中医证候诊断数据的准确性。3)临床研究过程记录及临床理化检查等数据的完整、准确，修改数据的合理和规范性。4)临床研究数据的逻辑性，包括各不同访视点之间的数据波动情况，与临床实际情况是否存在较大偏差。5)违背方案的发生情况，如关键数据的缺失和超过访视时间窗、合并治疗等发生的严重程度和频度，应评估对有效性和安全性评价的影响程度。6)脱落病例的数据监查。应评估脱落病例的数量对于有效性和安全性评估的影响，更要关注因疗效不佳而退出的病例，需要纳入有效性分析。b)临床研究的风险：1)数据审核会议中CMDMC对于不良事件处理措施有不同意见的病例，需现场核查病例内容，完善处理措施。2)不良事件报告偏少的中心，抽取10%病例进行现场核查，判断不良事件是否存在漏报现象。3)不良事件病例报告数偏多的中心，需与研究者现场交流，分析原因。c)临床研究的质量：CMDMC的现场检查，需要对实施的临床研究质量进行评估，根据上述临床研究数据的质量和临床研究风险管控因素评估临床研究的质量以外，还需要评估下列因素：1)临床监查员(clinicalresearchassociate,CRA)临床研究数据监查质量：包括CRA发现问题的准确度以及对发现问题跟踪及时性等。2)临床协调员(clinicalresearchcoordinator,CRC)职责履行情况：包括协助研究者进行受试者的招募、和受试者进行沟通协调联系积极程度，数据录入的及时性、准确性等。3)研究中心质控执行情况。通过有因现场数据核实，CMDMC应对临床研究的质量进行综合评估，并对研究质量的提高提出建议和意见。A8期中分析中医药临床研究复杂程度高，涉及证候的诊断和评价，常常采用复合性的干预措施，疗效评价指标采用主观性判断评价指标较多，因此，期中分析的作用尤为重要。当期中分析早期发现临床研究药物/医疗措施具有较大疗效时，可以提前结束研究，因而能缩短临床研究时间，节约资源。若期中分析显示临床研究药物／医疗措施疗效不佳时，亦可提前终止研究，避免受试者继续暴露于无益的干预措施，保护受试者利益。同时，期中分析可以及时评估中医药临床研究质量，以及可能获得的结局和研究价值，监测研究的风险趋势，为中医药临床研究的进一步开展提供信息和依据。CMDMC在中医药临床研究中开展期中分析时，需要按照临床研究方案中期中分析的计划严格执行，特别是期中分析的时点（包括日历时点或信息时点）。如规定当临床研究进行到多少病例时进行期中分析，对于事件驱动性设计，应规定出现多少终点事件时需进行期中分析。由于缺乏成熟标准的统计方法，应该避免进行事先未计划的期中分析，否则可能会对临床研究的结果造成不利的影响。根据ICHE9的规定：如果进行了未事先计划的期中分析，在研究报告中必须解释其必要性、必须破盲的程度，提供可能导致的偏倚及其严重程度的判断、以及对结果解释的影响。8.2揭盲和统计师职责期中分析报告有分组（揭盲）与不分组（盲态下）两种形式。如果涉及分析组别结果，需要进行揭盲，分组分析有两种情况：第一种考虑完全揭盲，即按试验组与对照组进行分析；另外，还可用半揭盲(semi-blinded)代码进行分析，如仅有两组时可用A组与B组的代码进行分析。在这样的情况下，CMDMC需要设立数据分析中心(dataanalysiscenter,DAC),又称为独立统计师团队（详见6.5.2)。中医药临床研究的统计师分为三类：包括研究统计师、CMDMC的统计师、独立统计师或DAC。研究统计师负责临床研究观察结束后，对数据库的数据进行统计，并报告整个研究统计分析的结果；CM-DMC的统计师是在不揭盲的状态下对研究过程中的数据进行监查分析，做出决策；DAC有处理组的赋值代码，独立统计师是唯一的可以将处理代码与临床研究数据库进行链接的人，从而确保没有其他人可以利用组别进行期中分析。8.3不分组期中分析报告独立统计师应按照CMDMC的要求给出CMDMC会议的统计图表与报告，报告内容应考虑分组期中报告（揭盲下）和不分组期中报告（盲态下）。其中，不分组期中报告是在公开会议中使用的，其主要利用统计图表与统计指标进行描述性分析，可从以下几个方面考虑：a)临床研究概述临床研究方案中与统计学相关的内容，包括研究目的、设计类型、随机化、盲法、对照的类型、样本量等，并说明原方案预先规定的期中分析次数及每次期中分析的时间点等问题。b)数据监查计划和数据总结在CMDMC会议前盲态下对CMDMC数据监查计划和数据的总结。c)数据的质量中医药临床研究中证候诊断以及其他疗效评价中，主观性指标较多，数据的一致性和可溯源性是数据质量的关键考量指标，应作为报告中描述的数据质量监查的重点内容。另外，还需考虑缺失数据和离群值等信息。d)入组信息不考虑组别。可包括对入组病例数、入组信息的分析等。同时需考察方案的依从性。Ae)用药／干预措施依从性和合并用药／治疗措施分析对用药／干预措施依从性与合并用药／治疗措施进行统计分析，需给出依从性差和具有合并用药／治疗措施的受试者具体情况的清单。f)主要指标与次要指标的分析采用方案预先规定的统计学方法对主要、次要指标进行统计学分析。g)不良事件(AE)/严重不良事件(SAE)分析根据预先规定的不良事件编码词典和不良事件分析方法对AE/SAE进行分析。应注意中医证候中症状改变的AE、可疑非预期严重事件和药物不良反应报告。h)实验室数据列出超出正常范围的病例和数值，列出治疗前正常但治疗后异常以及治疗前异常治疗后异常加重的实验室检查指标值等。i)盲态下样本含量再估算应根据期中分析的结果，利用相应的统计方法进行估算得到样本含量（如条件检验功效法、模拟法8.4分组期中分析报告分组期中分析报告是由DAC统计学家完成的、具有分组信息的、需要在闭门会议前提交给CMDMC的揭盲状态下统计报告。在期中分析会议上，CMDMC与DAC统计学家共同对分组期中分析报告内容进行讨论。对于分组期中分析的时点、具体实施方式和所采用的统计学方法等应当事先制定计划并在临床研究方案中阐明。分组期中分析报告中除了重复公开会议的报告内容外，对于公开会议报告中涉及组别的内容可以进一步考虑组别间的比较。可根据统计分析计划(SAP)与CMDMC的要求，利用统计图表与统计指标进行描述性分析，并将其按组别进行统计推断。根据CMDMC章程及SAP的要求，建议有效性分析应考虑：1)控制总Ⅰ类错误：针对主要指标的统计分析需控制总Ⅰ类错误。2)计算条件检验功效(conditionalpower,CP):CP是指在临床研究的期中分析时，根据当时累积的数据，计算到临床研究结束时得到阳性结果的把握度，亦即假设下一阶段的治疗效应量与期中分析所得组间效应差值一致，最终临床研究能检测出该差异的概率。分组下安全性分析可以考虑以下几点：a)累积暴露图：主要考虑临床研究中有多少暴露于观察药物／干预措施的病例。以横坐标为病例入组暴露于药物／干预措施的时间，纵坐标为病例数，按组别和时间作出的病例暴露线图。一般来说，暴露于药物／干预措施的病例数越多，所得出的安全性分析结论越可靠。b)一些不良事件的发生率进行组间比较。c)单位时间内不良事件发生率：计算每组单位时间的不良事件发生率及其95%置信区间，进行组别间的比较。d)首次出现不良事件的生存曲线分析：以首次发生不良事件的时间记为生存时间，没有发生不良事件的数据为删失数据，进行生存曲线分析。AMDM建议CMDMC的基本职责是就临床研究是否继续进行向申办者／发起者提出相关建议。由于CMDMC的工作会潜在影响受试者的安全和临床研究数据的质量，因此CMDMC应非常清楚地向申办者／发起者表达建议的内容，可采取书面建议和口头交流的形式（有问题和讨论的机会）。对于需要修正方案和提前终止的建议最好附有精炼的、必要的数据报告，提出此类建议的依据应尽可能清楚和明确，以供申办者／发起者对建议作出合理的决定。一般而言，CMDMC可向申办者／发起者提出以下几种建议。9.2继续按照原方案研究数据结果尚可或优势尚未呈现，但条件检验功效大于事先定义的有效界值un（如取为0.8)时，没有更改建议，可以继续开展研究。期中分析结果满足临床研究有效提前结束时，但从统计学的角度考虑，由于样本量较小，分析结果可能存在较大的变异和不稳定性。从临床的角度来讲，因有效而提前结束临床研究的统计学原则并不能保证临床研究的疗效结果一定存在临床意义，可以考虑继续临床研究。9.3修改方案后开展研究方案设计可能存在缺陷时，建议修改方案，例如在不改变受试人群基本特质基础上纳入人群的范围适当扩大、临床监测程序的完善、为防止或减轻疾病进展且不影响临床研究药物评价的合并用药范围调整等。增加原方案中的样本例数。当条件检验功效介于规定无效界值Ln（如Ln可取为0.2)及有效界值un时，即假设下一阶段的治疗效应量与期中分析所得组间效应差值一致，最终临床研究能检测出该差异的概率小于un。此时应根据期中分析结果对样本含量再估算。此外，根据预先设计的期中分析计划涉及的方案修改，如剂量的调整（剂量调整的适应性设计）、优势人群的富集（富集设计）等，也可向申办方／发起者建议：根据期中分析结果对方案进行相应修改后，继续开展研究。方案的修改应有充分的理由并慎重考虑，修改应与原方案中的评估原则保持一致。9.4.1疗效达到预期的结果疗效达到预期的结果，但要充分考虑到其他数据的影响，例如安全性、获益持续时间、重要亚组中的结果和重要次要指标等。确认疗效不佳，如条件检验功效小于无效界值Ln,让受试者继续暴露于无益的干预措施中。由于安全性问题，影响受试者的权益。9.4.4无明显比较优势，但干预措施有安全性风险临床研究数据没有显现出明显的趋势，既无有效的，也无有害的趋势，但是需要受试者暴露于具有某种毒性或侵入性的临床研究干预中。A9.4.5临床实施过程出现严重偏差临床实施过程中出现严重偏差，无法进行有效性和安全性评价。9.4.6方案设计有重大失误方案设计有重大失误，无法继续开展有效性和安全性评价。9.5暂停临床研究，待进一步完善质量管理措施后继续开展方案设计良好，但在实施过程中，在管理尚存在薄弱环节，建议加强质量管理，例如加强对研究人员和CRA/CRC的培训，提高对方案的依从性、数据的一致性等。规范研究过程，保障数据采集及时、准确、完整、规范、真实，提高中医药临床研究的质量和水平。MDM10.1数据的公开时限在申办者／发起者公开临床研究结果前仅CMDMC成员能够获得研究成果。CMDMC成员及支持小组在CMDMC组建初期应签订保密协议，在研究结束前，任何CMDMC成员不得泄露数据，应对泄露数据的情况制定处理方法，确定数据外泄的责任，如免除CMDMC成员的职位等。MDM内部沟通除非有特殊的规定，所有CMDMC沟通的内容，无论是书面还是口头的沟通，均只能局限在CMDMC内部，不能在CMDMC之外进行任何有关CMDMC协议和CMDMC建议书的讨论。研究结果必须严格保密，在公开结果的建议被接受并生效前，不能泄露给CMDMC成员以外的任何人。MDMCMDMC与管理机构以及其他卫生组织的任何沟通交流都需要通过申办者／发起者的协调。任何书面结果在提交给管理机构或者卫生组织前需要经过CMDMC所有成员的审核和批准。CMDMC会议记录将作为正式文件，记录所有的讨论和提出的建议。但是，在临床研究结束前，有关非盲态数据比较出的结果的讨论或封闭会议期间期中分析报告内容的会议记录不能泄露到CMDMC成员外部。AMDMCMDMC操作流程见图A.1。附录A（资料性附录）MDMC操作流程及工作模板MDMAMDMC工作文档模板×××项目中医药临床研究数据监查委员会章程MDM）［插入研究方案标题及方案版本号］［插入CMDMC章程版本号］［插入申办者／发起者名称］［插入日期］委员会主席签名：CMDMC成员签名CMDMC主席：研究领域日期姓名，工作单位，专业方向，主要职责CMDMC成员：研究领域日期姓名，工作单位，专业方向，主要职责CMDMC成员：研究领域日期姓名，工作单位，专业方向，主要职责CMDMC成员：研究领域日期姓名，工作单位，专业方向，主要职责CMDMC成员：研究领域日期姓名，工作单位，专业方向，主要职责CMDMC成员：研究领域日期姓名，工作单位，专业方向，主要职责CMDMC成员：研究领域日期姓名，工作单位，专业方向，主要职责CMDMC成员：研究领域日期姓名，工作单位，专业方向，主要职责CMDMC成员：研究领域日期姓名，工作单位，专业方向，主要职责A本章程为［插入研究题目］的独立数据监查委员会章程，临床研究编号为［插入临床研究编号临床研究的主要研究单位为［插入主要研究单位名称临床研究从［插入临床研究开始日期，临床研究开始日期定义为临床启动时间］开始到［插入预期的结束日期，临床结束日期为所有数据收集完成后统计完成时间］结束。临床研究的主要目的是［插入临床研究的目的］。［同时应附临床研究设计的流程本章程将定义中医药临床研究数据监查委员会(CMDMC)在［插入研究题目］中的主要职责、与该研究其他监督团体的关系、CMDMC主要成员、CMDMC会议的目的及时间。本章程还提供确保保密性和适当沟通的程序、CMDMC统计监查指南，提交给CMDMC的公开报告和封闭报告的格式及内容纲要等。本章程为一份灵活机动的文件，CMDMC将会周期性地审阅本章程以确定在研究过程中是否要对方案进行调整。该文件所有版本的更新应进行记录。CMDMC成员必须对章程所列条款达成一致意见。一旦章程定稿，将在CMDMC会议上审议，并由每个成员签署。版本号更改的日期变更细节变化完成日期2缩略词（如适应请补充）如：CRO(s)ContractResearchOrganization(s)IRBInstitutionalReviewBoardSAEsSeriousAdverseEventsSAPStatisticalAnalysisPlanMDMC的主要职责CMDMC在［插入研究题目］中确保受试者安全性权益，评估整个试验期间干预措施的安全性及有效性，监查整个试验的执行情况；CMDMC将提供终止或继续试验的建议；为了加强临床研究的完整性，CMDMC还可以就受试者的筛选、纳入及保留，受试者的管理，提高受试者对方案的依从性及保留，数据管理和质量控制的程序等提供相关建议。ACMDMC将与临床研究的领导小组进行沟通，本章程里临床研究的领导小组一般指“指导委员会”，该委员会一般情况下会包含一名申办者／发起者代表。指导委员会负责及时审阅CMDMC的建议，做出继续或终止试验的决定，以及是否对方案进行修改或改变研究的实施等。4组织流程图［插入研究题目］中CMDMC与其他监督团体的关系及权责领域。［插入组织流程图］5成员资格MDM成员CMDMC成员首先考虑具有［插入所研究疾病名称］中、西医专业知识的专家且具有临床研究实施和监查工作等相关经验。至少包含一名生物统计学家以及中医临床研究专家。［插入研究题目］CMDMC由下表中的成员组成，具体的职位及职责如下：CMDMC成员由［插入任命的组织机构］推荐和任命，包括［插入CMDMC成员总人数］名分别在［插入成员专业方向］、［插入成员专业方向］、［插入成员专业方向］领域的专家。所有的成员必须有以下共识：了解CMDMC会议及相关活动的进展是各成员的基本权利，但必须严格保密。CMDMC成员须与本研究无任何利益冲突。CMDMC成员的名字和联系方式可以附录方式呈现。申办者／发起者要获得每位CMDMC成员的履历表。申办者／发起者从CMDMC成员中推选一名主席。一旦其中某位成员不能继续参加CMDMC,那么CMDMC主席将向申办者／发起者提交接替人选。如果主席不能继续参加，那么申办者／发起者将重新委任其中另外一名成员为主席，然后由新主席向申办者／发起者提交接替他自己的人选。此外，CMDMC需任命一位执行秘书。执行秘书将对CMDMC提供无偏见的成员交流，特别是在执行会议期间。执行秘书负责保障最终建议准确及时的传递和反馈。成员姓名职位主要职责联系方式（电话／邮箱）主席成员成员5.2财务公开和利益冲突CMDMC成员将向申办者／发起者公开所有潜在的、已经存在的或发现的利益冲突。所有成员必须为研究者之外的完全独立人士，除获得为CMDMC服务所得酬劳外，与本试验没有任何经济上、科研上或其他方面的利益冲突，必须公开与申办者／发起者之间的经济利益。另外，CMDMC成员不能直接参与试验设计，不能作为主要研究、研究者或者直接主管医师参与本研究计划中的其他科研课题，也不能同时参与其他申办者／发起者组织的任何类似试验。申办者／发起者将审查各种可能的利益冲突，并确定是否有足够的证据说明某个人不能加入CMDMC。MDM支持小组中应包含一名处于盲态的统计人员，由该统计人员向CMDMC提供会议用的分析结果和A数据集。同时，支持小组的联系方式以附录形式提供。MDM［本部分需明确CMDMC成员需履行的职责和义务］所有的CMDMC成员均需履行以下职责和义务：执行预定的期中分析，并根据期中分析结果对试验进程及样本量再估计等提出建议。CMDMC主席还有如下职责：准备和主持“闭门会议”，传达会议上的建议意见（无论是口头还是书面的）给申办者／发起者，少数情况下，CMDMC主席也可以委托一位CMDMC成员来做此项工作。CMDMC统计专家还有如下职责：CMDMC统计专家将浏览CMDMC会议数据包，并向其他CM-DMC专家提供专家意见。审核统计分析计划及相关的统计方法，审查为CMDMC准备的统计分析结果的文档，准备指定的临时分析内容，准备闭门会议的会议记录。MDM支持小组统计人员，在召开CMDMC会议之前，由统计人员盲态下模拟组别信息并准备程序以及分析用数据，CMDMC闭门会议时由CMDMC统计专家打开盲底并且再执行程序，生成期中分析报告。后勤会务人员，为CMDMC会议顺利召开进行的相应后勤保障工作。MDMC法定参会人员CMDMC的［插入CMDMC成员的数量］成员为法定参会人员。数据审核会由如下定义的部分组成。研究者手册和试验方案应交给CMDMC。CMDMC成员应该在第一次CMDMC会议前熟悉药品及试验的基本情况。对于研究内容的任何修订，都应及时让CM-DMC知晓。研究者、申办者／发起者代表、CRO代表和CMDMC组成员参与启动会议，启动会议的主要内容是讨论方案以及CMDMC章程。在会议记录中要列出所有参会人员。研究者、申办者／发起者代表、CRO代表和CMDMC组成员参与公开会议，申办者／发起者代表或者CRO代表为CMDMC成员讲述研究执行过程，并回答他们的问题，公开会议的主要内容是讨论并固定CMDMC章程，并现场模拟闭门会议时需要的统计报告。在会议记录中要列出所有参会人员。仅CMDMC法定参会人才能参加闭门会议，申办者／发起者人员均不能参加。在闭门会议上，对于公开会议报告中涉及组别的内容可以进一步考虑组别间的比较，由DAC的独立统计师揭盲并再执行A程序，进行样本量再估计，并对期中分析结果进行深入讨论。在这种情况下，主席或者其他CMDMC成员做会议记录，该会议记录不能对CMDMC以外人员公开，并由主席或者主席指定的一名CMDMC成员保管，直到研究结束。MDMCMDMC会议数据包将于预定的会议前5个工作日内以快递或者E-mail的方式传递给CMDMC,以便于CMDMC成员有足够的时间审查。数据包将采用电子加密保护的方式传递。数据包中内容有3个：(1)CMDMC锁定数据时数据库中的所有数据；(2)期中分析用程序；(3)盲底密封件。8.2数据锁定时间在完成了研究方案所规定的信息时间的病例数，并且eCRF中所有观察指标数据均已完成盲态审核后，即可锁定数据库。CMDMC用于分析的数据已经经过数据清理。8.3数据报告的安全性CMDMC数据包必须在安全的环境下生成，并有完整的数据锁定记录和文档，并且保证申办者／发起者和研究者不能访问。在数据审核会前，CMDMC各成员要审阅并批准CMDMC统计分析计划中详细的数据展示格式。CMDMC成员有职责维护CMDMC电子报告的安全性直到研究结束。电子版数据包将会通过加密保护的方式传递，密码通过一个单独的邮件或者电话的方式告知CM-DMC成员。如果CMDMC统计人员被要求进行额外的临时分析，研究期间这些分析结果将由CMDMC统计人员保存直到研究结束，且不能把结果告知其他任何人。这些结果可以作为期中分析的支持文档记录到最终研究报告中。8.4数据报告的格式CMDMC数据报告由以下两部分组成：(1)公开部分这部分提供研究相关信息，包括一般研究信息（如各中心及总体的入组例数、完成试验例数、脱落例数、人口学资料、基线特征数据质量信息（如数据一致性、可溯源性、缺失值和离群值）依从性分析（如合并用药的具体情况）、AE/SAE分析盲态下样本含量再估算等。(2)保密部分闭门会议报告需严格保密装有揭盲用盲底的密封信封将用于CMDMC样本量再估计时揭盲，揭盲信封将在CMDMC数据审核会前交给CMDMC主席，在研究过程中CMDMC要对信封的拆启状态保密，直到研究结束时把这个信封归还给申办者／发起者。A8.5纸质数据报告的处理数据审核会后，收集所有分发给CMDMC成员的纸质CMDMC数据报告，保留两份存档外其余全部销毁。其中一份由CMDMC统计师保存，另一份由CMDMC主席保存在一份安全的文档中。MDM建议书CMDMC建议书主要包括有效性、安全性和研究执行方面的考虑，将按照本章程中的指导原则进行。如果可能，CMDMC也将提供有关试验执行和管理方面的建议，有关终止试验、撤销的建议需要得到CMDMC成员的一致同意。闭门会议后3个工作日内，CMDMC主席将把建议书初稿发给全部CMDMC成员讨论，所有CM-DMC成员同意后，且闭门会议结束后7个工作日内，CMDMC主席最终完成CMDMC建议书。已揭盲数据下得出的结论（无论是安全性还是有效性结论）都不会让申办者／发起者知晓。除非CMDMC建议提前终止试验。如果发生提前终止试验这类特殊事件，CMDMC应组织“点对点”会议告知申办者／发起者，并为其终止理由进行答辩。10保密机制签署CMDMC章程后，每位CMDMC成员即承诺遵守本章程制定的关于数据发布和保密的各项规定。在申办者／发起者公开研究结果前仅CMDMC成员能够获得研究成果。在研究结束前，任何CM-DMC成员泄露数据将被立即免除其一人或所有人的CMDMC成员的职位。MDMC的内部沟通除本章程的规定的例外情况之外，不允许在CMDMC之外进行任何有关CMDMC协议和CMDMC建议书的讨论，不论是书面还是口头的沟通。研究结果必须严格保密，在公开结果的建议被接受并生效前，不能泄露给CMDMC成员以外的任何人，本章程特殊规定的除外。CMDMC会议记录将作为正式文件，记录所有的讨论和提出的建议。CMDMC会议记录中不包含揭盲后的有效性和安全性数据。MDMC的外部交流CMDMC与管理机构以及其他卫生组织的任何沟通都需要通过申办者／发起者的协调。任何书面结果在提交给管理机构或者卫生组织前需要经过CMDMC所有成员的审核和批准。A.2.2监查计划书模板×××项目中医药临床研究数据监查委员会计划MDMP研究题目：＜＜插入＞＞A主要研究者：＜＜插入姓名，职务＞＞研究概述＜＜插入研究的简短描述或摘要，包括主要和次要疗效指标、纳入／排除标准、样本量＞＞研究的监管职责主要研究者(primaryinvestigator,PI)＜＜插入PI姓名，职务＞＞负责临床研究的日常监管工作。其中插入参与临床研究实施的其他研究者的姓名共同参与了该临床研究的实施工作。<<插入PI姓名，职务＞＞保证所有受试者均在试验开始前（入组前）获得知情同意，且满足纳入标准。临床研究的实施严格按照伦理委员会批准的研究计划进行。＜＜插入PI及其他共同研究者的姓名＞＞实时审阅研究的所有数据和不良事件(AEs),并将所有AEs报告根据CMDMC计划上报至＜＜如适用，插入：CMDMC主席，申办者／发起者名称＞＞和伦理委员会。本研究的研究数据监查工作由＜＜插入本研究CMDMC名称＞＞负责，包括数据的现场核查和定期审查。监查程序＜＜插入本研究CMDMC名称＞＞审查研究的执行情况（＜＜插入指定列入CMDMC监查报告的条目：入组情况、脱落情况、违背方案情况等＞＞）和＜＜插入监查确定的时间区间，如每周、每月、每季度、每半年、每年＞＞内AEs的总体情况。＜＜插入本研究CMDMC名称＞＞将实时审查严重不良事件(SAEs),＜＜如适用，请插入“剂量限制性毒性”＞＞，以及＜＜插入其他干预措施特定的并发症＞＞。＜＜如适用，请插入CMDMC需要审查的其他内容＞＞。研究数据需要在＜＜插入上文确定的监查时间区间＞＞监查前提交给＜＜插入本研究CMDMC名称＞＞。＜＜如适用，请插入额外的监查计划的描述＞＞。数据报告将由＜＜插入负责整合数据报告的人员，如研究的统计工作人员＞＞进行准备。MDMC监查建议＜＜插入本研究CMDMC名称＞＞向指导委员会提供有关研究方案是否修改、研究是否继续或停止的书面建议。指导委员会进一步向伦理委员会进行汇报。收集和上报SAES与AESAE相关的定义如下：不良事件：任何未预期或不适的症状、体征、实验室检查异常、疾病或可能导致身体伤害，暂时地与药物或医疗器械有关联，但不一定与药物或医疗器械有因果关系的事件。严重不良事件：导致以下结局的不良事件：√死亡；√危及生命；√需住院治疗或延长住院时间；√导致持续的或严重的残疾或功能不全。不良事件严重程度按照严重程度，不良事件又分为＜＜依据以下标度或其他使用本研究的标度＞＞：√轻度：很容易耐受的症状和体征；√中度：症状和体征引起不适，影响日常生活；√重度：不能从事日常生活和工作，需要病休和必要的治疗。不良事件与药物因果关系的判断不良事件与药物因果关系的判断＜＜参考提供的如下标准或其他适应的标准进行判断＞＞：国家药品不良反应监测中心现行6级评价标准，主要依据对5个问题的回答，将关联性评价分为肯A定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6级，以判断为“肯定”“很可能”“可能”者计为不良反应。因果判断的有关指标(1)开始用药时间与可疑不良反应出现时间有无合理的先后关系。(2)可疑的不良反应是否符合该药品已知的不良反应类型。(3)所怀疑的不良反应是否可以用患者的病理状况、合并用药、并用疗法、曾用疗法来解释。(4)停药或降低用量，可疑不良反应能否减轻与消失。(5)再次接触同样药物后是否再次出现同样反应。不良事件因果关系判断表判断指标判断指标1=肯定2=很可能3=可能4=可能无关5=待评价6=无法评价合理的时间顺序+++-需要补充材料才能评价评价的必须资料无法获得已知药物的反应类型++±-去除原因可以改善++±?±?再次给药可重复出现+???反应可有另外解释--±?±?注表示肯定；±表示难以肯定或否定表示情况不明。AEs的识别＜＜描述如何捕获到AEs,例如，对住院患者病例的审查或是对受试者的查体；出院患者的AEs在研究随访期间发现等＞＞将SAEs及特定的AEs在24小时内上报给＜＜插入CMDMC名称＞＞。此外，所有AEs的报告需满足＜＜插入本研究伦理委员会的名称＞＞有关AE报告的指导原则。受试者风险管理预期的AES本研究＜＜插入研究中使用的药物或措施＞＞的预期AEs包括：＜＜插入研究中使用的药物或措施的预期的毒性＞＞AE的管理＜＜如适用，插入对任何预期AEs和非预期的AEs的管理计划＞＞剂量爬坡及剂量限制性毒性＜＜如适用，插入对剂量爬坡试验计划及剂量限制毒性的考虑＞＞数据分析计划＜＜描述有效性、安全性的期中分析计划。特别是对安全性相关参数的审查，如AEs的发生率、所有的SAEs、剂量限制性毒性等。如适用，需描述研究终止的准则＞＞数据管理计划＜＜插入本研究CMDMC的名称＞＞按照＜＜提供时间信息：每月、每季度、每半年、每年＞＞一次的频率审查研究数据。＜＜如适用：此外，还可安排针对研究中心的现场核查，包括研究开始的初始培训及研究结束后的核查。现场核查需要审查反应研究依从性、数据真实性、数据准确性、数据完整性的相关文档＞＞本研究的保密性管理依据＜＜插入对本研究相关保密性程序的描述＞＞。AMDM××（临床研究）中医药临床研究数据监查委员会建议项目名称申请人会议日期期中分析单位CMDMC成员建议今纳入×××例患者，开展第n次期中分析，预先规定的名义检验水准为×××,无效界值Ln为×××,有效界值un为×××。结果显示统计量zn为×××,得到相应阶段Pn值为×××,重复可信区间(repeatedconfidenceintervals,RCIsn）为×××,期中分析数据的条件检验效能CPn统计量为×××。经CMDMC内部讨论后建议如下（选择其中之一1)由于Pn＞×××（名义检验水准）时，且CPn≥un，则按原方案继续临床研究。2)由于Pn＞×××（名义检验水准但CPn介于Ln与un间，根据CP统计量重新估算样本例数，扩大样本量为×××,以满足CP达到un。3)由于Pn≤×××（名义检验水准建议提前有效终止。4)由于Pn＞×××（名义检验水准且CPn＜Ln，则无效终止临床研究。5)修改方案后开展研究（某些方案设计中存在问题，需详细说明问题和解决这些问题的建议6)加强临床研究过程的质量管理（详细说明临床过程中存在的问题及解决这些问题的建议CMDMC主席签字日期AA.3期中分析统计报告模版关于统计分析报告内容具体可见《药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则》，本部分提供的模板主要用于成组序贯设计或适应性设计的期中分析做样本量调整，其他类型的期中分析可参考该模板自行设计。××××（临床研究题目）期中分析报告一、研究设计1.简单说明研究目的、设计类型、对照的类型、盲法及设盲措施。明确临床研究的比较类型，如优效性检验、非劣效性及其界值等。设计时需要确定提前中止的原则，如仅考虑有效终止，或考虑有效或无效都终止。2.适应性设计样本含量问题：期中分析时，需要在研究方案中事先计划好的期中分析，特别是期中分析的时点（包括日历时点或信息时点）。如规定当临床研究进行到多少病例时进行期中分析；对于事件驱动性设计应规定出现多少终点事件时进行期中分析。二、期中分析1.试验的假设检验确定是优效性检验还是非劣效性检验，检验水准一般取为α=0.025（单侧同时确定优效性或非劣效性界值，当考虑统计优效性时，界值取为0。2.边界值在试验开始前应预先明确需α消耗函数的方法（最常用方法为OBF法明确统计分析方法，规定提前终止试验的标准。考虑α消耗函数时，给出设计时的边界值、名义检验水准或Z界值图。如果考虑以条件检验效能（CP）来判断，则规定无效界值Ln（如Ln可取为0.2)及有效界值un（如un可取为0.8)。3.统计量计算计算统计量Zn，得到相应Pn，其中n是指第n次期中分析；另外，还可计算重复可信区间(repeatedconfidenceintervals,RCIs);计算期中分析数据的条件检验效能CP统计量CPn。根据前面计算的统计量，给出相应决策：1)如果当Pn≤名义检验水准时可拒绝原假设，提前有效终止。2)如果当Pn＞名义检验水准时，且CPn＜Ln，则无效终止试验。3)如果当Pn＞名义检验水准时，如果Ln≤CPn＜un，则根据CP统计量重新估算样本例数，扩大样本量以满足CP达到un。4)如果当Pn＞名义检验水准时，如果CPn≥un，则按原方案继续试验。当期中分析结果满足试验有效提前结束时，即使CMDMC根据既定规则建议提前结束试验，但从统计学的角度考虑，由于样本量较小，分析结果可能存在较大的变异和不稳定性；从临床的角度来讲，因有效而提前结束试验的统计学原则并不能保证试验的疗效结果一定存在临床意义，可以考虑继续试验。A[1]FDA.临床试验数据监查委员会的建立与工作技术指导原则.2006.[2]国家药品监督管理局．药物临床试验质量管理规范（修订草案征求意见稿）.2018.[3]国家食品药