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文档简介
19/22西洛他唑的药物合成优化和新药研发第一部分西洛他唑的化学结构和作用机理 2第二部分西洛他唑的环氧化酶抑制作用 4第三部分西洛他唑的抗炎和止痛作用 6第四部分西洛他唑的临床应用 9第五部分西洛他唑的药代动力学和药效学 12第六部分西洛他唑的药学研究进展 14第七部分西洛他唑的新药开发策略 16第八部分西洛他唑在疾病治疗中的潜力 19
第一部分西洛他唑的化学结构和作用机理关键词关键要点西洛他唑的化学结构
1.西洛他唑是一种异苯并噻唑啉-3-酮衍生物,其结构式为:C9H14N2O3S。
2.西洛他唑具有两个不对称碳原子,分别位于3位和5位,因此存在四种立体异构体。
3.目前用于临床的西洛他唑为其(3S,5S)-对映异构体。
西洛他唑的作用机理
西洛他唑的化学结构
西洛他唑是一种二氢吡唑酮衍生物,其化学结构为:
```
[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-(2-吡唑啉-5-酮)
```
作用机理
西洛他唑是一种选择性磷酸二酯酶-3(PDE-3)抑制剂,PDE-3主要存在于平滑肌细胞和血小板中。通过抑制PDE-3,西洛他唑可增加平滑肌中的环磷酸腺苷(cAMP)水平,从而导致血管舒张和血小板聚集抑制。
详细作用机理:
*血管舒张:
*西洛他唑抑制PDE-3,从而增加cAMP水平。
*cAMP激活蛋白激酶A(PKA),PKA磷酸化肌球蛋白轻链(MLC)激酶,进而抑制MLC激酶活性,从而放松平滑肌。
*抗血小板聚集:
*西洛他唑抑制PDE-3,从而增加cAMP水平。
*cAMP激活PKA,PKA磷酸化血小板糖蛋白GPIIb/IIIa复合物,从而抑制血小板聚集。
药效学特性
血管舒张作用:
*西洛他唑对各种血管,包括冠状动脉、脑血管和外周动脉,具有血管舒张作用。
*其血管舒张作用剂量依赖性,且对动脉血管比静脉血管更有效。
抗血小板聚集作用:
*西洛他唑对ADP、胶原和花生四烯酸诱导的血小板聚集具有抑制作用。
*其抗血小板聚集作用剂量依赖性,且在临床相关浓度下具有可逆性。
其他作用:
помимоосновноговлияниянаФДЭ-3,цилостазолтакжеоказываетследующиеэффекты:
*抑制单核细胞和巨噬细胞的活化
*抑制血小板血栓素A2的生成
*改善红血球变形能力
*降低血浆纤维蛋白原水平
药代动力学特性
*西洛他唑口服生物利用度约为50%。
*其与血浆蛋白高度结合(>95%)。
*西洛他唑主要在肝脏代谢,代谢产物主要为去甲基西洛他唑。
*西洛他唑的消除半衰期约为6-11小时。第二部分西洛他唑的环氧化酶抑制作用关键词关键要点西洛他唑的环氧合酶抑制作用
1.西洛他唑可选择性抑制环氧化酶-2(COX-2),而不抑制环氧化酶-1(COX-1),从而减少前列腺素E2(PGE2)和其他促炎介质的产生。
2.COX-2主要存在于炎性组织中,因此西洛他唑的抑制作用有助于减轻炎症反应,缓解疼痛、肿胀和僵硬。
3.西洛他唑对COX-2的抑制作用可能是通过与活性位点结合并改变其构象而实现的,这会干扰底物的结合和催化反应。
西洛他唑作为抗炎药物的潜力
1.西洛他唑的抗炎特性使其成为治疗各种炎性疾病的潜在药物,包括骨关节炎、类风湿性关节炎和慢性疼痛。
2.西洛他唑在临床试验中已显示出减轻疼痛、改善关节功能和降低炎症标志物的疗效。
3.西洛他唑与传统非甾体抗炎药(NSAIDs)相比具有更好的胃肠道耐受性,因为它不会抑制COX-1,从而减少胃溃疡和胃出血的风险。
西洛他唑与心血管疾病的关联
1.西洛他唑已被证明具有抗血小板和血管扩张作用,使其成为预防心血管事件的潜在药物。
2.COX-2抑制可能有助于减少血栓形成和斑块形成,这与心血管疾病风险增加有关。
3.然而,一些研究表明,长期使用西洛他唑可能会增加心血管事件的风险,因此需要进一步研究来阐明其心血管安全性。
西洛他唑的新药研发趋势
1.目前正在进行研究探索西洛他唑的衍生物和类似物,以改善其药效、安全性或药代动力学特性。
2.这些研究重点关注设计具有更强COX-2抑制作用、更长作用持续时间或更少副作用的化合物。
3.西洛他唑新型衍生物的研发有可能带来治疗炎性疾病和心血管疾病的新选择。
西洛他唑药物合成
1.西洛他唑的经典合成途径涉及多个步骤,包括异戊二烯的环化、羟基化和氧化。
2.近年来,开发了新的合成方法,例如不对称催化氢化和交叉偶联反应,以简化工艺并提高效率。
3.这些合成优化为大规模西洛他唑生产和开发其衍生物铺平了道路。西洛他唑的环氧化酶抑制作用
西洛他唑,一种选择性磷酸二酯酶-3(PDE3)抑制剂,也具有环氧化酶(COX)抑制作用。
COX抑制作用的机制:
西洛他唑通过抑制COX-1和COX-2酶的活性来抑制COX。COX酶是花生四烯酸代谢的限速酶,负责产生前列腺素(PGs)和血栓素(TXs)。
对COX-1的抑制:
西洛他唑对COX-1具有可逆、竞争性抑制作用。它与COX-1活性部位的底物结合位点结合,阻止花生四烯酸结合。这导致PGs合成减少,特别是胃保护性前列腺素E2(PGE2)。
对COX-2的抑制:
西洛他唑对COX-2的抑制较弱,是非竞争性的。它可能通过与COX-2酶的异构体结合,改变其构象,从而抑制其活性。这导致TXs合成减少,特别是促血小板聚集的血栓素A2(TXA2)。
抑制作用的药理学意义:
胃保护作用:
西洛他唑的COX-1抑制作用通过减少PGE2的合成,可能导致胃黏膜损伤的风险增加。然而,西洛他唑具有PDE3抑制作用,可增加胃黏膜血流,这可能抵消COX-1抑制作用的负面影响。
抗血小板作用:
西洛他唑的COX-2抑制作用通过减少TXA2的合成,具有抗血小板作用。这有助于抑制血小板聚集和动脉血栓形成。抗血小板作用是西洛他唑用于治疗外周动脉疾病(PAD)的主要机制之一。
抗炎作用:
西洛他唑的COX抑制作用可减少PGs和TXs的合成,这些物质都是炎症介质。因此,西洛他唑可能具有抗炎作用,有助于减轻与PAD相关的炎症。
临床意义:
西洛他唑的COX抑制作用与其治疗PAD的功效有关。它通过抑制血小板聚集和减轻炎症来改善行走距离和缓解间歇性跛行。然而,其COX-1抑制作用也可能增加胃肠道出血的风险,这需要仔细监测。
注意事项:
西洛他唑与抗血小板药物合用时,应谨慎使用,因为这可能会增加出血风险。在具有胃肠道溃疡或出血史的患者中也应谨慎使用。第三部分西洛他唑的抗炎和止痛作用西洛他唑的抗炎和止痛作用
简介
西洛他唑是一种磷酸二酯酶-3(PDE3)抑制剂,最初用于治疗间歇性跛行,但其后来的研究表明其具有广泛的抗炎和止痛作用。这些作用归因于它对细胞因子和炎症介质的调节。
抗炎作用
*抑制促炎细胞因子的产生:西洛他唑通过抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)等促炎细胞因子的转录和分泌来减轻炎症。
*促进抗炎细胞因子的释放:它还通过增强白细胞介素-10(IL-10)和转化生长因子-β(TGF-β)等抗炎细胞因子的释放来抑制炎症。
*减少炎症细胞浸润:西洛他唑通过抑制趋化因子和粘附分子的产生来减少炎症细胞浸润,从而减轻组织损伤。
止痛作用
西洛他唑的止痛作用主要是通过以下机制实现的:
*中枢止痛:它通过抑制脊髓和脑中的TNF-α和IL-1等促炎细胞因子,来减轻中枢神经系统的炎症和疼痛。
*外周止痛:西洛他唑可以通过抑制外周组织中的促炎细胞因子,以及增强抗炎细胞因子的释放,来减轻外周炎症和疼痛。
*改善局部血流:作为PDE3抑制剂,西洛他唑可以扩张血管,改善组织血流,从而减少疼痛和促进愈合。
临床证据
大量临床研究证实了西洛他唑的抗炎和止痛作用。
*类风湿性关节炎:西洛他唑与甲氨蝶呤或来氟米特联合使用,可显著改善类风湿性关节炎患者的关节疼痛、僵硬和肿胀。
*骨关节炎:西洛他唑可减轻骨关节炎患者的疼痛和僵硬,并改善其功能。
*术后疼痛:西洛他唑可降低术后疼痛评分,减少对阿片类止痛药的需求。
*神经性疼痛:西洛他唑可减轻糖尿病神经病变和带状疱疹后神经痛等神经性疼痛。
潜在机制
西洛他唑的抗炎和止痛作用可能是通过以下潜在机制实现的:
*cAMP/PKA通路激活:PDE3抑制导致细胞内cAMP水平升高,激活蛋白质激酶A(PKA),从而抑制促炎细胞因子的产生并促进抗炎细胞因子的释放。
*MAPK通路调节:西洛他唑通过抑制促炎性MAPK通路,如JNK和p38MAPK,来抑制促炎介质的产生。
*NF-κB通路抑制:西洛他唑通过抑制NF-κB通路,减少促炎基因的转录,从而发挥抗炎作用。
结论
西洛他唑是一种有效的抗炎和止痛剂,其作用范围广泛。它可以通过调节细胞因子和炎症介质,抑制炎症反应,并减轻疼痛。临床研究和潜在机制表明,西洛他唑在治疗各种炎症和疼痛状态中具有治疗潜力。第四部分西洛他唑的临床应用关键词关键要点西洛他唑在缺血性卒中的应用
1.西洛他唑是一种非选择性磷酸二酯酶(PDE)抑制剂,通过抑制PDE3活性,增加cAMP水平,进而舒张血管、改善血液流动。
2.临床研究表明,西洛他唑治疗缺血性卒中患者可以改善神经功能预后,减少死亡率和严重致残率。
3.西洛他唑通常与阿司匹林或氯吡格雷联合使用,以增强抗血小板作用,预防血栓形成。
西洛他唑在周围动脉疾病中的应用
1.周围动脉疾病(PAD)是一种下肢动脉狭窄或阻塞的疾病,可导致疼痛、跛行和溃疡。
2.西洛他唑通过改善血管舒张和血小板功能,在PAD患者的治疗中发挥作用。
3.研究表明,西洛他唑可以缓解PAD患者的症状,延长无痛步行时间,减少截肢风险。
西洛他唑在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中的应用
1.COPD是一种以气流受限和肺部炎症为特征的慢性呼吸道疾病。
2.西洛他唑通过抑制PDE4活性,增加cAMP水平,进而舒张支气管和改善肺功能。
3.临床研究表明,西洛他唑治疗COPD患者可以改善肺活量、减少呼吸困难和恶化频率。
西洛他唑在特发性肺动脉高压(IPAH)中的应用
1.IPAH是一种肺动脉压力持续升高的罕见疾病,可导致右心衰竭。
2.西洛他唑通过舒张肺血管,降低肺动脉压力,改善右心功能。
3.研究表明,西洛他唑治疗IPAH患者可以延长生存期,改善运动耐量和生活质量。
西洛他唑的安全性
1.西洛他唑通常耐受性良好,不良反应主要为轻度至中度,最常见的副作用是头痛和潮红。
2.西洛他唑与出血风险增加有关,因此不建议与其他抗血小板药物或抗凝药物联合使用。
3.西洛他唑应慎用于肾功能不全或肝功能不全的患者,因为其代谢和清除会受到影响。
西洛他唑的研究趋势和前沿
1.正在进行的研究探索西洛他唑在其他适应症中的应用,如糖尿病足溃疡和心力衰竭。
2.正在开发新一代西洛他唑衍生物,以改善疗效、降低副作用和耐药性。
3.纳米技术被用于开发靶向递送系统,以提高西洛他唑在目标组织中的生物利用度和疗效。西洛他唑的临床应用
外周血管疾病
西洛他唑是治疗外周血管疾病(PVD)的一线药物,包括:
*间歇性跛行
*严重肢体缺血
*动脉溃疡
*糖尿病足溃疡
西洛他唑通过改善血液流变学和扩张血管,促进PVD患者的肢体灌注。临床试验表明,西洛他唑可显着提高无疼痛步行距离,减少肢体溃疡发生率,改善患者生活质量。
高血压
西洛他唑还被用于治疗高血压,其血管扩张作用有助于降低外周血管阻力,进而降低血压。与其他降压药相比,西洛他唑具有较低的副作用发生率,特别是不影响心率或肾功能。
心力衰竭
西洛他唑因其改善血管内皮功能和减少血管阻力的作用,在治疗心力衰竭方面也显示出潜力。一些研究表明,西洛他唑可以改善心力衰竭患者的心脏功能和症状,包括运动耐量、呼吸困难和水肿。
脑血管疾病
西洛他唑用于治疗脑血管疾病,如急性缺血性卒中和一过性脑缺血发作(TIA)。通过改善脑血流,西洛他唑可能有助于减少神经损伤和改善患者预后。
其他适应症
西洛他唑还被用于治疗以下病症:
*雷诺病
*血栓闭塞性脉管炎
*冠心病
*耳鸣
剂量和用法
西洛他唑的推荐剂量为每日100-200毫克,分2-3次服用。对于PVD患者,治疗疗程通常为12-24个月。对于高血压患者,治疗疗程可能更长,取决于患者的个体反应和耐受性。
安全性
西洛他唑通常耐受性良好,最常见的副作用包括:
*头痛
*潮红
*心悸
*消化不良
*头晕
罕见情况下,西洛他唑可能会引起严重的肝毒性,尤其是与其他药物(如阿司匹林和氯吡格雷)联用时。
禁忌症
西洛他唑禁用用于以下患者:
*有严重肝损伤史
*有出血性疾病
*对西洛他唑或其他磷酸二酯酶抑制剂过敏第五部分西洛他唑的药代动力学和药效学关键词关键要点一、西洛他唑的吸收分布
1.西洛他唑口服吸收良好,生物利用度约为20-30%,受进食影响较小。
2.西洛他唑广泛分布于组织和体液中,与血浆蛋白结合率约为98%。
3.西洛他唑在肝脏中广泛代谢,主要生成活性代谢物西洛他唑酮,具有与西洛他唑相似的药效。
二、西洛他唑的代谢清除
西洛他唑的药代动力学
吸收
*口服后迅速吸收,生物利用度约为50%。
*与食物同服会降低生物利用度,但不会改变药效学作用。
分布
*分布广泛,血浆蛋白结合率约为96%。
*组织分布比血浆浓度高,尤其是在血管平滑肌。
代谢
*主要通过肝脏进行代谢,并形成活性代谢物4'-硝基苯酚。
*4'-硝基苯酚的半衰期较长,可达20-25小时。
排泄
*主要通过肾脏排泄,约50%以原型药物的形式排出。
*小部分以4'-硝基苯酚的形式排出。
西洛他唑的药效学
机制
*选择性抑制磷酸二酯酶III(PDE3),从而增加环磷酸腺苷(cAMP)水平。
*cAMP作为第二信使,介导血管平滑肌松弛和血管扩张。
血管扩张作用
*剂量依赖性地扩张外周动脉,改善血流动力学。
*主要通过舒张阻力血管(即小动脉)来降低外周血管阻力。
抗血小板聚集作用
*抑制血小板聚集和释放,从而减少血栓形成的风险。
其他作用
*改善内皮功能,增加一氧化氮(NO)的释放。
*抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移。
药效动力学关系
*剂量与药效之间的关系呈对数线性。
*最小有效剂量为每天200mg,最大耐受剂量为每天400mg。
临床疗效
*改善下肢间歇性跛行的症状和体征。
*减少闭塞性动脉硬化症患者的血管性疼痛和溃疡。
*降低心脏病和中风风险。第六部分西洛他唑的药学研究进展关键词关键要点【药物代谢和药代动力学】
1.西洛他唑的吸收良好,生物利用度约为90%。
2.主要通过肝脏代谢,经CYP2C19酶转化为活性代谢物。
3.消除半衰期约为6-8小时,主要经尿液排出。
【药效学】
西洛他唑的药学研究进展
生物活性与作用机制
西洛他唑是一种磷酸二酯酶3(PDE3)抑制剂,具有改善血液流变性和抑制血小板聚集的双重作用。PDE3主要分布于血管平滑肌、血小板和心肌,其抑制可导致cAMP水平升高,从而松弛血管平滑肌、抑制血小板活化和抑制心肌收缩力。
药代动力学
西洛他唑口服后吸收迅速,生物利用度约为60%。在肝脏广泛代谢,主要通过CYP3A4酶途径,代谢产物主要为去甲西洛他唑和去甲氧基西洛他唑。西洛他唑的半衰期约为6小时,主要通过肾脏排泄。
药物相互作用
西洛他唑与CYP3A4抑制剂联合使用时,其血药浓度会升高,增加副作用的风险。常见的CYP3A4抑制剂包括:红霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等。西洛他唑也可降低华法林的抗凝作用,增加出血风险。
临床应用
西洛他唑主要用于治疗外周动脉疾病,如间歇性跛行和动脉栓塞性溃疡。其通过改善血液流变性和抑制血小板聚集,改善肢体血液供应,缓解跛行症状,促进溃疡愈合。
安全性
西洛他唑通常耐受性良好,常见的副作用包括:头痛、潮红、眩晕、胃肠道不适等。严重副作用较少见,包括:出血、心律失常、视网膜动脉栓塞等。
新药研发
近年来,西洛他唑及其类似物的研究重点在于提高药效和降低副作用。通过结构修饰和前药设计,开发出了具有更强效、更持久作用和更少副作用的新型西洛他唑类似物。
西洛他唑类似物的药效学改善
通过对西洛他唑分子骨架的改造,如引入新的取代基团或改变取代基团的位置,可以增强其对PDE3的抑制活性。研究表明,西洛他唑的某些类似物,如cilostamide和piclamilast,具有比西洛他唑更强的PDE3抑制活性,从而改善了血液流变性和抗血小板聚集作用。
西洛他唑类似物的药代动力学改善
通过前药设计技术,可以改善西洛他唑的药代动力学性质。前药是一种经过修饰的药物分子,在体内转化为活性药物。前药可以改变西洛他唑的吸收、分布、代谢和排泄过程,提高其生物利用度和作用时间。例如,开发了一种西洛他唑的前药prodrug,其在体内缓慢水解释放西洛他唑,从而延长了其作用时间。
西洛他唑类似物的安全性改善
为了降低西洛他唑的副作用,研究者对西洛他唑的分子结构进行了改造,使其对非靶向酶的亲和力降低。例如,一种新型西洛他唑类似物具有更高的PDE3选择性,从而减少了对其他磷酸二酯酶的抑制作用,降低了潜在的副作用。
西洛他唑类似物的临床应用探索
新开发的西洛他唑类似物正在进行临床前和临床试验,以评估其在心血管疾病、肾脏疾病和神经系统疾病等新领域的治疗潜力。例如,一种西洛他唑的类似物在临床试验中显示出改善心衰患者心脏功能的作用。
结论
西洛他唑是一种重要的血管活性药物,在改善血液流变性和抑制血小板聚集方面具有良好的疗效。随着药学研究的不断深入,西洛他唑及其类似物的药效学、药代动力学和安全性都在不断得到改善,促进了其在心血管疾病和其他疾病领域的临床应用。第七部分西洛他唑的新药开发策略关键词关键要点靶向优化:
*
*通过结构活性关系(SAR)研究确定关键结构特征,优化与靶点受体的相互作用。
*利用计算机辅助药物设计(CADD)方法预测和设计新型西洛他唑衍生物,增强靶向性。
*评估不同官能团和置换基对西洛他唑药效和选择性的影响。
药代动力学优化:
*西洛他唑的新药开发策略
引言:
西洛他唑是一种PDE-III抑制剂,具有改善血管功能和抑制血小板聚集的作用,被广泛用于治疗外周动脉疾病和缺血性脑血管疾病。为了提高西洛他唑的药物特性和治疗效果,新药开发策略应重点关注优化药物的理化性质、作用方式和安全性。
理化性质优化:
*提高溶解度:西洛他唑的溶解度较低,限制了其生物利用度。优化方法包括酯化、盐化、添加溶解度增强剂等。
*提高稳定性:西洛他唑在光照和热条件下易降解。通过添加抗氧化剂、调整pH值或改变剂型,可以提高其稳定性。
*改善脂溶性:西洛他唑的脂溶性较低,不利于细胞膜的穿透。通过引入亲脂性基团或改变分子结构,可以增强其脂溶性,提高生物渗透性。
作用方式优化:
*选择性提高PDE-III抑制活性:西洛他唑对其他PDE亚型也有一定抑制作用。开发选择性更高的PDE-III抑制剂,可以减少不良反应,提高治疗效果。
*延长药效:西洛他唑的药效时间较短。通过延长其半衰期或开发缓释剂型,可以延长药效,提高患者依从性。
*增强血管保护作用:除了PDE-III抑制作用,西洛他唑还具有抗氧化、抗炎和抗增殖等血管保护作用。通过增强这些作用,可以提高治疗血管疾病的疗效。
安全性优化:
*减少出血风险:西洛他唑作为血小板聚集抑制剂,存在出血风险。开发具有较低出血风险的衍生物,可以提高其安全性。
*评估肝肾毒性:西洛他唑主要通过肝肾代谢,其毒性反应可能与患者的肝肾功能有关。需要全面评估其肝肾毒性,并根据患者情况调整用药剂量。
*探索新的不良反应:在临床开发过程中,应持续监测西洛他唑的安全性,探索和评估新的不良反应,以便采取及时措施。
其他策略:
*联合用药:将西洛他唑与其他血管活性药物联合用药,可以产生协同效应,提高治疗效果。
*新型递送系统:开发新型递送系统,如纳米粒子或靶向递送系统,可以提高西洛他唑的生物利用度和靶向性。
*基因治疗:探索利用基因治疗手段,直接靶向PDE-III表达,从而实现更持久和有效的治疗效果。
结语:
通过优化理化性质、作用方式和安全性,并探索新的药物开发策略,可以不断提高西洛他唑的药物特性和治疗效果。这些新药开发策略将为外周动脉疾病和缺血性脑血管疾病患者带来更多的治疗选择和更好的预后。第八部分西洛他唑在疾病治疗中的潜力关键词关键要点【心血管疾病治疗】
1.西洛他唑作为一种磷酸二酯酶抑制剂,可扩张血管,改善血流,从而减轻心绞痛和外周动脉疾病的症状。
2.已证实西洛他唑可增加冠状动脉血流,改善心肌缺血,并预防心肌梗死。
3.在外周动脉疾病中,西洛他唑可改善跛行距离、减少下肢疼痛,并促进溃疡愈合。
【神经退行性疾病治疗】
西洛他唑在疾病治疗中的潜力
西洛他唑(Cilostazol)是一种磷酸二酯酶3(PDE3)抑制剂,在多种疾病的治疗中表现出广泛的潜力,包括:
1.外周动脉疾病(PAD)
西洛他唑是治疗PAD的一线药物,它能改善患者的行走距离、减轻腿部疼痛和痉挛。它的主要作用机制是增加局部前列腺素的释放,从而改善血管舒张和血小板聚集。
研究表明:
*西洛他唑治疗PAD患者12个月可显着改善步行距离(增加40-60米)。
*它还可以减少腿部疼痛和痉挛(减轻30-50%)。
*与安慰剂相比,西洛他唑显着降低了PAD患者主要不良心血管事件(如心脏病发作、中风或死亡)的发生率。
2.间歇性跛行
西洛他唑是治疗间歇性跛行的有效药物,这是一种由动脉粥样硬化引起的腿部疼痛和抽筋。它通过改善外周血流,增加步行距离并缓解症状。
研究表明:
*西洛他唑治疗间歇性跛行患者24周可显着增加无痛步行时间(增加100-150米)
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