对乙酰氨基酚的合成

对乙酰氨基酚的合成一. 物理性质：白色结晶性粉末，无臭，味微苦。从乙醇中得棱柱体结晶。易溶于热水或乙醇，溶于百酮，微溶于水，不溶于石油醴及苯。熔点168~171℃o相对密度1.293(21/4℃)o饱和水溶液pH值5.5-6.5。二.合成路线1以硝基苯为原料限 OH uti6筑箱配十右烷基三甲基犯拈怪0屋.。姻 NHCOCHj.优点：流程短，原料易得，三废相对较少，从起始原料硝基苯到终产物可采用“一锅煮”法,收率尚可；缺点：原料硝基苯为易燃易爆液体，毒性大。浓硫酸随原料进入反应系统后与钿反应，使Pd/C催化剂失活[5],工艺不稳定，且提取时用的苯胺溶液易燃，有腐蚀性，属高毒化学品，可污染水体。用口 NHCOCH1jA. 比r CH1COO}I呼印儿：(ch：co)tOOH OH2(1)以对硝基酚为原料优点：可采用“一锅煮”法，不需别离纯化对氨基酚，防止了中间体对氨基酚的氧化，简化了工艺路线，降低了生产过程中的杂质含量，提高了产品纯度，产品质量和外观都有很大提高。反应可在固定床反应器或反应釜中进行，产物可以连续移出，适于大规模工业化生产，是目前国内外大力提倡的合成方法；缺点：酰化加热140℃，温度略高。⑵以对硝基酚一步合成法NQz NHCOCHj[OJ+ -(Q)LH'UDQHnT,'、、/OH DPI因为对硝基酚性质稳定，有利于工业化生产，故选用对硝基酚为原料。.(3)以硝基酚为原料以PNP为原料，在醋酸和醋酎混合液中，用5%Pd6C作催化剂，催化氢化继而乙酰化,

一步合成APAP,总收率为80%o美国专利采用5%PdGC催化剂将PNP复原一半后加入乙酎，使加氢与酰化同时进行，总收率为81.2%o(CH3CO)nHONH-C(CH3CO)nHONH-C-CHj-CHmOH⑷以对硝基酚为原料，对硝基酚氢化、酰化一步合成对乙酰氨基主反应：01\一/ R17CQz+%一0OHMI01\一/ R17CQz+%一0OHMI2+((HCOhO 田士+(CHitri) 0¥HII¥HIM+6£口0001II 口KOOil01+(CH3CO)/)—: 0 0II 、、—/ II£马苗一〉。〈一^^凡+CHjCmH此工艺由于防止了别离和提纯容易被氧化的中间体对氨基酚，不但缩短了工艺路线，而且减少了对氨基酚的氧化，从而减少了杂质的生成量，产品APAP的质量、纯度、颜色及外观都很好，缺点：该反应是复杂的多相催NH工+ue%COOHNfljSjQipNa2SOj*C -*HOACnONHCOCHj?orNH工+ue%COOHNfljSjQipNa2SOj*C -*HOACnONHCOCHj?orpry5sotNHCOCH,NIIjQHle-C3以对氨基酚为原料HAcO一^CEiCOOH悴物.活性黑iHNHCO€BHAcO一^CEiCOOH悴物.活性黑iHNHCO€B3微波辐射是新兴的绿色合成技术，微波能量能穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热，且加热均匀，防止反应物和产物因过热而分解。反应时间短，收率较高，操作简单，能耗小，污染少。4以对羟基苯乙酮为原料优点：副产物少，产品后处理简单，污染小，成本低、收率较高〔以对羟基苯乙酮计93.5%X81.2%=75.9%〕，产品纯度高；缺点：起始原料对羟基苯乙酮来源较少，价格较高。月亏化使用的盐酸羟胺毒性大，有刺激性。假设使用强无机质子酸作为催化剂[15],腐蚀设备较重且别离困难。假设使用H0分子筛作催化剂，则制备催化剂的时间太长。但可，取得了较好的效果。5〔1〕以苯酚为原料5〔1〕以苯酚为原料优点：原料易得，价格低廉，污染较小；缺点：反应步骤多，原料、试剂品种多，致后处理繁琐，总收率太低〔以苯酚计82%X68.6%X92.5%X50.5%=26.3%〕。〔2〕以苯酚为原料，以聚磷酸为催化剂，与冰醋酸和NH20H的衍生物或盐，在80C反应后用冰水处理，再用10%NaOH调节pH值到4,经回流、冷却、萃取等步骤得APAP,纯度可达98%o就醋酸:的衍生物或盐就醋酸:的衍生物或盐.对苯二酚与乙酰胺直接缩合对苯二酚和乙酰胺在ZSM5分子筛的催化下,在真空Carius管中，300℃反应1h可缩合得到APAP,转化率为93.6%,摩尔选择性为45.9%。假设以硅酸钛为催化剂，则摩尔选择性为67.5%,转化率为90.8%oOH NHCOCHsOH NHCOCHs.对氨基酚乙酸酯在仲丁醇、磷酸、醋酸存在下加热到100℃,反应一定时间后,真空蒸除溶剂可得到含量95%的粗APAPoNHi OHo博-克心器化-_…♦城HONHi OHo博-克心器化-_…♦城HOHF-Ac^OHO-OCOCMaSOC12/50^C=NOH- *HOMHCOC叫NH/JHHCiCaH>OFt-NHi心生化合成法生化合成法是利用生物工程技术进行APAP的生产研究。通过在酿酒酵母中表达一个融合基因，可产生一个由鼠肝细胞色素P450和NADPH-细胞色素P450复原酶基因构成的融合酶。该酶同时具有氧化和复原能力，可提供比单一细胞色素P450更为有效的电子转移系统。借助转基因酵母可使乙酰苯胺对位羟化，其产率为33nmo1-mL-1。生化合成法选择性高，是近年来医药合成中最新方法，该法具有较大的潜在研究价值。国外已经有人用化学方法模仿细胞色素P450酶进行苯环上取代基羟基化的研究，并制得了APAPo.以对亚硝基苯酚为原料.以对硝基氯苯为原料Ffi白旦肥排NHaHJK'lCiHOH-NHiHOMHCOCHjFfi白旦肥排NHaHJK'lCiHOH-NHiHOMHCOCHj.以对氨基苯磺酸为原料QSOjH ►HOQSOjH ►HOH0£FH=5NHCOCHj.以羟基偶氮本为原料HOV-hl=M P■”匚，匚E/JII——h、=/ \=/<60r,15000JOMOisHO NHa—■~^2 +HO MHCOCH3V=/ -加1VV14.以氮苯基乙酰胺为原料NHGOGHmCH^FeClj.fiUAEOU.SKaNHGOGHmNHGOCH3/ HOPH=5其电解;QI4VJmA三.本次试验采取的路线1、实验原理用计算量的醋酎与对氨基酚在水中反应，可迅速完成N-乙酰化而保留酚羟基o0HNHC0CH,0H(CHWO0H(CHWO0H2、仪器与试药序号仪器及药品数量序号仪器及药品数量序号仪器及药品数量1100ml锥形瓶1个6电磁炉1台11酸酎12ml2水浴锅1台7石棉网1个12亚硫酸1g氢钠3烧杯2个8吸滤瓶1个13活性炭1g4玻璃棒1根9布氏漏斗1个14蒸馏水适量510ml量筒2个10对氨基苯酚g3、实验步骤1、对乙酰氨基酚的制备:于的100ml锥形瓶中加入对氨基苯酚10.6g,水30ml,醋酎12ml,轻轻振摇成均相，再于80℃水浴中加热30min,放冷，析晶，过滤，滤饼以10ml冷水洗2次，抽干，干燥，得对乙酰氨基酚粗品约12g。流程：对氨基酚、水、醋酎一反应30min一放冷一析晶一过滤一洗涤一抽干一干燥一粗品2、精制：于100ml锥形瓶中加入对乙酰氨基酚粗品，每克用水5ml,加热使溶，稍冷后加入活性碳1g,煮沸5min,在吸滤瓶中先加入亚硫酸氢钠0.5g,趁热过滤，滤液放冷析晶，过滤，滤饼以0.5%亚硫酸氢钠溶液5ml分2次洗涤，抽干，干燥，得白色的对乙酰氨基酚纯品约8g,mp.168—170℃。流程：粗品一水溶一活性炭，煮沸一亚硫酸氢钠一趁热过滤一析晶一过滤一亚硫酸氢钠溶液分2次洗涤一抽干一干燥一纯品4、注释：1、用作原料的对氨基酚应为白色或淡黄色颗粒状结晶；2、酰化反应中加水30ml,有水存在，醋酎可选择性地酰化氨基而不与羟基反应，假设以醋酸代替,则难以控制,反应时间长且产品质量差；3、亚硫酸氢钠为抗氧剂,但浓度不宜太高；4、对氨基酚是对乙酰胺基酚合成中乙酰化反应不完全而引入的,也可能是因贮存不当使产品部分水解而产生的,是对乙酰氨基酚中的特殊杂质。四．实验原理1.先加水,再加醋酐：为了让对氨基苯酚现在水中混合均匀,再使其更全面地与醋酐反应℃水浴锅加热，放冷：①自然：晶体；为了析出对乙酰氨基酚晶体②冷水冲：粉末.过滤：为了得到对乙酰氨基酚固体,除去多余的水溶液.冷水洗：提高粗品纯度,出去晶体外表杂质.抽干,干燥：出去粗品中的水分.加活性炭：吸附,脱色.亚硫酸氢钠：防止对乙酰氨基酚被空气氧化.趁热过滤：加快过滤速度,得到较干燥的固体,防止晶体冷却析出五．所用到的药品的物理性质.对氨基苯酚：白色片状晶体。有强复原性，易被空气中的氧所氧化。遇光和在空气中颜色变灰褐。熔点186c〔分解〕。沸点：284〔分解〕℃,稍溶于水和乙醇，几乎不溶于苯和氯仿。.℃;闪点49℃℃℃;溶解性:溶于苯、乙醇、乙醚;密度：相对密度（水=1）1.08;相对密度（空气=1）3.52;稳定性:稳定.活性碳：黑色粉状或颗粒状多孔结晶。无臭，无味，无砂性，沸点4827℃,3652℃升华，相对密度约1.8-2.1,表现相对密度约0.08-0.45。不溶于水和有机溶剂。

4.亚硫酸氢钠：白色或黄色结晶或粗粉.有二氧化硫气味，相对密度1.48。易溶于水，水溶液（1%）的pH值为4.0〜5.5,难溶于乙醇和丙酮。六.实验结果粗品制备中精制：得到咖啡色七.收率HONH2+CH3HONH2