药物化学第六章分解.ppt

第 六 章,Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,解热镇痛药和非甾体抗炎药,成分：对乙酰氨基酚0.25g、盐酸金刚烷胺0.1g、咖啡因15mg、马来酸氯苯那敏2mg。,成分：对乙酰氨基酚250毫克、盐酸金刚烷胺100毫克、马来酸氯苯那敏2毫克、咖啡因15毫克。,成分：对乙酰氨基酚125毫克，马来酸氯苯那敏0.5毫克。,成分：对乙酰氨基酚0.1g，盐酸金刚烷胺0.04g，咖啡因6mg，马来酸氯苯那敏0.8mg。,成分：对乙酰氨基酚250毫克， 咖啡因15毫克，马来酸氯苯那敏1毫克。,解热镇痛药成分,何时用解热镇痛药,对一般发热者不必急于用解热药，应尽快明确诊断，但遇有下列情况时应考虑选用解热药： 1、发热过高（39以上），危及生命，特别是小儿出现高热惊厥时。 2、热度虽然不高，但伴有明显的头痛、肌肉痛、失眠、意识障碍，影响到了患者的休息和疾病恢复。 3、持续高热已危害心肺功能，或对高热不能耐受。 4、患某些疾病长期发热，控制不够理想时，如血吸虫病、丝虫病、伤寒、布氏杆菌病、结核以及癌症发热等。,思 考,为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习？ 解热镇痛药和非甾体抗炎药两类药的区别是什么？,第一节 解热镇痛药,Antipyretic analgesics,名词解释,解热镇痛药：作用于下丘脑体温调节中枢，使发热体温降至正常，不影响正常体温的药物。,解热镇痛药的作用,解热作用,抑制下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的合成与释放, 使升高的体温调节降至正常。,使发热病人的体温恢复正常 对正常人体温无明显影响,镇痛作用,该类药物的镇痛作用与中枢镇痛药吗啡类不同，它仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用，而对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效，这类药物一般也不易出现吗啡类药物的所引起的耐受性和成瘾性。,解热镇痛药的作用部位,作用于下丘脑的体温调节中枢使发热的体温降至正常 对正常的体温无影响,作用于外周抑制环氧酶 对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用,作用靶点,前列腺素（Prostaglandine，PG） 作用机理： 抑制Prostaglandine的生物合成 实验依据： 在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行。,解热镇痛药与镇痛药比较,作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧酶 阿片受体 止痛效果 慢性钝痛 任何剧痛 成瘾性 无成瘾性 有成瘾性,解热镇痛药,镇痛药,解热镇痛药的分类,医药史上三大经典药物之一，已应用百余年,安定-镇静催眠药 青霉素-b内酰胺类抗生素 阿司匹林-解热镇痛药,早在公元前400年，古希腊医生希波克拉底就为病人开过用柳树皮制成药粉来缓解疼痛和退烧的药方。,一、水杨酸类,1828年，慕尼黑大学约翰·毕希纳从止疼退烧用的植物中分离出水杨苷(Salicin)。此后，人们真正认识到柳树皮中是因为含有水杨苷，才具有止疼和退烧的效果。,1838年意大利化学家拉斐尔·皮尔用化学方法从水杨苷制得水杨酸(salicylic acid)。,随后Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。 水杨酸和水杨酸盐在止疼上确实有着很好的效果，其副作用同样非常显著。这种止疼药能给患者的嘴部、咽喉、胃部造成很强的刺激，引起胃出血、腹泻、呕吐，剂量过大时还会导致病人死亡。 需要寻找一种比水杨酸更安全的替代物。 1853年，法国化学家Gerhardt合成了乙酰水杨酸，但没有意识到它的临床实际价值。但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Aspirin）。,咀嚼柳树皮可减轻牙痛 植物中提取得水杨苷 合成水杨酸 乙酰水杨酸,2-乙酰氧基苯甲酸,乙酰水杨酸,阿司匹林 Aspirin,羧基,乙酰氧基,水杨酸,醋酐,乙酰化,阿司匹林,催化,合 成,杂 质,未反应的原料 产品储存水解产生水杨酸 检查法 用铁盐产生紫堇色，检查游离水杨酸的存在,合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 -可引起过敏反应 -含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响,醋酐,阿司匹林,乙酰水杨酸酐,脱水缩合,过敏性杂质,其它杂质,药典规定应检查碳酸钠中不溶物,乙酸苯酯,乙酰水杨酰苯酯,理化性质,1、水解及产物的变化 2、氧化 3、鉴别反应,水解及产物的变化,水解生成水杨酸 水杨酸较易氧化 酚羟基被氧化成醌型有色物质,案例分析,某老年患者服用了家中的阿司匹林后，出现了胃痛、冒酸水的现象。经胃镜检查，发现胃部有多处溃疡，后经过医生调查，发现患者家中的阿司匹林已经变质，散发出浓烈的酸臭味，并且片剂已经变黄。 问题 1.根据阿司匹林的结构，分析发生变质反应的结构部位，以及发生何种变质反应？ 2.阿司匹林散发酸臭味的主要物质是什么？,水杨酸,水杨酸,醌型有色物质,继续氧化,碱、光线、升温及微量铜、铁等离子均可促进氧化反应进行。 合理保存：密封、干燥、避光保存,醌氢醌结构,脱水,空气,空气,醌型有色物质,缩合,水杨酸的氧化,鉴别反应,Aspirin的水溶液加热放冷后 与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色,Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后 与稀硫酸反应 析出白色沉淀，并发出醋酸臭气,鉴别反应,先吃饭还是先吃药？,Aspirin 的代谢途径,代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外。,去酰化,体内代谢,甘氨酸,葡萄糖醛酸,水杨酸羟化物,氧化,作用机制,不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂 抑制血小板中血栓素A2的合成 具有强效的抗血小板凝聚作用,老药新用途,用于心血管系统疾病的预防和治疗 最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓展,临床应用-“万灵药”,水杨酸类解热镇（钝）痛药 抗血小板聚集、抗血栓 抗炎、抗风湿,不良反应,对胃粘膜的刺激作用 可引起胃及十二指肠出血等症 游离羧基存在 将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）,药物改造,成盐赖氨匹林,水溶性增加，可配成注射剂， 克服口服对肠胃道的刺激,成酰胺水杨酰胺,镇痛作用是阿司匹林的7倍， 对胃几乎无刺激,成酯贝诺酯,阿司匹林的前药，对胃无刺激作用。在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。,Salicylic Acid阴离子是活性的必要结构,如果酸性降低，虽保持其镇痛作用，但抗炎活性减少。置换羧基成酚羟基可以影响疗效和毒性。,羧基与羟基的位置必须是邻位否则活性消失,构效关系,阿司匹林的妙用,1、去头屑：把两片阿斯匹林捣碎放入洗发水中，使用这种混合洗发水洗头后，头屑会逐渐减少。 2、治疗粉刺：将片剂的阿司匹林捣碎成粉末，之后用清水调匀，敷在粉刺上2分钟左右后清洗，粉刺将从脸上快速消失。 3、保持插花的新鲜：从花店里买来鲜花后，在花瓶的清水中放入两片阿司匹林，便可保持鲜花常开不败。 4、祛除血渍：将阿司匹林捣碎后用清水调成阿司匹林溶液，之后用该溶液洗衣，衣物上的血渍即可轻松祛除。 5、除老茧：手脚等部位的老茧是不是让你觉得难看，可以用6片阿司匹林捣碎，然后与半匙“清水+柠檬汁”混合，将混合物敷在老茧处，用温热布包好，15分钟后摩擦生茧部位即可轻松除茧。 6、消灭真菌：将阿司匹林粉末与爽身粉混合，之后将其敷在真菌滋生处，每天两次可以有效消灭真菌。 7、活化土壤：在植物的土壤上喷洒少量阿司匹林溶液可消灭土壤与植物争抢养分的真菌，但要注意不可过量。 8、治疗蚊虫叮咬：被蚊虫叮咬后，用阿司匹林溶液擦在伤处，可以消肿。 9、祛疣：疣（俗称瘊子）是很恼人的皮肤累赘，将阿司匹林捣碎后敷在疣上，然后用胶布贴住，经过一段时间，疣会慢慢消失,发现 -乙酰苯胺,在1886年发现乙酰苯胺 具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。 其毒性太大 可导致出现高铁血红蛋白和黄疸 在临床上已不用,二、苯胺类解热镇痛药,发现 -非那西丁,随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低， 在1887年合成非那西丁（Phenacetin）， 对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著 曾广泛用于临床,70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性 被各国陆续废弃使用,非那西丁被撤消,发现 - 对乙酰氨基酚,1893年上市的解热镇痛药 良好的解热镇痛作用 临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等 毒性低于Phenacetin,发现 - 对乙酰氨基酚,上市50年后发现是Phenacetin和Acetanilide的体内活性代谢产物 在非那西丁被撤消后，成为主要用药,苯胺,对中枢神经毒性大， 并严重破坏血红蛋白,乙酰苯胺,易中毒，引起虚脱、贫血,对氨基苯酚,毒性仍较大,扑热息痛,N-（4-羟基苯基）乙酰胺,4,对乙酰氨基酚,酚羟基,乙酰氨基,Paracetamol,对硝基苯酚,对氨基酚,还原,醋酸酰化,对乙酰氨基酚,合 成,理化性质,1、稳定性 2、水解性 3、鉴别反应,化学稳定性,水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH 6时最为稳定，其半衰期为21.8年（25）。,水解性,在酸性介质中水解生成对氨基酚,鉴别反应 -1,水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色,鉴别反应 -2,芳伯胺特征反应 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与 碱性-萘酚反应，呈红色,苯胺类药物的代谢,转化成,结合,产生肝肾毒性主要原因,谷胱甘肽,（活性）,结合,结合,（无活性）,共价加成物,含巯基化合物对对乙酰氨基酚产生毒性有解救作用,N羟基衍生物,代谢与不良反应,解热镇痛作用与阿司匹林相当 无抗炎作用（除苯胺类药外其它药均具有抗炎作用） 对阿司匹林有过敏患者对对乙酰氨基酚有很好耐受性,阿司匹林,对乙酰氨基酚,与Aspirin 比较,贝诺酯,贝诺酯为为扑热息痛与阿司匹林形成的酯，属前体药物，在体内酯酶作用水解为阿司匹林及对乙酰氨基酚而发揮各自的药效，兼有协同作用，对胃肠剌激小。临床主要用于风湿、类风湿必关节炎等。,第二节 非甾体抗炎药,Nonsteroidal Antiinflammatory Agents,炎 症,机体对感染的一种防御机制 主要表现为红肿，疼痛等,治疗胶原组织疾病 如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等。炎症和关节炎目前只能对症治疗，可以减轻症状，但不能治愈。,抗炎药物的作用,临床用于抗炎的药有：,水杨酸类 ： 长期大量使用有胃肠道反应和造成出血。 甾体抗炎药 ： 糖皮质激素，结构复杂，副作用严重。 非甾体抗炎药： 结构简单，安全性好；如吡罗昔康、 双氯灭痛、萘普生(世界销售量前20位）,抗炎药发展简介,起始于19世纪末水杨酸钠的使用。 20世纪40年代 吡唑酮类非甾体抗炎药 20世纪50年代 肾上腺皮质激素 20世纪60年代 吲哚乙酸类及其它芳基乙酸类 20世纪70年代 新的芳酸类药物投入临床使用 20世纪末 选择性COX-2抑制剂的发现并 投入使用,甾体抗炎药,在抗炎药物中作用最强的是甾体激素类药物，即肾上腺皮质激素，它们的化学结构上有都呈甾体的特点。 20世纪40年代末医学家揭示了醋酸可的松治疗类风湿性关节炎具有良好抗炎作用； 但使用大剂量甾体抗炎药是危险的，因而人们致力于开发非甾体抗炎药。,吡唑酮类,邻氨基苯甲酸类,吲哚乙酸类,芳基烷酸类,其它类,羟布宗,吲哚美辛,甲芬那酸,布洛芬,（苯乙酸类、1，2苯并噻嗪类等）,分 类,重点学习药物,吡唑酮类-羟布宗 邻氨基苯甲酸类-甲芬那酸 吲哚乙酸类-吲哚美辛 芳基烷酸类-布洛芬 其它-吡罗昔康,Oxyphenbutazone,羟基保泰松,4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮,4,4,1,2,3,5,羟布宗,发现 -安替比林,1884年合成安替比林 研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物,发现 -氨基比林,在安替比林分子中引入二甲氨基 受吗啡结构中有甲氨基的启发 解热镇痛作用比安替比林优 但作用稍慢,发现 -淘汰氨基比林,曾广泛用于临床 镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似 安替比林和氨基比林都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等 各国相继淘汰,发现 -安乃近,在氨基比林的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近 主要用于解热 毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症 水溶性大，可以制成注射剂,发现 -保泰松,1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松 作用类似氨基比林 解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强 临床上用于类风湿性关节、痛风 毒副作用较大 胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏及血象有不良的影响,发现 -羟布宗,1961年发现保泰松体内的代谢物羟布宗 具有消炎抗风湿作用 毒性低，副作用小,理化性质,1，酸性 2，鉴别,酸 性,3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系 二羰基增强4-位的氢原子酸性 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液,鉴 别,酸水解后重排，呈芳伯胺反应,与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐 再与b-萘酚偶合生成橙色沉淀,羟布宗的构效关系,4,4,4,4,4,4,4,4,保泰松的体内代谢,Mefenamic Acid,2-(2,3-二甲基苯基）氨基苯甲酸,甲芬那酸,发 现,采用生物电子等排原理设计 以氮原子取代水杨酸中氧原子的衍生物 较水杨酸类药物并无明显的优点,生物电子等排原理：具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生相似或相反的生物活性。 分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子形状或大小相似时，都可以认为是生物电子等排体。,生物电子等排代换,传统的电子等排方法的发展 不仅具有相同总数的“外层电子” 在很多方面存在相似性 分子大小、分子形状（包括键角，杂化度） 构象、电子分布 脂水分配系数、pKa 化学反应活性和氢键形成能力等等,苯环与邻氨基苯甲酸不共平面 -由于位阻 -可能更适合于抗炎药物受体的要求,甲芬那酸,结构特点,构效关系,甲芬那酸,代谢物几乎无活性,体内代谢,甲氯芬那酸,氟芬那酸,氯芬那酸,同类药物,用于风湿性和类风湿性关节炎 -抗炎活性约保泰松的1.5倍 -甲氯芬那酸作用为甲芬那酸的25倍,甲芬那酸,甲氯芬那酸,临床作用,Indomethacin,1-(4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,吲哚美辛,发 现,色氨酸,5-羟色胺,吲哚美辛是5-羟色胺的衍生物。在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高。,发 现,研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。,吲哚美辛的合成,吲哚美辛,对甲氧基苯胺,重氮化还原,对甲氧基苯肼,乙醛缩合,对氯苯甲酰氯,酰化,乙酰丙酸,环合,水解,对氯苯甲酰对甲氧基苯肼,缩对甲氧基苯肼,理化性质,1，酸性 2，水解性 3，鉴别反应,酸 性,pKa = 4.5 几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液,水解性,可被强酸或强碱水解 水溶液在pH 2-8时较稳定 室温空气中稳定，但对光敏感,水解产物的变化,脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚 可以被氧化成有色物质,鉴别反应,本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色 与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色,口服吸收迅速 - 23小时血药浓度达峰值 与血浆蛋白高度结合（97%） -吲哚美辛为酸性物质 代谢失活 -大约50%为去甲基衍生物 -10%与葡萄糖醛酸结合,吲哚美辛,吸收与代谢,结合,水解,脱甲基,吲哚美辛,水解,10%结合,水解,50%去甲基,水解,结合,可 与血浆蛋白97%高度结合,三个途径代谢：,代 谢,强力镇痛消炎药 -约为保泰松的25倍 -解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚 -镇痛作用为阿司匹林的10倍 治疗风湿性和类风湿性关节炎 毒副作用较严重,作 用,作用机理,不是对抗5-羟色胺 而是抑制Prostaglandins的生物合成,其他芳基乙酸药物,将吲哚美辛结构中的吲哚环部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰基，得到了托美丁钠。本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰松的313倍和815倍。人体口服吸收迅速完全，2060 min可达血浆峰浓度，8 h后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。,依托度酸（Etodolac）含有三环结构，其镇痛消炎作用与Aspirin相当。它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至中度疼痛。,双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium,2-( 2,6-二氯苯基 ) 氨基 苯乙酸钠 2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneacetic acid sodium salt,本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。,Ibuprofen,异丁苯丙酸,-甲基-4-(2-甲基丙基）苯乙酸,布洛芬,发 现,研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用,发现 4-异丁基苯乙酸,在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强 4-异丁基苯乙酸首先应用于临床,发 现,大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高 在乙酸基的-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低 为临床常用的镇痛消炎药，即布洛芬,合 成,理化性质,1）酸性（pKa 5.2 ) 易溶于氢氧化钠及碳酸钠,2）鉴别反应 异羟肟酸铁盐反应,理化性质,布洛芬的体内代谢,布洛芬,羟化,羟化,羟化,氧化,氧化,代谢物均无活性,在异丁基-1,-2位氧化,首先氧化为醇,再氧化为酸。,体内消旋 S（+）异构体活性强； R（-）异构体在体内转化为S（+）异构体 两种异构体生物活性等价,芳基丙酸类镇痛抗炎药构效关系,对位也可以取代芳基、杂环、脂环等,非共平面，间位F或Cl等疏水性基团，活性增强，抗炎作用增加。,S构型,引入甲基消炎作用增强，毒性降低，具光学活性，临床用消旋体,引入乙基得布替布芬抗炎作用与布洛芬相似，致溃疡作用较轻。,芳基丙酸类药物,临床常用镇痛消炎药。 适用于治疗风湿性及类风湿关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等。,布洛芬的临床应用,另一个代表药物：萘普生Naproxen 临床上用单一活性的S（+）异构体。 化学名（+）-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸,自上市以来一直占据该类药物的销售前列。,非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无COX抑制活性，经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。 萘丁美酮在体内对COX-2有选择性抑制作用，不影响血小板聚集且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎，服后对胃肠道不良反应较低。 萘丁美酮原药的结构与芳基丙酸类的萘普生极为相似。,具有-酮酸的结构，在体内代谢，生成联苯乙酸而发挥药效，直接服用联苯乙酸的刺激性较大。 芬布芬也是COX的抑制剂，为长效抗炎药。其抗炎作用介于吲哚美辛及Aspirin之间，副作用较小，特别是胃肠道反应小,Piroxicam 炎痛昔康,吡罗昔康,1.结构,2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪 -3-甲酰胺-1,1-二氧化物,1,2-苯并噻嗪类,A B,吡罗昔康具有酸性，pKa为6.3，其他昔康类药物的pKa值大都在46之间，原因是昔康类药物分子中存在着互变异构，使形式B 较稳定，也有人解释为有一插烯的羧酸。,2.吡罗昔康的合成,鉴别反应 吡罗昔康的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色。,3.理化性质,4.吡罗昔康的代谢,5.同类药物,NSAIDs是临床上应用最广泛的一类具有抗炎、镇痛和解热作用的药物，主要用于治疗风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎等炎症免疫性疾病。但因其可以抑制环氧化酶（COX），从而抑制炎症部位PGs生物合成的同时，又对具有粘膜保护作用的生理性PGs产生抑制，所以长期服用可能导致胃肠道副作用，严重时会引发胃肠道并发症等，严重地阻碍了这类药物的发展。,选择性COX-2抑制剂,1991年发现，COX至少有两种亚型存在，即COX-1和COX-2 而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了COX-2 不良反应则是抑制了COX-1,COX-1与COX-2,COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能 保持胃粘膜的完整性和稳定性 COX-2是一个诱导酶 在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无； 但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生 表达水平可升高10-80倍，引起炎症部位的PGE2、 PGI2和PGE1的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。,新型非甾体抗炎药研究方向,选择性的COX-2抑制剂,尼美舒利,塞利昔布 （西乐葆）,罗非昔布 （万洛）,塞来昔布（Celebrex）,塞利昔布 西乐葆（Celecoxib）,4-5-（4-甲基苯基）-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基苯磺酰胺,选择性COX-2抑制剂,塞利西布代谢,星期日泰晤士报的报道称，据估计， “万络”可能导致近2000名英国患者死亡。 这些患者家属正考虑起诉默沙东公司， 而在美国已有4200多起涉及“万络”的诉讼案。,最近美国食品药品监督管理局（FDA）认为NSAIDs存在潜在的心血管疾病的风险，要求这些药品生产厂家在其说明书中用黑框警示，象芬必得、扶他林、萘普生、吲哚美辛、西乐葆等，都属于此次被FDA警示存在心血管安全问题的21种非甾体抗炎药。 这使NSAIDs的安全用药成为目前全球医药界的热点问题。,使用NSAIDs时注意事项,（1）尽量避免不必要的大剂量、长期应用NSAIDs 需要长期用药时，应在医师或药师指导下使用，用药过程中注意监测可能出现的各系统、器官和组织的损害。在使用OTC品种时，应该仔细阅读药物说明书，严格按照药品说明书的使用剂量和 疗程用药。,2）下列情况应禁服或慎服NSAIDs：,活动性消化性溃疡和近期胃肠道出血者； 对阿司匹林或其它NSAIDs过敏者； 肝功能不全者，肾功能不全者； 严重高血压和充血性心力衰竭病人，血细胞减少者； 妊娠和哺乳期妇女。,（3）用药期间不宜饮酒，否则会加重对胃肠道黏膜的刺激。不宜与抗凝药（如华法林）合用，可能增加出血的危险。,（4）不宜同时使用两种或两种以上的NSAIDs。 因为会导致不良反应的叠加。 特别注意一药多名，同一种化学成分的药物 可能以不同的商品名出现，避免重复用药。,如对乙酰氨基酚又称为扑热息痛， 商品名有百服宁、泰诺林、必理通等； 双氯芬酸又称为双氯灭痛， 商品名有英太青、扶他林、戴芬、奥贝等.,（5）不能盲目地认为NSAIDs中新药、进口药、 价格高的品种就不存在安全隐患。NSAIDs不断 有新品种上市，新品种往往是进口药，而且价格 昂贵，但同样存在一些潜在的危险。,构效关系,分类,化学命名,化学稳性,小结,结构特征,临床作用,化学合成,体内代谢,典型药,非甾体抗炎药,解热镇痛药物,学习要求1,掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚化学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用途。熟悉阿司匹林衍生物结构和特点，掌握苯胺类解热镇痛药代谢化学与毒性的关系。了解水杨酸类解热镇痛药发展历史。,学习要求2,掌握非甾体抗炎药分类及羟布宗、吲哚美辛、甲芬那酸、吡罗西康、布洛芬和萘普生化学名、结构、理化性质、体内代谢、合成及用途。掌握芳基丙酸类镇痛抗炎药构效关系及布洛芬光学异构体代谢的活性变化。熟悉3，5-吡唑烷二酮类药的结构与活性关系。了解芳基烷酸类药发展概况。熟悉COX-1和COX-2结构和作用的差别。了解选择性COX-2抑制剂的作用，了解塞来昔布化学名，结构及结构与活性关系。,练习题,C 6-1、下列药物中那个药物不溶于NaHCO3溶液中 A. 布洛芬 B. 阿司匹林 C. 萘丁美酮 D. 萘普生 C 6-2、下列环氧酶抑制剂中，哪一个对胃肠道的副作用 较小 A. 布洛芬 B. 双氯芬酸 C. 塞来昔布 D. 萘普生 C 6-3、下列非甾体抗炎药物中，那个药物的代谢物用做抗炎药物 A. 布洛芬 B. 双氯芬酸 C. 保泰松 D. 萘普生,D 6-4、临床上使用的布洛芬为何种异构体 A. 左旋体 B. 右旋体 C. 内消旋体 D. 外消旋体 D 6-5、易溶于水,可以制作注射剂的解热镇痛药是 A.乙酰水杨酸 B.布洛芬 C.乙酰氨基酚 D.安乃近 C 6-6、芳基丙酸类药物最主要的临床作用是 A. 中枢兴奋 B. 抗血栓 C. 消炎镇痛 D. 抗病毒,练习题,C 6-7、下列哪种性质与布洛芬符合 A. 在酸性或碱性条件下均易水解 B. 具有旋光性 C. 可溶于氢氧化钠或碳酸钠水溶液中 D. 在空气中放置可被氧化，颜色逐渐变黄至深棕色 D 6-8、对乙酰氨基酚的哪一个代谢产物可导致肝坏死？ A. 葡萄糖醛酸结合物 B. 硫酸酯结合物 C. 谷胱甘肽结合物 D. N-乙酰基亚胺醌,练习题,作业题,1、根据阿司匹林的理化性质在调制和保管过程中应注意什么？ 碱、光线、升温及微量铜、铁等离子均可促进氧化反应进行。 合理保存：密封、干燥、避光保存 2、阿司匹林的质量检验中要求检查哪些杂质？如何检查？ 水杨酸，乙酰水杨酸酐，脱羧产物苯酚及水杨酸 苯酯，乙酸苯酯，水杨酸苯酯，乙酰水杨酸苯酯。 3.调研市面所售阿司匹林剂型。 片剂，胶囊剂，,