抗结核新药研究进展PPT课件.pptx

抗结核新药研究进展 北京市结核病胸部肿瘤研究所首都医科大学附属北京胸科医院陆宇2015年11月 2020 3 26 1 新药与新药研发过程 3 2 抗结核新药研发目标 新药研究的挑战 内容 新药与新方案研究 4 1 2020 3 26 2 ProcessofDrugDevelopment 2020 3 26 3 新药研发策略 作用于全细胞的新药筛选根据其能同时作用于多个靶位的特点 可能会发现具有新作用机制的化合物可发现只有经过细菌修饰后才能产生抗菌活性的前药 INH和PZA 用该筛选途径找到的化合物已经具备在有效浓度下渗透入细胞内并到达其作用靶位的能力候选药物因在病原菌中的作用靶位与人体细胞的类似而宣告放弃 以作用靶位为基础的新药筛选注重于病原菌独有的靶位和生化过程简便 但获得候选药物的机会较全细胞筛选法小 发现的候选化合物也可能因其不能穿过细胞膜或不能绕过微生物防卫系统而在全细胞分析中显示无效 2020 3 26 4 2020 3 26 可编辑 5 临床前评价 NewCompounds MtbMIC Solubility Cytotoxicity P450Inhibition MicrosomeStability PKinMice Rats MouseTBModel hERG QT Mutagenicity IND Enabling MtbLORA UVSpectrum MtbMIC MouseTBModel 100 50 20 10 20compounds 1 2compounds Testingnewdrugs combinations PhaseI healthyvolunteers Dosefinding tolerabilityPK Druginteractions PhaseII TBpatients EBA 2wks andSSCC 8wks QuantitativeCultures timetoconversion PK PD PhaseIII TBpatients LargescaleclinicaltrialsTreatmentfailure relapseTolerability safety 2020 3 26 6 周期长 高投入 高风险 涉及面广 操作复杂 新药研发的特点 2020 3 26 7 CurrentTherapyandUnmetNeedsinTB 2020 3 26 8 2020 3 26 Needfornewantituberculosisdrugsandregimens latenttuberculosisinfectionfrombothdrug sensitiveanddrug resistantstrainsofM TB Improvetreatmentoflatenttuberculosisinfection thewayforwardforeliminationoftuberculosis 2020 3 26 9 缩短和简化疗程克服抗多药性 MDR TB与XDR TB 治疗TB与HIV共同感染对结核潜伏感染提供更有效的治疗口服 每天一次 最好每周一次的治疗方法 抗结核新药的发展目标 2020 3 26 10 缩短和简化疗程 2020 3 26 11 重点发展由具有独特作用机理的药物所组成的新药组合 这些新药组合应该对MDR TB同样有效如果具有独特作用机理的药物不能缩短疗程 可以专门发展成治疗MDR TB的二线药物 提高多耐药结核病的疗效 2020 3 26 12 所有研究项目都进行与P450酶相互作用的测试 对没有P450酶相互作用的化合物会优先考虑缩短和简化疗程本身也会降低药物相互作用的程度 对治疗HIV阳性的病人会有所帮助 治疗TB与HIV共同感染 2020 3 26 13 有效的新药影响巨大但成功的可能性小 需要对导致LTBI的生物过程有更深地了解 对药物的安全性要求高 临床试验昂贵并困难 如果发现某些新药可以大大缩短疗程并且非常安全 可以考虑进行LTBI的临床试验同时进一步推动生物学方面的研究以便对导致LTBI的生物机理有更好地了解 从而设计更有效的药物 对 LTBI 提供更有效的治疗 2020 3 26 14 Needfornewantituberculosisdrugsandregimens 2020 3 26 15 2020 3 26 16 2020 3 26 17 2020 3 26 18 2020 3 26 19 贝达喹啉 Bedaquiline TMC207 作用机制 抑制细菌的ATP合成酶 其作用的靶位为ATP合成酶的低聚体亚单位C AtpE NatChemBiol 2007 3 6 323 324 研究表明 仅对分枝杆菌ATP合成酶有选择性抑制作用 而对真核生物 如人类 的线粒体ATP合成酶无抑制作用 分子量 74 92二芳基喹啉类美国强生公司研发 In2013 Bedaquiline 2020 3 26 20 贝达喹啉 TMC207对结核分枝杆菌具有很好的选择性和抑制活性 MIC为0 03 0 12mg L 对敏感菌株和耐药菌株 包括耐SHREZ和FQ 具有同等的抗菌活性 与传统的抗结核药物之间无交叉耐药性 对非活跃增殖期的结核杆菌敏感 清除体内潜伏菌的作用可能很强对大多数NTM均具有良好的抗菌作用 休眠菌具有良好的灭菌效果 耐药突变率低 耐药的产生主要是63或66位点氨基酸基因突变 atpE 2020 3 26 21 贝达喹啉 服药5h后达到血浆峰浓度 Cmax 在人体内具有很长的终末半衰期 173h 可用于间歇给药 经P450 CYP3A4氧化代谢 与利福平联合使用会使酶的作用降低50 饮食可以将TMC207的吸收提高两倍 2020 3 26 22 贝达喹啉 ThisisalandmarkstudyonTMC207 加Bedaquiline的患者2月痰菌阴转率47 6 第24周痰菌阴转率81 较加用安慰剂组高 第8周8 7 第24周65 2 2020 3 26 23 贝达喹啉 WHO指南 2013年 适应症 65岁的成年MDR TB 无法组成有效方案 Z 4二线药物 对任一喹诺酮类耐药 疗程 6个月HIV者慎用 孕妇及儿童不建议使用 Bedaquiline成为近40年来首个具有全新作用机制的抗结核药物 同时也是有史以来首个明确用于MDR TB治疗的药物 2014年3月Situro bedaquiline 获欧盟委员会 EC 有条件批准 conditionalapproval 作为组合疗法的一部分 用于因耐药性或耐受性使得一种有效治疗方案不能用于其临床治疗的肺部耐多药结核病 MDR TB 成人患者的治疗 2020 3 26 24 Bedaquiline能否成为一线抗结核药物 目前 作为二线抗结核药物的有益补充Bedaquiline成为一线抗结核药物的可能性Bedaquiline要成为一线抗结核药物仍存在问题MingoteLR NamutambaD ApinaFetal Theuseofbedaquilineinregimenstotreatdrug resistantanddrug susceptibletuberculosis aperspectivefromtuberculosis affectedcommunities Lancet 2015Jan31 385 9966 477 9 2020 3 26 25 迪拉马尼 DELTYBA Delamanid OPC 67683 分子量 534 48 新型的作用机制 作用于细胞壁 分支杆菌的细胞壁具有独特的结构 其中丰富的霉菌酸是OPC 67683的作用靶点 OPC 67683能够阻断甲氧基霉菌酸和霉菌酸酮类的生物合成 类似异烟肼 但不阻断 霉菌酸的生物合成 这一点不同于异烟肼 它作为一种前药需要在Rv3547基因编码酶的催化下被MTB代谢性地激活 从而发挥抗结核作用 MatsumotoM HashizumeH TomishigeT eta1 OPC 67683 anitro dihydro imidazooxazolederivativewithpromisingactionagainsttuberculosisinvitroandinmice J PLoSMed 2006 3 11 e466 2020 3 26 26 Delamanid 对敏感和耐药结核分枝杆菌的MIC值为0 006 0 024 g mL OPC 67683和一线药物RFP INH EMB和SM的联合给药不产生相互的拮抗作用 另外 它和RFP或EMB联合使用在体外的实验中表现出了较好的协同作用 小鼠慢性感染模型实验显示 该药治疗效果优于现有药物 且无交叉耐药性 2020 3 26 27 Delamanid 2014年5月 已获得欧盟委员会的上市批准在因耐药或耐受性原因而无法组成有效治疗方案的情况下 该药可作为适当联合治疗方案的一部分 用于成人耐多药肺结核病 MDR TB 患者的治疗 成人推荐剂量为100毫克 每日2次 疗程24周 临床试验结果显示 除QT间期延长以外 Deltyba组的不良事件与安慰剂组接近 2020 3 26 28 Delamanid 鉴于delamanid在不同条件治疗方案中的应用经验不足及其治疗耐多药结核病患者收益的不确定性 WHO建议使用delamanid治疗耐多药结核病需满足条件 选择合适的患者群体 目前推荐delamanid用于成年人 18岁 耐多药肺结核疾病 包括艾滋病毒携带者 对于年龄 65岁 或患有糖尿病 有严重肝肾功能损伤 饮酒者患者应慎用 QT间期大于500ms的患者 儿童 孕妇 哺乳期妇女则不建议使用该药 当不良预后的风险较高 如药物不耐受或禁忌 广泛 进展的疾病 对喹诺酮类或注射类抗结核药耐药 泛耐药结核病患者 可考虑使用delamanid 肺外结核患者如没有绝对禁忌症 潜在损害可能被效益预期抵消者可选用delamanid 严密观察治疗积极进行药物警戒 妥善管理药物不良反应确保患者知情同意 2020 3 26 29 Delamanid Delamanid最新数据显示对广泛耐药性结核病亦有疗效OBR delamanid有更高比率的2月痰菌阴转率 7 16 43 8 vs1 10 10 P 0 0989 给患者增加2倍治疗成功的可能性接受delamanid治疗至少6个月的患者与安慰剂治疗患者相比死亡风险低 尽管在随访时间点时这一结果没有统计学意义 GuptaR GeiterLJ WellsCD etal DelamanidforExtensivelyDrug ResistantTuberculosis NEnglJMed 2015Jul16 373 3 291 2 2020 3 26 30 Pretomanid PA 824 作用机制为抑制蛋白质和细胞壁脂质的合成 仅对结核分枝杆菌复合群具有抗菌活性 对繁殖期和非繁殖期结核分枝杆菌均有杀菌作用 对敏感和耐药菌株均有较强的抗菌活性 与传统的抗结核药物之间无交叉耐药性 GinsbergAM LaurenziMW RouseDJ eta1 Safety tolerability andpharmacokineticsofPA 824inhealthysubjects J AntimicrobAgentsChemother 2009 53 9 3720 3725 2020 3 26 31 PA 824 PA 824通过促进细胞内NO的释放而杀灭休眠的结核分枝杆菌 2020 3 26 32 PA 824 PaMZ方案的II期b临床试验 DawsonR DiaconAH EverittD etal Efficiencyandsafetyofthecombinationofmoxifloxacin pretomanid PA 824 andpyrazinamideduringthefirst8weeksofantituberculosistreatment aphase2b open label partlyrandomisedtrialinpatientswithdrug susceptibleordrug resistantpulmonarytuberculosis Lancet 2015May2 385 9979 1738 47 207名初治药物敏感肺结核患者随机分为3组 PA 824200mg组的下降速度显著快于接受常规治疗的对照组 PA 824100mg组与对照组的差别没有达到显著性标准 安全性 不良反应的发生情况在3组相似 没有明显差别 目前的研究结果需要在更长期的临床试验中进行验证 2020 3 26 33 PA 824 PaMZ三期临床试验STAND研究已经在全球范围启动 计划入组1500例 分别在药物敏感结核患者中4月和6月治疗 和在MDR TB患者中疗程6个月的治疗 随访期2年 B Pa Z14天早期杀菌活性Bactericidalactivityofpyrazinamideandclofaziminealoneandincombinationswithpretomanidandbedaquiline DiaconAH DawsonR vonGroote BidlingmaierF SymonsG VenterA DonaldPR vanNiekerkC EverittD HutchingsJ BurgerDA SchallR MendelCM AmJRespirCritCareMed 2015Apr15 191 8 943 53 2020 3 26 34 TBA 354 第二代硝基咪唑类 结构改造而成 交叉耐药对复制期及非复制期结核分枝杆菌的活性类似于OPC 67683 强于PA 824改善了在动物体内的口服生物利用度 较长的半衰期 很低的药物间相互作用在急性及慢性动物模型中的活性类似于OPC 67683 显示剂量与时间的活性依赖 TBA 354与BDQ联合应用的活性较PA 824 BDQ强2 4倍 并在动物模型中显示了很强的灭菌活性 有望缩短疗程 2020 3 26 35 TBA 354 InvitroandinvivoactivitiesofthenitroimidazoleTBA 354againstMycobacteriumtuberculosis UptonAM ChoS YangTJ KimY WangY LuY WangB XuJ MdluliK MaZ FranzblauSG AntimicrobAgentsChemother 2015Jan 59 1 136 44 ContributionofthenitroimidazolesPA 824andTBA 354totheactivityofnovelregimensinmurinemodelsoftuberculosis TasneenR WilliamsK AmoabengO MinkowskiA MdluliKE UptonAM NuermbergerEL AntimicrobAgentsChemother 2015Jan 59 1 129 35 2015年进入一期临床试验 是自2009年后6年的一个新的里程碑 2020 3 26 36 乙二胺类 SQ109 对敏感菌株和耐药菌株具有同样的抗菌作用 对细胞内外的菌群均有良好的杀菌活性 与INH相仿 优于EMB 耐药突变发生率低 2 18 10 9 达峰时间短 为0 31h Cmax较低 为0 135 g ml 血半衰期长 为5 2h 组织中浓度很高 其在肺组织中浓度最高达MIC值120倍以上 且这种组织的高浓度可维持10h以上 2020 3 26 37 乙二胺类 SQ109 2020 3 26 38 吡咯类 LL 3858 对结核分枝杆菌敏感株的MIC为0 06 0 5 g ml 对耐药菌株 也同样具有抑菌作用 胞内外的菌群均有良好的杀菌洁性 NTM菌群对此化合物也相当敏感 小鼠实验模型显示 单独使用疗效优于INH 与抗结核药物INH RIF PZA和EMB合用效果优于单独使用其中的任何一种 对小鼠和狗进行口服给药 25mg 12 5mg 和静注给药 12 5mg 后 其体内半衰期为3 41 5 07h 口服低剂量时的绝对生物利用度为56 4 在一定剂量范围 200 800mg 内人体的药动学呈线性 与异烟肼和利福平的联合使用可使其药动学性质得到进一步改善 期临床试验已经完成 在单剂给药达1000mg时 未发现明显的毒副作用 II期临床试验正在进行中 2020 3 26 39 噁唑烷酮类化合物PNU 10048和AZD5847 抑制细菌蛋白质的合成而发挥抗结核作用PNU 100480结核分枝杆菌的体外活性优于利奈唑胺 对MTB敏感株的MIC为0 25ug mL在结核病小鼠模型中的活性明显 PNU 10048与莫西沙星 吡嗪酰胺的联合方案显示较标准方案的利福平 异烟肼 吡嗪酰胺更好的活性 长期 复发研究显示 PNU 100480与TMC207联合具有很强的抗结核作用结果表明 PNU 10048有可能缩短药物敏感和耐药性肺结核的治疗 人体给药1000mg时 可在1 2h达最大血药浓度 在 期临床试验及健康受试者药代动力学的研究中 PNU 100480显示耐受性良好 未发现严重不良反应 AZD5847 Posizolid 是阿斯利康研发的新的噁唑烷酮类化合物 I期临床试验已经完成 IIa期临床试验在2012年开始进行 噁唑烷酮类药物对结核分枝杆菌的活性很好 问题在于它们的毒性 希望PNU 100480和AZD5847具有与利奈唑胺同样或更好的疗效而降低毒性 2020 3 26 40 2020 3 26 41 2020 3 26 42 RIFAQUIN JindaniA HarrisonTS NunnAJ etal High doserifapentinewithmoxiflxacinforpulmonarytuberculosis NEnglJMed2014 371 1599 608 4个月含大剂量利福喷汀及莫西沙星方案疗效不及6个月方案 2020 3 26 43 MerleCS FieldingK SowOB etal Afour monthgatifloxacin containingregimenfortreatingtuberculosis NEnglJMed2014 371 1588 98 OFLOTUB 4个月含加替沙星方案疗效差于6个月方案 2020 3 26 44 GillespieSH CrookAM McHughTD etal Four monthmoxifloxacinbasedregimensfordrug sensitivetuberculosis NEnglJMed2014 371 1577 87 REMoxTB 4个月含莫西沙星方案与6月方案比较 细菌数量早期有很快下降 然而 长期使用的疗效不优于对照组 2020 3 26 45 LancetInfectDis 2015Feb 15 2 141 3Shorteningtreatmentoftuberculosis lessonsfromfluoroquinolonetrials NimmoC LipmanM PhillipsPP etal 目前方案中加入氟喹诺酮类药物 不能缩短疗程动物模型 2月痰菌阴转 临床试验方法 2020 3 26 46 DiscoveryandDevelopmentProcess TBDrug RegimenDevelopment Discovery 47 48 Exampleofa5 armphase2trialwitha3 stagemulti armmulti stagedesign PatrickP J Phillipsetal JInfectDis 2012 205 S250 S257 TheAuthor2012 PublishedbyOxfordUniversityPressonbehalfoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica Allrightsreserved ForPermissions pleasee mail journals permissions 49 InitiatedDiscussiononThisRiminophenazineprojectinMarch2006ProjectStartedfromJanuary2007ProjectTeam InstituteofMateriaMedicaBeijingTurbuculosisTumorandTuberculosisResearchInstituteUniversityofIlinoisatChicago CollaborationHistory 2020 3 26 50 2020 3 26 51 Goal Identifyaclinicalcandidatewith 1 anequivalent improvedtherapeuticindex 2 increasedsolubilityandshorterhalf lifetoreduceaccumulationandskindiscoloration comparedtoclofazimine ProgramGoalandLeadOptimizationStrategy 2020 3 26 52 Attributes NovelMOA ox phos activeagainstM X DR TBLowfrequencyofresistancedevelopmentPotentanaerobicandintracellularactivityClinicalefficacyintreatmentofleprosyGoodsafetyrecordamongleprosypatientsEfficaciousagainstacute establishedmurineTBLowcostofgoodsChallenges Doseandduration dependentskindiscoloration GIandocularissues Oursurveyindicatesmaindriversare Intrinsiccolor skindiscoloration Highlipophilicity cLogP 7 5 intracellularprecipitationHumanT1 2 70days accumulationLimited modern safety tox DMPKdataavailable Discoveredin1954 launchedin1969asLampreneagainstleprosy Novartis RiminophenazineClass Clofazimine Attributes NovelMOA ox phos activeagainstM X DR TBLowfrequencyofresistancedevelopmentPotentanaerobicandintracellularactivityClinicalefficacyintreatmentofleprosyGoodsafetyrecordamongleprosypatientsEfficaciousagainstacute establishedmurineTBLowcostofgoodsChallenges Doseandduration dependentskindiscoloration GIandocularissues Oursurveyindicatesmaindriversare Intrinsiccolor skindiscoloration Highlipophilicity cLogP 7 5 intracellularprecipitationHumanT1 2 70days accumulationLimited modern safety tox DMPKdataavailable Discoveredin1954 launchedin1969asLampreneagainstleprosy Novartis RiminophenazineClass Clofazimine 对结核分枝杆菌标准株H37Rv体外抑菌活性研究 与六种常用的抗结核药物相比 TBI 166具有最强的体外抗结核活性 药理研究 2020 3 26 55 小鼠急性感染结核敏感菌的体内活性研究 Balb c小鼠急性感染模型 感染后连续给药3周 每周给药5次 2020 3 26 56 抗结核新药研发面临的挑战 阐明结核分枝杆菌持留性和潜伏性的本质开发对持留菌有效具有崭新作用机制的药物管线寻找并确证预示疗效的生物标志和标志物用以缩短临床试验周期建立新的临床前实验方法判断最佳的药物联合以及新的临床试验方法测试二三期临床试验的药物联合方案结果提高高负担国家和地区临床试验能力 2020 3 26 57 希望在不远的将来 THANKSFORYOURATTENTIONTel 010 89509357Email luyu4876 2020 3 26 58