硝酸酯基础与临床PPT课件

硝酸酯类基础与临床心内科 1心脏的血供和氧供心肌血流量心肌血流量 心肌耗氧量心肌耗氧量心输出量心输出量的的 4%供应心肌供应心肌静息时心肌静息时心肌耗氧量占总耗氧量占总耗氧量的耗氧量的12%2冠状动脉储备心肌血流心肌血流量增加量增加 4倍倍以满足心肌以满足心肌氧耗的需要氧耗的需要3心肌的氧供和氧耗O2O2O2O2O2O2 O2 O2 O2O2O2O2O2 O2O2 O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2 O2O2 O2O2O2 O2O2 O2O2O2O2 supplyO2 demand4药物治疗的目标动脉扩张动脉扩张降低动脉阻力降低动脉阻力降低后负荷降低后负荷降低交感张力降低交感张力降低心率和心肌收缩力降低心率和心肌收缩力减少心脏做功减少心脏做功左心室右心室扩张冠状动脉扩张冠状动脉改善冠状动脉改善冠状动脉血供血供静脉扩张静脉扩张减少静脉回流减少静脉回流降低前负荷降低前负荷5历 史硝酸酯类为抗心肌缺血常用药。 用于治疗心绞痛已近一个半世纪的历史。6硝酸酯类药物的发展1846年硝酸甘油由 Sobreto合成，到目前已使用 140余年。大约 100年前，舌下含化硝酸甘油被确定为缓解心绞痛的标准用药，并认为本药也能有效地用来预防心绞痛发作。 同时也注意到了本药可能引起严重头痛。 7硝酸酯疗法的历史1846年 合成硝酸甘油，用作炸药1867年 亚硝酸异戊酯用于缓解心绞痛 发作1879年 硝酸甘油用于缓解心绞痛发作1950年 增加了用于预防心绞痛发作1970年 用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死81980 年 发现硝酸酯新的药理作用： 1. 抑制血小板聚集。 2.改善血粘度3. 使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常4. 抑制血管平滑肌增生1987 年 发现硝酸酯细胞水平的作用机理：硝酸酯是 NO的前体药物硝酸酯所产生 NO能替代 EDRF9泡沫细胞 脂质条纹 中层受损 粥样斑块 纤维斑块 继发损伤 /破裂内皮损害first decade Third decade Forth decadeAdapted from Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.冠脉疾病机理10Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7. 中层T淋巴细胞 巨噬细胞泡沫细胞（组织因子） “激活的 ” 内膜平滑肌细胞 (HLA-DR+)正常平滑肌细胞纤维帽内膜脂核管腔粥样斑块的解剖11增厚的内膜管腔脂质沉积12内皮细胞 :产生 NOPlateletscGMPVascular smoothmuscle cellNONOSCL-arginineL-NMMA-NOSiNOsGCGTP cGMPRelaxation内皮细胞13Smooth muscle cellEndothelial cell硝酸酯 + -SHNO 不能产生 NOGuanylyl cyclasecGMPCa2+ RelaxationStimulation血 管 内 皮 破 坏作用机制14药理作用硝酸酯类对各种平滑肌均有舒张作用，但对血管平滑肌作用最强。不同的硝酸酯类的作用强度不同，对不同的血管作用敏感性也不同。 例：硝酸甘油对静脉最敏感 减少回心血容量与心脏的前负荷对较大动脉如心外膜冠状动脉次之 改善心外膜缺血较高浓度能舒张外周血管与心肌阻力血管15硝酸酯类对心率与心肌收缩力无直接作用。其间接作用受许多因素影响。例：硝酸甘油其能减少回心血量，对正常心脏能减少心排出量，对左室充盈压高的患者，特别是衰竭的心脏则能通过增强心肌收缩力与减轻心脏的前负荷与后负荷而增加心排出量。其在降低血压时，一般能反射性地加快心率。但在心衰患者，因压力感受器反应性减弱，且心衰时心率已经加快，不易表现出硝甘反射性加快心率的作用。硝甘对缺血心肌膜电位有稳定作用，能提高室颤阈，阻止折返，改善房室传导，有利于防治心律失常。药理作用16作用机制一 .降低心肌耗氧量1.舒张静脉，降低前负荷：硝酸酯类选择性舒张静脉，增加静脉容量，减少回心血量，缩小心脏容积，降低室壁张力，因而降低心肌耗氧量。2.舒张动脉，降低后负荷：硝酸酯类能舒张动脉，降低心脏射血阻抗即心室的后负荷，使左室压降低，室壁压力降低，与舒张静脉，降低前负荷共同导致心肌耗氧量降低。硝酸酯类既降低前负荷，又降低后负荷，能减轻心脏负担，是其治疗充血性心力衰竭的作用基础。17二 .舒张冠脉，解除痉挛，改善心内膜下供血硝酸酯类能舒张较大的冠状动脉与直径大于 100微米的小冠脉。较大的冠脉在心外膜，如因冠脉痉挛或堵塞诱发心肌缺血，舒张较大的冠脉可解除痉挛，缓解心肌缺血。由于心脏血管分布与冠脉血流的特点，心肌氧分压从心外膜到心内膜呈梯度下降，故心肌缺血常发生于心内膜下。静注硝甘后，未增加冠脉血流量，但心内膜下氧分压明显增高，而心外膜下氧分压未见明显升高。说明硝甘能选择性改善心内膜下供血。一般认为这是硝酸甘油使冠脉供血重新分布的结果。这时缺血区的小冠状动脉，或已硬化或已代偿性高度舒张，硝酸酯类已不能使之再舒张。但是仍能舒张心外膜的未硬化较大冠脉，使血流重新分布。另一方面，较大的冠脉舒张可开放侧支或增加侧支血流，有利于血流经侧支分流到缺血区。故虽然总冠脉血流量未增加，但缺血区的心内膜下供血增加。作用机制18三 .舒张血管硝酸酯类舒张血管不通过血管内皮细胞，故不论冠脉内皮细胞功能有无损伤，硝酸酯类均能舒张冠脉，因其为前药，必须在体内转化为一氧化氮（ NO）自由基才起作用。其转化与舒张血管的细胞学过程如下：有的硝酸酯类如硝酸异山梨酯要经肝脏酶转化为 R-ONO2，才能进入血管平滑肌。含有 -ONO2的，如硝酸甘油与单硝酸异山梨酯，其 -ONO2可直接进入平滑肌， ONO2转化为 NO的过程还无定论。一般认为 ONO2在肌膜中与半胱氨酸的 SH作用产生 NO2，继而生成亚硝基硫醇类，释放出 NO，激活鸟苷酸环化酶，使 GTP环化产生cGMP，后者通过某种机制降低血管平滑肌中的 Ca2+，导致血管舒张。硝酸酯类产生的 NO与内皮细胞产生的内源性 NO相同，不但能舒张血管，也有抗血小板聚集与抗血管平滑肌增生的作用。作用机制19硝酸酯对血管的作用 不同剂量的硝酸酯类药物作用于血管可产生不同的效应。（ 1）小剂量：扩张容量血管（静脉），使静脉回流减少，左室舒张末压下降（ LVEDP）（ 2）中等剂量：扩张传输动脉（例如：心外膜下的冠状动脉）（ 3）大剂量：扩张阻力小动脉，可降低血压。虽然容量血管的明显扩张也可影响血压，但阻力小动脉的扩张影响血压更明显。20硝酸酯的血液动力学效应平滑平滑肌细胞舒张 扩张血管降低前负荷 降低后负荷 血管阻力冠脉痉挛抑制心脏输出阻力 tPCP / PAP心室舒张末压舒张张力冠脉血流心输出量静脉扩张静脉 容量血管小动脉扩张外周阻力血管冠状血管扩张冠状血管最佳 O2平衡O2 消耗 O2 供PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressure21临床应用心肌缺血： 稳定性和不稳定性心绞痛、冠脉痉挛、无痛性心肌缺血、 AMI CHF： 扩张动、静脉血管，降低前、后负荷 控制血压： 急诊、手术期高血压、老年收缩期高血压食管 LES、 Oddi扩约肌运动障碍性疾病门脉高压症 ： 降低门脉高压，预防出血。肺心病、肺动脉高压抗动脉粥样硬化22临床应用指征主要有以下三种：1.心肌缺血综合征2.充血性心力衰竭3.控制血压23（一）心肌缺血在心肌缺血治疗中的作用机制氧的供需不平衡是引起心肌缺血的主要原因。心肌缺血治疗包括降低氧耗量和增加氧供两个方面。 降低氧耗的药物有硝酸酯类药物， 受体阻滞剂和钙拮抗剂 ；增加氧供的方法有冠状动脉旁路移植；溶栓治疗；扩张冠状动脉的药物（硝酸酯类药物、钙拮抗剂）；冠状动脉内球囊扩张及支架术；冠状动脉内激光、旋切、旋磨治疗；主动脉内气囊反搏术可同时降低氧耗并增加氧供。24硝酸酯治疗心肌缺血的机制： 1.降低氧耗量 ：（ 1）扩张静脉，前负荷下降，室壁张力减小，氧耗量下降；（ 2）扩张动脉，降低后负荷，氧耗量下降。 2.增加氧供的机制 ：（ 1）扩张冠状动脉：改善冠状动脉痉挛；扩张偏心性病变血管；开放冠状动脉侧支循环；显著降低血管阻力，增加冠状动脉血流量。（ 2）减少静脉回流。心肌灌注主要依赖舒张期的冠状动脉血流。心肌灌注压 =ADP-LVEDP，（ ADP：动脉舒张压； LVEDP：左室舒张末期压力）。静脉回流减少，使 LVEDP降低，因此心肌灌注压增加 ，心肌血流量增加 。（一）心肌缺血25硝酸酯用于心肌缺血的临床效益 缓解心绞痛，增加运动耐量，改善心肌缺血（心电或核素的检查指标）；减少急性冠脉综合征的发生。 （ Cir1970,41:869 ； AJC1979,43:265 ；Cir1977,56:205； Lancet1988,1:1088 ； Clin Cardiol1999,20:303）以上指标均为临床替代指标。临床替代指标是短期指标。观察药物的长期指标即：预后终点指标，可用以观察药物对长期预后的影响。短期指标结果有时和长期预后并不一致。 （一）心肌缺血26相关的临床试验自 80-90年代循证医学概念引入临床后，要求不单要看药物的短期的疗效，更重要是要观察其对长期预后的影响。硝酸酯的临床治疗作用很明确，那么长期治疗结果又如何？ （一）心肌缺血27评价硝酸酯类药物治疗对长期预后影响的试验有：（ 1） 1991年的 ISIS-4随机开放试验 入选 58050急性心肌梗死后患者分为三组，分别使用药物：开搏通、单硝酸异山梨醇酯、 Mg治疗。观察终点为死亡率及事件发生率；观察时间为 1年。结果未能证明单硝酸异山梨醇酯及 Mg对预后有影响，为中性结果。