避孕药具不良反应监测与防治

李 瑛 国家人口计生委计划生育药具不良反应监测中心2009.05避孕药具不良反应监测与防治避孕药具不良反应监测与防治1内内 容容p避孕药具不良反应监测的国内外进展避孕药具不良反应监测的国内外进展p我国避孕药具不良反应监测的背景和需求我国避孕药具不良反应监测的背景和需求p避孕药具不良反应避孕药具不良反应 /不良事件监测体系和方法不良事件监测体系和方法p避孕药具不良反应避孕药具不良反应 /不良事件监测报告程序不良事件监测报告程序p避孕药具不良反应的评价和处理避孕药具不良反应的评价和处理p避孕药具不良反应的防治策略与措施避孕药具不良反应的防治策略与措施2概述概述药物不良反应药物不良反应 （ Adverse Drug Reaction， ADR） 主要是主要是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。或意外的有害反应。主要包括副作用、毒性作用、后遗效应、变态反应、继发反应、特异性遗传素质等。药品不良反应监测是指药品不良反应的发现、报告、评药品不良反应监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制过程。价和控制过程。医疗器械不良事件（医疗器械不良事件（ medical device adverse event, MDAE） 是指获准上市的、合格的医疗器械在正常使用情是指获准上市的、合格的医疗器械在正常使用情况下，发生的或可能发生的任何与医疗器械预期使用效况下，发生的或可能发生的任何与医疗器械预期使用效果无关的有害事件。果无关的有害事件。医疗器械不良事件监测是指对医疗器械不良事件的发现医疗器械不良事件监测是指对医疗器械不良事件的发现、报告、评价和控制的过程。、报告、评价和控制的过程。3国外药品不良反应监测进展国外药品不良反应监测进展历历 史上曾史上曾 发发 生生 过过 无数例因无数例因 药药 品引起器官功能品引起器官功能 损损 害、致残害、致残致死事件致死事件 : 1950年年 女女 婴婴 的外生殖器男性化畸形的外生殖器男性化畸形 （ 600多例）多例）与母与母 亲亲 孕期服用孕激素有关；孕期服用孕激素有关； 1961年年 “ 反反 应应 停停 ” （沙利度安）（沙利度安） -海豹儿海豹儿 （ 1万万多例）多例） ； 1966年年 己己 烯烯 雌酚雌酚 -阴道腺癌阴道腺癌 （ 8例）例） 等。等。4避孕器具不良事件的警示避孕器具不良事件的警示 20世纪世纪 70年代，年代， Dalken Shield宫内节育器因导致感染性宫内节育器因导致感染性流产和其后的死亡等不良事件被美国流产和其后的死亡等不良事件被美国 FDA停止销售。停止销售。 美国美国 FDA医疗器械管理条例（医疗器械管理条例（ Regulation of Medical Devices by the Food and Drug Administration） 在器械在器械条例立法史中提及的死亡和伤害事件数据多数与三类器械相条例立法史中提及的死亡和伤害事件数据多数与三类器械相关：关： 人工心脏瓣膜，人工心脏瓣膜， 512例死亡，例死亡， 300例伤害事件例伤害事件 心脏起搏器，心脏起搏器， 89例死亡，例死亡， 186例伤害事件例伤害事件 宫内节育器，宫内节育器， 10例死亡，例死亡， 8000例伤害事件例伤害事件 欧美、日本、澳大利亚和新西兰都将宫内节育器作为第欧美、日本、澳大利亚和新西兰都将宫内节育器作为第 类医疗器械（植入人体，必须监测）列入全国性的医疗器械类医疗器械（植入人体，必须监测）列入全国性的医疗器械上市后监测项目。上市后监测项目。 5国外不良反应监测工作进展国外不良反应监测工作进展p1962,美国食品药品监督管理局（ FDA)： 3500报告表p1963,澳大利亚药品评价委员会 (ADEC) ： “ 蓝卡 ” 报告表向澳大利亚医疗产品管理局 (TGA)报告p1964,英国药品安全委员会 (CSD):“ 黄卡 ” 制度，后更名为英国药物安全委员会 (CSM)p1968，国际药品不良反应监测中心由世界卫生组织 (WHO) 在美国 Alexandria Virginia（ 10个国家）6国外不良反应监测工作进展国外不良反应监测工作进展p西方发达国家开展药品不良反应监测已有西方发达国家开展药品不良反应监测已有 30-40年历史，对新产品年历史，对新产品研究开发、临床应用和市场销售都产生了良好的指导作用，有效地研究开发、临床应用和市场销售都产生了良好的指导作用，有效地维护使用者的健康。维护使用者的健康。qWHO药物监察国际合作中心（药物监察国际合作中心（ UMC): 1978年在瑞典乌普萨那建立现年在瑞典乌普萨那建立现在，近在，近 8O个国家作为成员国或联系国参加了这个国际性组织，覆盖个国家作为成员国或联系国参加了这个国际性组织，覆盖了全球了全球 85%以上人口。以上人口。 q国际医学组织委员会（国际医学组织委员会（ CIOMS） :从从 1987年开始建立了另一套年开始建立了另一套 ADR报报告制度。收集有或没有明显因果关系的药品不良事件（告制度。收集有或没有明显因果关系的药品不良事件（ ADE）；）； 收集收集正常用法用量下和超剂量用药、药物混用、滥用情况下的正常用法用量下和超剂量用药、药物混用、滥用情况下的 ADR； 可以可以直接或间接地调查、分析、估计各种药品的直接或间接地调查、分析、估计各种药品的 ADR发生率。发生率。 7黄卡系统在避孕药监测中的作用p在 19681984 年间，英国的药品安全委员会（ CSM）为了评价甾体类口服避孕药（ OC）与抗惊厥药或抗生素之间的交互作用时，运用了 “ 黄卡系统 ” :结果发现p 监测对象中有 43例妇女使用 OC同时服用抗癫痫药而怀孕p 63例妇女使用 OC同时服用抗生素的妇女而怀孕p 提出抗癫痫药或抗生素与 OC同时使用将影响避孕效果p这一研究结果用于指导临床安全使用避孕药。 8监测体系和方法监测体系和方法自愿报告制度自愿报告制度 (Spontaneous reporting system)处方事件监测（处方事件监测（ Prescription-event Monitoring， PEM)医院集中监测系统医院集中监测系统 (Intensive hospital monitoring system)病例对照研究病例对照研究 (Case-control study)队列研究队列研究 (Cohort study)记录联接记录联接 (Recorded linkage)9新西兰新西兰 IUD集中监测项目集中监测项目 曼月乐和母体乐曼月乐和母体乐 MCu 375 在上市后监测期间的结果比较在上市后监测期间的结果比较q母体乐母体乐 MCu375： 1991 2001年放置的年放置的 IUD队列为队列为 16,000 名新西兰名新西兰妇女。妇女。 q曼月乐曼月乐 IUD： 1998 2004年放置的年放置的 IUD， 队列现已超过队列现已超过 8000名妇女名妇女。置入困难事件：置入困难事件： 曼月乐曼月乐 3.6%， 母体乐母体乐 1.4%， RR = 2.7 (95% CI = 2.2 - 3.3) 置入不良反应：置入不良反应： 曼月乐曼月乐 2.2%， 母体乐母体乐 1.3%， RR = 1.75 (95% CI = 1.4 - 2.3) 10自愿报告制度（自愿报告制度（ SRS）自愿报告制度（自愿报告制度（ SRS），）， 是一种自觉自愿并有组织的管是一种自觉自愿并有组织的管理制度，被许多国家广泛采用。监测报告制度简便易行，监理制度，被许多国家广泛采用。监测报告制度简便易行，监测面广，费用很低，而且不受时间限制，能够及时发现问题测面广，费用很低，而且不受时间限制，能够及时发现问题和提出问题，初步确定药具与所发生问题的因果关系，因此和提出问题，初步确定药具与所发生问题的因果关系，因此在发达国家广泛采用。在发达国家广泛采用。 11Report Sourceswww.carm.otago.ac.nz/carm1213我国避孕药避孕药具依法管理面临挑战我国避孕药避孕药具依法管理面临挑战 中华人民共和国药品管理法 突发公共卫生事件应急条例 药品不良反应监测管理办法 医疗器械监督管理条例 计划生育技术服务管理条例 14开展 避孕药具不良反应报告的必要性避孕药具不良反应报告的必要性pIUD是我国育龄妇女的主要避孕措施。 IUD使用中存在着许多不良事件，常见的有疼痛，出血、月经改变，严重的不良事件则有严重贫血、盆腔炎、异位妊娠、子宫穿孔、 IUD移位到腹腔及其他脏器，严重者导致直肠狭窄、直肠穿孔、膀胱瘘、尿道瘘等，甚至死亡。p避孕药品种涉及短效口服避孕药、长效口服避孕药、注射避孕针、皮下埋植剂、紧急避孕片等。使用中涉及血栓栓塞、脑卒中、心肌梗塞、肿瘤（乳腺癌、宫颈癌、肝脏良性和恶性肿瘤）、失明等严重不良反应。 15必要性必要性计划生育是我国长期坚持的基本国策，为育龄计划生育是我国长期坚持的基本国策，为育龄群众提供安全、及时、有效的避孕节育措施是群众提供安全、及时、有效的避孕节育措施是人口和计划生育工作的重要任务人口和计划生育工作的重要任务保证避孕药具的安全、有效是政府监督管理部保证避孕药具的安全、有效是政府监督管理部门的职责和目标，对上市避孕药具进行不良事门的职责和目标，对上市避孕药具进行不良事件监测和风险管理是实现这一目标的基本手段件监测和风险管理是实现这一目标的基本手段避孕药具的问题多为国外研究结果，国内实际避孕药具的问题多为国外研究结果，国内实际应用中发生的情况尚不十分明确应用中发生的情况尚不十分明确16必要性必要性我国避孕药具的使用特点： 健康人使用健康人使用 ; 使用人数众多使用人数众多 ; 个体使用周期长。每个人在几十年的生个体使用周期长。每个人在几十年的生 育期都要选择至少一种避孕药具。育期都要选择至少一种避孕药具。 我国实行避孕药具政府采购和免费发放我国实行避孕药具政府采购和免费发放这些特点决定了避孕药具的安全性比普通药品更为重要，必须格外关注。 172004-2006年年 政府采购目录政府采购目录 撤出的避孕药撤出的避孕药 口服避孕片口服避孕片 0号（短效）号（短效） 复方左旋炔诺孕酮滴丸（短效）复方左旋炔诺孕酮滴丸（短效） 双炔失碳酯片（速效）双炔失碳酯片（速效） 左旋炔诺孕炔雌醚片（长效）左旋炔诺孕炔雌醚片（长效） 左旋炔诺孕酮片（紧急口服避孕药）左旋炔诺孕酮片（紧急口服避孕药） 避孕反应抑制片（辅助口服避孕药）避孕反应抑制片（辅助口服避孕药） 炔诺酮滴丸（探亲避孕丸）炔诺酮滴丸（探亲避孕丸） 2006年年 政府采购目录政府采购目录 新增的避孕药新增的避孕药复方左炔诺孕酮片 (21 7) 壬苯醇醚栓 壬苯醇醚膜 182004年从年从 政府采购目录政府采购目录 撤出的撤出的 IUD MCu375宫内节育器宫内节育器 花式宫内节育器花式宫内节育器 固定式铜宫内节育器固定式铜宫内节育器 高支撑力宫内节育器（高支撑高支撑力宫内节育器（高支撑 165、高支撑含铜、高支撑含铜、 OCu高高 支撑药铜、药支撑药铜、药 Ocu、 活性金属环型活性金属环型 165等）等） V铜宫内节育器（铜宫内节育器（ VCu宫内节育器）宫内节育器） 金塑铜宫内节育器金塑铜宫内节育器 铜珠宫内节育器铜珠宫内节育器2006年年 政府采购目录政府采购目录 新增的新增的 IUD MCu375型宫内节育器 （四平市鑫力医疗器械）HCu280型花式宫内节育器19需研究解决的问题需研究解决的问题存在避孕药的严重不良反应问题存在避孕药的严重不良反应问题有很多与避孕药具相关的健康问题尚不清楚有很多与避孕药具相关的健康问题尚不清楚目前的计划生育技术服务网络尚未覆盖不良反目前的计划生育技术服务网络尚未覆盖不良反应的监测应的监测从管理部门到技术服务部门未有规范化监督管从管理部门到技术服务部门未有规范化监督管理机制和技术管理条例理机制和技术管理条例技术服务人员尚未接受过相关专业知识的系统技术服务人员尚未接受过相关专业知识的系统培训培训20计划生育药具不良反应监测体系框架计划生育药具不良反应监测体系框架国家食品药品监督管理局国家药品不良反应监测中心省级药品不良反应监测中心国家人口计生委计划生育国家人口计生委计划生育药具不良反应监测中心药具不良反应监测中心乡镇卫生院县（区）级计划生育服务站国家人口和计划生育委员会社区卫生保健中心乡级计划生育服务站地级计划生育服务机构省级计划生育服务机构21国家人口计生委计划生育药具不良反应监测中心的国家人口计生委计划生育药具不良反应监测中心的组织架构组织架构学 术 委 员 会国家人口 计 生委计 划生育 药 具不良反 应监测 中心实验 室监测 部 信息部计 划生育 药 具不良反 应监测 哨点培训 部理事会22建立国家避孕药具不良反应监测体系p2005年年 10月国家人口计生委科技司启月国家人口计生委科技司启动动 10个哨点的不良反应个哨点的不良反应 /不良事件报告不良事件报告工作。工作。p2007年年 6月启动另外月启动另外 20个省的试点不个省的试点不良反应良反应 /不良事件报告工作，全国不良事件报告工作，全国 31个个省市均设立避孕药具不良反应监测试省市均设立避孕药具不良反应监测试点。点。p2008年年 6月全国月全国 31个省市扩展到个省市扩展到 105个个避孕药具不良反应监测试点。避孕药具不良反应监测试点。 基层（县）用户计划生育药具不良反应监测中心直报国家人口计生委乡镇23避孕药具不良报告程序与规范避孕药具不良报告程序与规范q报告机构：报告机构： 县县 级级 计划生育服务机构是避孕药具不良反应报告计划生育服务机构是避孕药具不良反应报告的主要机构。的主要机构。q报告人员：报告人员： 报告机构中具有执业资质的专业技术人员，包括报告机构中具有执业资质的专业技术人员，包括执业（助理）医师、执业药师和执业护士等。执业（助理）医师、执业药师和执业护士等。q受理机构：受理机构： 国家人口和计划生育委员会计划生育药具不良反国家人口和计划生育委员会计划生育药具不良反应监测中心负责受理并向国家药品不良反应监测管理部门报应监测中心负责受理并向国家药品不良反应监测管理部门报告。告。 q报告原则：报告原则： 可疑即报、群发立报、哨点直报、保密原则。可疑即报、群发立报、哨点直报、保密原则。24避孕药具不良报告程序与规范避孕药具不良报告程序与规范q报告时限：报告时限： 季报和年报；新的、严重季报和年报；新的、严重 10个工作日内；死个工作日内；死亡亡 24小时内；群体立即。小时内；群体立即。q报告范围：报告范围： 避孕药品和避孕器具。避孕药品和避孕器具。q报告内容：报告内容： 避孕药品不良反应报告表、避孕器具可疑医避孕药品不良反应报告表、避孕器具可疑医疗器械不良事件报告表。疗器械不良事件报告表。q报告内容：报告内容： 在线报告在线报告25避孕药品不良反应分型p药品不良反应主要包括副作用、毒性作用、后遗效应、药品不良反应主要包括副作用、毒性作用、后遗效应、变态反应、继发反应、特异性遗传素质等。变态反应、继发反应、特异性遗传素质等。p按照一般按照一般 ADR 分型可将避孕药不良反应分为分型可将避孕药不良反应分为 A、 B、 C 三型。三型。p按照新的药品不良反应分类方式是根据药品不良反应与按照新的药品不良反应分类方式是根据药品不良反应与药理作用的关系药理作用的关系 ,并根据不同反应的英文名称第一个字母并根据不同反应的英文名称第一个字母A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 U 进行了排序。进行了排序。p许多不良反应涉及一种易被识别、易治疗或易避免的简许多不良反应涉及一种易被识别、易治疗或易避免的简单机制单机制 ,但有些不良反应涉及一种以上机制。但有些不良反应涉及一种以上机制。p以机制为根据的不良反应分类系统以机制为根据的不良反应分类系统 ,使人们能找到共同使人们能找到共同的预防和治疗措施。的预防和治疗措施。2627避孕药品不良反应分型pA 型药品不良反应型药品不良反应 :又称量变型异常又称量变型异常 ,是由药物的药理作用增强所是由药物的药理作用增强所致。致。 其主要特点其主要特点 :可以预测，较为常见可以预测，较为常见 (一般大于一般大于 1 %) 、与剂量相、与剂量相关、时间关系较明确、可重复性、在上市前常可发现。关、时间关系较明确、可重复性、在上市前常可发现。pB 型药品不良反应型药品不良反应 :又称质变型异常又称质变型异常 ,是与正常药理作用完全无关是与正常药理作用完全无关的一种异常反应。其主要特点的一种异常反应。其主要特点 :一般很难以预测一般很难以预测 ,常规毒理学筛选不常规毒理学筛选不能发现能发现 ,发生率很低发生率很低 ,但死亡率高但死亡率高 ;罕见、非预期的、较严重、时间关罕见、非预期的、较严重、时间关系明确。系明确。pC 型药品不良反应型药品不良反应 :一般在长期用药后出现一般在长期用药后出现 ,潜伏期较长潜伏期较长 ,没有明确没有明确的时间关系的时间关系 ,难以预测。其主要特点难以预测。其主要特点 :背景发生率高、非特异性背景发生率高、非特异性 (指药指药物物 ) 、没有明确的时间关系、潜伏期较长、不可重现、机制不清。、没有明确的时间关系、潜伏期较长、不可重现、机制不清。 28不良反应分析 用药与不良反应用药与不良反应 /事件的出现有无合理的时间关系事件的出现有无合理的时间关系 反应是否符合该药已知的不良反应类型反应是否符合该药已知的不良反应类型 停药或减量后，反应停药或减量后，反应 /事件是否消失或减轻事件是