神经系统变性疾病医学

神经系统变性疾病 概 述 第一节 运动神经元病 第二节 阿尔茨海默病 第三节 额颞叶痴呆 第四节 路易体痴呆 第五节 痴呆的鉴别诊断 第六节 多系统萎缩 神经系统变性疾病 n 掌握 ：运动神经元病的分类和诊断；阿尔茨海默 病的病因、发病机理、病理、临床表现和诊断； n 熟悉 ：运动神经元病的病因、发病机理、辅助检 查和鉴别诊断；阿尔茨海默病的辅助检查、鉴别 诊断和治疗；多系统萎缩的病因、发病机理、辅 助检查和鉴别诊断； n 了解 ：运动神经元病、多系统萎缩的病理和资料 ；多系统萎缩的分类和诊断 一组原因不明的慢性进行性损害神经组织的疾病 很多变性疾病选择性的损害一定的解剖部位和具 有特定生理功能的同一系统的神经元 可能变成多个系统的神经元损害，如造成多系统萎 缩，也称为多系统变性 神经系统变性疾病 概 述 病理 -神经元丧失 临床 -为隐袭起病 , 缓慢进展 , 病程较长 家族遗传史 -部分病例可有 无有效疗法 本组疾病共同特点 概 述 Motor Neuron Disease 第一节 运动神经元病 运动神经元病（ MND ）是一系列以上、下运动 神经元改变为突出表现的慢性进行性神经系统变 性疾病 临床表现为上、下运动神经元损害的不同组合， 特征表现为肌无力和萎缩、延髓麻痹及锥体束征 通常感觉系统和括约肌功能不受累 第一节 运动神经元病 概 述 流行病学 男性多于女性， 1.22.51 多中年发病，病程多为 26年 年发病率为 1.52.7/10万 患病率约为 2.7/10万 7.4/10万 第一节 运动神经元病 概 述 迄今未明，目前的认识是： 遗传背景 氧化损害 兴奋性毒性 线粒体和细胞骨架的结构功能 目前有多种假说：遗传机制、氧化应激、兴奋性 毒性、自身免疫机制、病毒感染及环境因素等 第一节 运动神经元病 病因及发病机制 1. 感染和免疫 ALS患者 CSF免疫球蛋白升高 血中 T细胞数目和功能异常，免疫复合物形成 抗神经节苷脂抗体阳性 2. 金属元素 MND患者有铝接触史 ， 血浆和 CSF中铝含量增高 第一节 运动神经元病 病因及发病机制 3. 遗传因素 4. 营养障碍 患者血浆中维生素 B1及单磷酸维生素 B1减少 铜（锌）超氧化物歧化酶基因 TAR DNA结合蛋白基因突变 第一节 运动神经元病 病因及发病机制 5. 神经递质 兴奋性氨基酸（主要是谷氨酸和天门冬氨酸）的 神经细胞毒性作用 总之，病因及发病机制仍不明确，可能为各 种原因引起神经系统有毒物质堆积，特别是自 由基和兴奋性氨基酸的增加，损伤神经细胞而 致病 第一节 运动神经元病 病因及发病机制 肉眼：脊髓萎缩变细 光镜：脊髓前角细胞、大脑皮质运动区锥体细胞 变性脱失；脑干运动神经核变性 泛素化包涵体：存在于患者的神经元细胞胞质内 ，其主要成分为 TDP-43 ，是 ALS的特征性病理 改变 第一节 运动神经元病 病 理 脊神经前根变细，轴索断裂，髓鞘脱失，纤维减少 锥体束自远端向近端发展，出现脱髓鞘和轴突变性 肌肉呈现失神经支配性萎缩 晚期，体内其它组织如心肌、胃肠道平滑肌亦可出 现变性改变 第一节 运动神经元病 病 理 通常起病隐匿，缓慢进展 临床表现为肌无力与肌萎缩、锥体束征的不同组 合 1、进行性脊肌萎缩 (PMA) 2、进行性延髓麻痹 (PBP) 3、原发性侧索硬化 (PLS) 4、肌萎缩侧索硬化 (ALS) 第一节 运动神经元病 临床表现 首发症状：手指活动笨拙、无力，手部小肌肉萎 缩，双手可呈鹰爪形 肌无力和萎缩渐延及前臂、上臂和肩胛带肌群。 扩展至躯干和颈部，最后累及面肌和咽喉舌肌 1. 肌萎缩侧索硬化（ ALS） 最多见的类型 第一节 运动神经元病 临床表现 肌束颤动 双上肢肌萎缩，肌张 力不高，但腱反射亢进 双下肢痉挛性瘫痪， 肌张力高，腱反射亢 进， Babinski征阳性 无客观的感觉障碍， 但常有主观的感觉症状 括约肌功能正常 晚期可发生延髓麻痹 可伴有假性延髓麻痹 眼外肌一般不受影响 第一节 运动神经元病 临床表现 1. 肌萎缩侧索硬化（ ALS） 首发症状常为一手或双手小肌肉萎缩、无力，逐 渐累及前臂、上臂及肩胛带肌群 受累肌肉萎缩明显，肌张力降低，可见肌束颤动 ，腱反射减弱，病理反射阴性 感觉和括约肌功能一般无障碍 2. 进行性脊肌萎缩 第一节 运动神经元病 临床表现 第一骨间肌萎缩 小鱼际 肌萎缩 临床表现 真性球麻痹：进行性发音不清、声音嘶哑、吞 咽困难、饮水呛咳，咽喉肌萎缩 ， 咽反射消失 舌肌明显萎缩，并有肌纤维颤动 可有假性球麻痹：强哭强笑、下颌反射亢进 3. 进行性延髓麻痹 第一节 运动神经元病 临床表现 首发症状为双下肢对称性僵硬、乏力，行走呈剪 刀步态，缓慢进展 ， 逐渐累及双上肢 四肢肌张力呈痉挛性增高，腱反射亢进，病理反 射阳性，一般无肌萎缩和肌束颤动，感觉无障碍 ，括约肌功能不受累 可出现假性球麻痹表现 4. 原发性侧索硬化 第一节 运动神经元病 临床表现 有很大诊断价值，呈典型的神经源性损害 1.肌电图 静息状态下可见纤颤电位、正锐波 小力收缩时运动单位时限増宽、波幅增大、多相 波增加 大力收缩时募集相减少，呈单纯相 运动神经传导：可出现复合肌肉动作电位波幅减 低，较少出现运动神经传导速度异常 感觉神经传导：多无异常 第一节 运动神经元病 辅助检查 1. 神经电生理 静息状态可见纤颤电位 正锐波 &束颤电位 纤颤电位 正锐波 EMG呈典型神经源性改变 辅助检查 1. 神经电生理 n 小力收缩 : 运动单位电位时限增宽 波幅增大 &多相波增加 巨大 动作电位 EMG呈典型神经源性改变 辅助检查 大力收缩 呈单纯相 1. 神经电生理 EMG呈典型神经源性改变 辅助检查 2. 脑脊液检查 腰穿压力正常或偏低，脑脊液检查正常或蛋白有 轻度增高，免疫球蛋白可能增高 3. 血液检查 血清肌酸磷酸激酶活性正常或轻度增高 细胞免疫和体液免疫均可能出现异常 第一节 运动神经元病 辅助检查 4. CT和 MRI检查 脊髓变细（腰膨大和颈膨大处较明显） 5. 肌肉活检 可见神经源性肌萎缩的病理改变 第一节 运动神经元病 辅助检查 中年以后隐袭起病，慢性进行性加重的病程 临床主要表现为上、下运动神经元损害所致肌无 力、肌萎缩、延髓麻痹及锥体束征的不同组合， 无感觉障碍 肌电图呈神经源性损害，脑脊液正常，影像学无 异常 2000年 修订 El Escorial肌萎缩侧索硬化临床诊断标准 第一节 运动神经元病 诊 断 1、颈椎病 肌萎缩常局限于上肢，多见手肌萎缩，不像 ALS 那样广泛 常伴上肢或肩部疼痛 客观检查常有感觉障碍 可有括约肌障碍 无延髓麻痹表现 第一节 运动神经元病 鉴别诊断 2、脊髓空洞症 节段性感觉分离现象 MRI检查可鉴别脊髓或延髓空洞症、脑干或 颈髓肿瘤以及颈椎病 第一节 运动神经元病 鉴别诊断 3、多灶性运动神经病 非对称性肢体无力、萎缩、肌束颤动 感觉受累很轻 腱反射可以保留 节段性运动神经传导：多灶性运动传导阻滞 血清抗 GM1抗体滴度升高 静脉注射免疫球蛋白有效 第一节 运动神经元病 鉴别诊断 4. 颈段脊髓肿瘤 一般无肌束颤动 常有神经根痛和传导束性感觉障碍 腰穿可发现椎管阻塞，脑脊液蛋白含量增高 椎管造影、 CT或 MRI：椎管内占位病变 第一节 运动神经元病 鉴别诊断 5. 上肢周围神经损伤 多为一侧性上肢的肌无力和肌萎缩 有感觉障碍 6.良性肌束颤动 可出现粗大的肌束颤动 无肌无力和肌萎缩 肌电图检查正常 第一节 运动神经元病 鉴别诊断 当前病因治疗的发展方向包括抗兴奋性氨基酸毒 性、神经营养因子、抗氧化和自由基清除、新型 钙通道阻滞剂、抗细胞凋亡、基因治疗及神经干 细胞移植 利鲁唑（ riluzole）具有抑制谷氨酸释放的作用 ，能延缓病程、延长延髓麻痹患者的生存期 第一节 运动神经元病 治 疗 可试用免疫抑制剂泼尼松、环磷酰胺等治疗，部 分病例可改善 对症治疗包括针对吞咽、呼吸、构音、痉挛、疼 痛、营养障碍等并发症和伴随症状的治疗 第一节 运动神经元病 治 疗 n 患者最终多死于呼吸肌麻痹 &并发呼吸道感染 n 生存期数月 10余年 , 一般 25年 n 约 20%的病人生存 5年 n 英国剑桥大学教授斯蒂芬 .霍金 (1942-) n 当代著名理论物理学家 , 时间简史 作者 n 曾提出著名的宇宙 “黑洞 ”理论 n 21岁罹患 ALS n 迄今已奇迹般地生活了 52个春秋 预 后 Alzheimers Disease, AD 第二节 阿尔茨海默病 阿尔茨海默病 (Alzheimer disease, AD) W 病因不明的神经系统变性病 W 痴呆最常见的病因 W Alzheimer(1907)首先描述 Alois Alzheimer(18641915) 概 述 发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障 碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变 。是老年期痴呆的最常见类型，约占老年期痴呆 的 5070 .目前认为 AD在痴呆阶段之前还存在 一个极为重要的痴呆前阶段 临床表现为 记忆障碍、失语、失用、失认 视空间能力损害 抽象思维和计算力损害 人格和行为的改变等 第二节 阿尔茨海默病 概 述 65岁以上老年人 AD患病率在发达国家约为 4%8% ，我国约为 3%7%，随着年龄的增长， AD患病率逐 渐上升 发病危险因素 女性高于男性 低教育程度、膳食因素、 吸烟、女性雌激素水平降低 、高血糖、高胆固醇、 高同型半胱氨酸、血管因素 第二节 阿尔茨海默病 流行病学 分类： 家族性 AD（ FAD） 家族性 AD为常染色体显性遗传 散发性 AD（ SAD） 第二节 阿尔茨海默病 病因及发病机制 位于 21号染色体的淀粉样前体蛋白（ amyloid precursor protein, APP）基因突变 位于 14号染色体的早老素 1（ presenilin 1, PS1 ）基因突变 位于 1号染色体的早老素 2（ presenilin 2, PS2） 基因突变 家族性 AD的病因 第二节 阿尔茨海默病 病因及发病机制 载脂蛋白 E（ apolipoprotein E， APOE）基因 ， APOE4携带者是散发性 AD的高危人群 散发性 AD的病因： 第二节 阿尔茨海默病 病因及发病机制 AD发病机制，现有多种假说 ： 1、 -淀粉样蛋白（ A）瀑布假说 A的过度生成与清除失衡是导致神经元变性和痴 呆发生的起始事件 2、 Tau蛋白假说 过度磷酸化的 Tau蛋白导致神经元纤维缠结，破坏 神经元及突触的正常功能 第二节 阿尔茨海默病 病因及发病机制 3、神经血管假说 脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍， 并且 A清除能力下降，导致认知功能损害 4、其他 细胞周期调节蛋白障碍 氧化应激 炎性机制 线粒体功能障碍 第二节 阿尔茨海默病 病因及发病机制 脑的体积缩小和重量减轻 脑沟加深、变宽 脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩 大体病理 第二节 阿尔茨海默病 病 理 病理 + AD大体病理特征 : 颞 顶 &前额叶萎缩 正常脑 AD脑 图 9-1阿尔茨海默病脑组织冠状切面 双侧海马明显萎缩，海马旁回变窄， 侧脑室相应扩大 组织病理学改变 1. 神经炎性斑（ neuritic plaques, NP） 2. 神经原纤维缠结 （ Neurofibrillary tangles， NFTs） 3.神经元缺失和胶质增生 第二节 阿尔茨海默病 病 理 图 9-2 阿尔茨海默病脑内病理表现 NP：神经炎性斑； NFT：神经原纤维缠结 NP NFT 第二节 阿尔茨海默病 病 理 AD隐袭起病，持续进行性发展 临床症状可分为两方面： 1.认知功能减退 2.非认知性神经精神症状 其病程演变大致可以分为 痴呆前阶段 痴呆阶段 第二节 阿尔茨海默病 临床表现 痴呆前阶段 轻度认知功能障碍发生前期（ pre-mild cognitive impairment, pre-MCI） 轻度认知功能障碍期（ mild cognitive impairment, MCI） 第二节 阿尔茨海默病 临床表现 首先近事记忆减退，逐渐出现远期记忆减退 视空间障碍 疲乏、焦虑和消极情绪 人格障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易 怒、自私多疑 1. 轻度 主要表现是记忆障碍 痴呆阶段 第二节 阿尔茨海默病 临床表现 2. 中度 记忆障碍继续加重 工作、学习新知识和社会接触能力减退 逻辑思维、综合分析能力减退、言语重复、计算 力下降 明显的视空间障碍 痴呆阶段 第二节 阿尔茨海默病 临床表现 行为和精神异常 人格改变 局灶性脑部症状 癫痫、强直少动综合征 第二节 阿尔茨海默病 临床表现 痴呆阶段 2. 中度 3. 重度 前述各项症状逐渐加重 情感淡漠、哭笑无常、言语及日常生活能力丧失、 卧床，与外界接触能力丧失 四肢强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍 全身并发症 痴呆阶段 第二节 阿尔茨海默病 临床表现 血、尿常规、血生化检查均正常 CSF检查可发现 A42水平降低，总 tau蛋白和磷 酸化 tau蛋白增高 1.实验室检查 2.脑电图 早期脑电图改变主要是波幅降低和 节律减慢 病情进展，可逐渐出现较广泛的 活动 晚期则表现为弥漫性慢波 第二节 阿尔茨海默病 辅助检查 CT检查见脑萎缩、脑室扩大 头颅 MRI检查，特别是双侧颞叶、海马萎缩 SPECT和 PET检查，可见顶叶、颞叶和额叶，尤 其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低 3. 影像学 第二节 阿尔茨海默病 辅助检查 正常 AD 图 9-4 MRI检查 第二节 阿尔茨海默病 辅助检查 图 9-5 双侧颞叶、海马萎缩（ MRI） 第二节 阿尔茨海默病 辅助检查 Alzheimer病 PET表现 (左 : 健康人 , 右 :Alzheimer病患者 ) 辅助检查 图 9-6 顶叶、额叶、颞叶和 海马区血流和代谢降低 PET检查（ AD) 第二节 阿尔茨海默病 辅助检查 4. 神经心理学检 认知评估领域应包括 定向力 记忆功能 言语功能 应用能力 注意力 知觉（视、听、感知） 执行功能 第二节 阿尔茨海默病 辅助检查 临床上常用的工具： 大体评定量表 简易精神状况检查量表（ MMSE） 阿尔茨海默病认知功能评价量表（ ADAS-cog） 长谷川痴呆量表（ HDS） Mattis痴呆量表 认知能力筛查量表（ CASI）等 第二节 阿尔茨海默病 辅助检查 分级量表 临床痴呆评定量表（ CDR） 总体衰退量表（ GDS） 精神行为评定量表 痴呆行为障碍量表（ DBD） 汉密尔顿抑郁量表（ HAMD） 神经精神问卷 （ NPI） 用于鉴别的量表 Hachinski缺血量表 第二节 阿尔茨海默病 辅助检查 AD患者画图：平面正方形能完成，立方体、房子和树不能完成，无形状和结构 第二节 阿尔茨海默病 辅助检查 5. 基因检查 有明确家族史的患者可进行 APP、 PS1、 PS2基 因检测，突变的发现有助于确诊 第二节 阿尔茨海默病 辅助检查 1. AD痴呆阶段的临床诊断标准 (1)很可能的 AD痴呆 1） 核心临床标准 ： 符合痴呆诊断标准； 起 病隐袭，症状在数月至数年中逐渐出现； 有明 确的认知损害病史； 表现为遗忘综合征（学习 和近记忆下降，伴 1个或 1个以上其他认知域损害 ），或者非遗忘综合征（语言、视空间或执行功 能三者之一损害，伴 1个或 1个以上其他认知域损 害） 2011年 AD的诊断标准 第二节 阿尔茨海默病 诊 断 1. AD痴呆阶段的临床诊断标准 (1)很可能的 AD痴呆 2） 排除标准 ： 伴有与认知障碍发生或恶化相 关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存 在严重的白质病变； 有路易体痴呆的核心症 状； 有额颞叶痴呆的显著特征； 有原发性 进行性失语的显著性特征； 有其他引起进行 性记忆和认知功能损害的神经系统疾病，或非 神经系统疾病，或用药证据 第二节 阿尔茨海默病 诊 断 2011年 AD的诊断标准 1. AD痴呆阶段的临床诊断标准 (1)很可能的 AD痴呆 3） 支持标准 ： 在以知情人提供和正规神经心 理测验得到的信息为基础的评估中，发现进行 性认知下降的证据； 找到致病基因（ APP、 PS1或 PS2）突变的证据 第二节 阿尔茨海默病 诊 断 2011年