第三十五章肾上腺皮质激激素类

1 2 定义、种类（ 熟悉 ） 分泌调节（ 熟悉 ） 结构及构效关系（了解 ） 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素类药物 糖皮质激素 盐皮质激素 (自学 ) 促皮质激素及皮质激素抑制药 (自学 ) 第 35章 肾上腺皮质激素类药 P347 髄質 髓质 盐皮质激素 性激素 糖皮质激素 肾上腺皮质激素种类及肾上腺皮质激素种类及 定义 醛固酮 去氧皮质酮 氢化可的松 可的松 由 肾上腺皮质 分泌的一类 具有甾体母核 的 生物活性物质 的总称 2.分泌调节 l下丘脑 - 垂体前叶 - 肾上腺皮质轴 l醛固酮还受 RAS的调节 lGCs分泌 具有 昼夜节律性 每日上午 8 10时 分泌高峰 午夜 12时为 低潮 由 ACTH昼夜节律 所引起。 Question 了解其节律性对 制订 GCs的 给 药方案 有什么指导意义 3.肾上腺皮质激素的结构 基本结构：甾体 （ Steroids） C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基 维持生理功能必需基团 第一节 糖皮质激素 （ glucocorticoids， GCs） 分类分类 (了解了解 ) 体内过程（熟悉）体内过程（熟悉） 药理作用药理作用 及作用机制（掌握及作用机制（掌握 /熟悉）熟悉） 临床应用临床应用 （掌握）（掌握） 不良反应不良反应 （掌握）（掌握） 禁忌证禁忌证 （掌握）（掌握） 用法与疗程用法与疗程 （掌握）（掌握） 按来源 天然 ：可的松、氢化可的松 人工合成 ：泼尼松 (强的松 )、泼尼松龙 (强的松龙 ) 地塞米松、曲安西龙、倍他米松、 氟轻松等 按 t1/2 短效 t1/2 36h ：地塞米松、倍他米松 【 分类 】 P349表中分类？ 【 体内过程 】 吸收 口服、注射均可吸收 ;局部用药 过量 可致全身作用 . 分布 血浆蛋白 结合率高 (90%) 80% 与 CBG结合 雌激素 促进 CBG合成 CBG在 肝合成 肝肾疾病时 ， 血中 游离型药物 增加 10% 与 白蛋白 结合 妊娠及雌激素治疗患者 CBG 游离型药物 ACTH 游离型药物 恢复正常 Question 1.提示什么 ? Question 2.妊娠期用 GCs疗效？ 3.是否需要改变给药剂量 代谢 主要在肝代谢 肝药酶诱导剂 甲亢 可的松 泼泥松 肝转化 才具有生物效应 GCS 代谢 肝不良 GCS代谢 t1/2 氢化 可的松 泼泥松 龙 肾功能不良 排泄 t 1/2 排泄 主要经肾排泄 Question 4.根据 GCs的消除 情况，临床应用 GCs应注意什么 ? 【 体内过程 】 summary 肝功能不良 与酶诱导剂 联合 甲 亢 选药： 氢化 可的松 泼泥松 龙 肾功能不良 CBG 游离 GCs t1/2 减量 增量 超生理剂量（药理剂量） 影响 物质代谢 抗炎、免疫抑制等药理作用 【 作用及机制 】 生理剂量 主要影响 物质代谢 ，维持机体自身稳定 GCs作用 广泛而复杂 ，且随 剂量 不同 而异 生理量 对物质代谢及 水盐代谢 的影响 2. 蛋白质代谢 -促进分解，抑制合成 药理剂量 1. 糖代谢 维持正常血糖水平 生理剂量 药理剂量 (长期用 ):? 负氮平衡 蛋白分解 尿氮排泄 蛋白质 分解 蛋白质 合成 儿童生长 减慢 肌肉 萎缩无力 皮肤 变薄 骨质 疏松 伤口 愈合不良 长期用药须 合用 蛋白质同化类激素 l减慢 葡萄糖的氧化分解 l减少 组织对葡萄的利用 l促进 糖异性 3.脂肪代谢 短期 使用， 无 明显 影响 过量 （ 大剂量长期 ） 促进 分解 抑制 合成 激活 四肢皮下 脂酶 脂肪 重新分布 FAA TC AS/高血压 /酮症酸中毒 四肢消瘦 四肢皮下 脂肪减少 面、颈、上胸部 背、腹及臀部 向心性肥胖 4.核酸代谢 GCS对 各种代谢 的影响 主要是 通过影响敏感组织中 核酸代谢 来实现的 . 5. 对水盐代谢的影响 弱的 保钠排钾 作用 利尿作用 肾小球滤过率 拮抗 ADH ， 肾小管重吸收 水 长期用药或过量 骨质脱钙 减少 小肠 对 钙 的吸收 抑制 肾小管 对 钙 的重吸收 生理剂量 弱 水钠潴留 高血压； 排钾过多 低血钾 相互抵消 脂肪 蛋白 糖 影响小 高血糖 summary 儿童生长 减慢 肌肉 萎缩无力 皮肤 变薄 骨质 疏松 伤口 愈合不良 向心性肥胖 AS高血压 酮症酸中毒 维持血糖水平 维持负氮平衡 生理剂量 药理剂量 水盐代谢保钠排钾利 尿 高血压低血钾 l通过允许作用， 增强 机体的 应激能力 。 允许作用（ permissive action） 定义：糖皮质激素对有些组织细胞 无直接效应 ， 但可 给其他激素 作用的发挥 创造有利条件 如： 增强 儿茶酚胺 的 血管收缩 作用； 增强 胰高血糖素 的 升血糖 作用 抗炎作用抗炎作用 基因效应 非基因效应（快速效应 ） 3.机制 2.注意 1.特点 强大 抗炎 不抗菌 非 特异性 抗炎 作用 炎症的 各个阶段 均有效 炎症反应 是 机体的一种 防御反应 炎症后期更是 组织修复 的 重要过程 若使用不当时可 致感染扩散 或 创面愈合延迟 CBG：皮质激素转运球蛋白 S：糖皮质激素 GR：糖皮质激素受体 (、 ) GRE：糖皮质激素 R反应元件 Ngre:负性糖皮质激素 R反应元件 HSP：热休克蛋白 G+GR G-GR GRE/nGRE 基因转录 介质 相关蛋白 入核 G-GR 炎症 抑制 蛋白 (脂皮素 1)生成 PLA2 炎性介质 PGE2 PGI2 LTB4 iNOS COX-2 NO PGE2/PGI2 诱导 细胞因子 及其活性 粘附分子 及其活性 诱导 炎性 细胞 凋亡 抗炎作用 以机体 生理功能紊乱或组织细胞损伤 为主 的免疫反应（病理性免疫反应） -变态反应 免疫免疫 抑制作用与抑制作用与 抗过敏抗过敏 作用作用 免疫 是机体的一种 保护性 反应 机体抵抗力 降低 通过 识别、排除 病原体和抗原性异物 ， 达到 维护 机体的 生理 平衡 和 内环境 稳定 GCs免疫 抑制作用 GCs抑制 变态反应 对机体有利否？ 型 (过敏反应 ) 特异性 抗体 介导 特异性 致敏 T细胞 介导 型 (迟发型超敏反应 ) 型 型 变态反应 T细胞介导的 迟发性超敏反应 与 细胞毒 作用 对 移植物 的 排斥 起着 重要 的作用 GCs 抑制 T细胞致敏 抑制 排斥反应 不能 抑制 ？ 自身免疫性疾病 是机体 自身产生 的 抗体或致 敏淋巴细胞， 破坏、损伤自 身的组织和细胞成分，导致 组织损害和器官功能障碍 的 原发性 免疫性疾病 抑制 肥大细胞 脱颗粒 ， 减少过敏介质释放 Ab生成 抗过敏 抑 制 T 细 胞 致 敏 抑制自身免疫性疾病 免疫抑制作用 特点 : 降低机体抵抗力 抑制 T细胞致敏 抑制 T细胞介导的迟发型超敏反 应 抑制移植排斥反应 不能使 正常人 淋巴 C溶解 不能使 IG合成减少 及 补体 生成减少 不能 抑制 特异性 Ab生成 人的敏感性较差 注意：免疫抑制作用因动物 种属不同 而不同 . 抑制 T细胞致敏 对自身免疫疾病亦有一定抑制作用 免疫免疫 抑制作用与抑制作用与 抗过敏抗过敏 作用作用 抗过敏作用 GCS能抑制 肥大细胞 脱颗粒反应 过敏介质释放 抗毒作用抗毒作用 抗休克作用（抗休克作用（ 超大剂量 ） 加强心肌收缩力， 增加心输出量 抗毒作用：提高 机体对内毒素的 耐受力，但不能 中合 细菌内毒素 迅速 缓解细胞内毒素导致的 中毒症状 降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使 痉挛血管扩张， 改善微循环 稳定 溶酶体膜， 减少 MDF释放 ，从而 减轻 由 MDF所致的 心肌收缩无力 与 内脏血管收缩 。 抑制 某些炎性因子的产生， 减轻 全身炎症反应综 合征及组织损伤 微循环血流动力学恢复正常。 与抗毒作用有关（ 提高 机体对细菌内毒素的 耐受力 改善一系列毒血症状） 及及 抗休克作用（抗休克作用（ 超大剂量 ） 其它 1.退热作用 降低 体温中枢 对致热原 的 敏感性 稳定溶酶体膜 内源性致热原的 释放 2.血液及造血系统 RBC、 HB、 PL及纤维蛋白原 凝血时间 缩短 WBC ，游走、吞噬及消化功能 对炎症 区的浸润与吞噬活动 淋巴组织 :药物可 减少 淋巴细胞 数量 (动物种属差异 ) 肾上腺皮质功能 减退者 -淋巴组织 增生 ，淋巴细胞 数量增加 肾上腺皮质功能 亢进者 -淋巴细胞 数量减少 ，淋巴组织 萎缩 临床可见 NS兴奋性 欣快、激动、失眠 诱发精神失常 3.消化系统（ 书上没有 ） 胃酸、胃蛋白酶的分泌 胃液总量分泌 胃粘膜的抵抗力 诱发或加重溃疡4.中枢作用中枢作用 其它 降低大脑的电兴奋阈 癫痫发作 大剂量可致 儿童惊厥 5.骨骼 抑制 蛋白合成 长期大剂量 GCs 抑制 成骨细胞 活力 骨中胶原 合成 骨胶原 分解 骨基质 分解 钙磷利用 排泄 骨质形成发生障碍 骨质疏松（脊椎骨） 腰痛、压缩性骨折 促进 蛋白分解 其它 6.心血管系统： 高血脂、 AS、 高血压 Summary 1.只有药理剂量才有的效应 l四 抗 l五 影响 抗炎、抗免疫、抗毒、抗休克 血液及造血系统 消化系统 中枢 心血管系统 骨骼 2.生理和药理剂量 均有的效应 物质代谢和水盐类代谢 根据药理学最常用的学习记忆方法 -“推理法 ” 利用 GCs的 作用推其 -临床应用、不良反应及禁忌症 糖 脂肪 蛋白 向心性肥胖 高血糖 儿童生长减慢 骨质疏松、 肌肉萎缩 伤口愈合延迟等 物质代谢 水盐代谢 高血压低血钾 允许作用 抗炎 抗毒 抗休克 抗免疫 提高机体对应激的耐受力 治疗严重感染和炎症 治疗休克 治疗自身免疫性疾病和过敏性疾病 四 抗 五 影 响 血液及造血系统 消化系统 中枢 心血管系统 骨骼 治疗血液病 诱发或加重溃疡 诱发神经失常、癫痫发作、高热儿童惊厥 骨质疏松（脊椎骨） 高血压、高血脂、 AS 替代治疗 小剂量 大 剂 量 诱发或加重感染 【 临床应用临床应用 】 1、 严重感染 或炎症或炎症 2、自身免疫性疾病和过敏性疾病 3、休克 4、血液病 5、局部应用 6、 替代疗法 l目的： 提高 机体对有害刺激的 耐受力 减轻 中毒症状 1. 严重感染或炎症严重感染或炎症 严重的 急性感染 l适应症 -细菌感染 如：中毒性菌痢，暴发性流脑、败血症 结核性 脑、胸及腹膜炎，胸包炎等 l注意 与足量有效的抗菌药联用 病毒性感染一般不用 以 渗出为主 的 结核病 适宜小剂量 中毒性 感染 或 同时 伴有休克 使患者 渡过危险期 细菌感染： 大剂量、短疗程 突击疗法 结核杆菌感染： 小剂量、短疗程l用法用法 抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症 目的：减少炎性渗出；目的：减少炎性渗出； 防止粘连及疤痕形成防止粘连及疤痕形成 l人体人体 重要器官重要器官 的的 炎症炎症 如结核性脑膜炎、脑炎，心包炎如结核性脑膜炎、脑炎，心包炎 l炎症损伤或恢复时产生的炎症损伤或恢复时产生的 粘连和瘢痕粘连和瘢痕 （尤其是（尤其是 重要部位）重要部位） 如风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎及烧伤后如风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎及烧伤后 的疤痕挛缩。的疤痕挛缩。 l非特异性非特异性 眼炎眼炎 （虹、角膜炎、视神经、视网膜炎）（虹、角膜炎、视神经、视网膜炎） 适应证适应证 注意：用药早；注意：用药早； 角膜溃疡者禁用角膜溃疡者禁用 。 1. 严重感染或炎症严重感染或炎症 2. 自身免疫性疾病、器官移植后的排斥反应自身免疫性疾病、器官移植后的排斥反应 及过敏性疾病及过敏性疾病 自身免疫性疾病 注意 适应证 风湿、类风湿性关节炎 肾病综合征等 对过敏性疾病 目的： 抑制 抗原抗体反应引起的 组织损伤和炎症 过程。 注意：只能缓解症状， 不能根治 ，停药后易复发 仅为 次选 。 一般作 为 辅助用药 多发性皮肌炎 -首选 GCs 只能缓解症状， 不能根治 ，停药后易复发 不宜单用 异体器官移植后的排斥反应 术前 12天开始：泼尼松口服， 100mg/日。 术后第一周：改为 60mg/日， 以后逐渐减量 已发生排斥反应者：大剂量氢化可的松静脉滴注 。 2. 自身免疫性疾病、器官移植后的排斥反应自身免疫性疾病、器官移植后的排斥反应 及过敏性疾病及过敏性疾病 适应证 -各种休克 过敏性休克 糖皮质激素是 次选药 ，可与首选药 肾上腺素 合用 低血容量休克 补液补电解质或输血效果不佳者（超大剂量） 3. 休克休克 （大剂量、短疗程 ） 与 足量有效抗菌药 合用 (Why ？ ) 早期、大剂量、短疗程（ 3天） 。 抗菌药 用药后 开始应用，抗菌药 停药前 停药 并用 氢氧化铝凝胶等 注意 感染中毒性休克 治疗原因（抗休克作用） 急性淋巴细胞性白血病：与抗肿瘤药联合 再生障碍性贫血 粒细胞减少症 血小板减少症 过敏性紫癜 5.局部应用局部应用 -可用于治疗接触性皮炎、湿疹等。 停药 后易复发 6. 替代疗法替代疗法 用法：用法： 小剂量小剂量 ，糖皮质激素和盐皮质激素，糖皮质激素和盐皮质激素 交替用交替用 。 急慢性 肾上腺皮质功能不全症 （肾上腺危象） 脑垂体前叶功能减退症 肾上腺次全切除 适 应 症 4. 血液病血液病 【 临床应用临床应用 】 诱发或加重感染 消化系统并发症 医源性肾上腺皮质功能亢进 心血管系统并发症 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延迟等 其它 停药反应 长期大量应用所致不良反应 【 不良反应不良反应 】 诱发或加重感染 炎症反应是机体的防御机能 滥用 GCS致 防御力 GCs抑制机体免疫功能 防御力 消化系统并发症 胃酸、胃蛋白酶分泌 胃液分泌 胃粘膜的抵抗力 诱发或加剧胃十二指肠溃疡 甚至致消化道出血或穿孔 注意 : 一般 感染性疾病 不宜 用 GCs 对 机体抵抗力已下降 的疾病 不宜 应用 GCs 长期大量应用所致不良反应 医源性肾上腺皮质功能亢进 雄激素样作用：多毛、痤疮 物质代谢紊乱 水盐代谢紊乱 糖代谢 脂质代谢 蛋白代谢 高血糖 柯兴综合症 高血脂、 AS 高胆固醇血症 皮肤变薄 肌肉萎缩 伤口愈合延迟 骨质疏松 潴钠排钾 水肿 低血钾 高血压 原因 + 临床表现 抗高血压药、降糖药、补钾 低盐、低糖、高蛋白饮食 处理 长期大量应用所致不良反应 高血压、动脉粥样硬化 心血管系统 水钠潴留 血脂升高 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延迟等 其它 ：诱发癫痫或精神病，小儿惊厥等 。 类固醇性糖尿病 此类糖尿病对一般的降糖药效果 较差 注意：新近手术、骨折、创伤修复期 不宜用 GCs 原因：蛋白分解 、合成 ；钙、磷排泄 长期大量应用所致不良反应 2.停药