顽固性（resistant）高血压惠汝太

惠汝太 加拿大临床科学博士，北京协和医学院内科教授与生化教授 中国医学科学院北京阜外医院高血压诊治中心主任 教育部基因与临床室主任 国家（科技部 /国家外专局）国际合作研究基地主任 国际心脏研究会理事，中国分会主席 中国医师协会高血压专家委员会副主任委员 中国医师协会心血管分会常委 /预防委员会副主任 顽固性（ Resistant）高血压 顽固性高血压 -2008 Circulation. 2008 Jun 24;117(25):e510-26. 顽固性高血压的患病率？临床实验提示：不少见， 涉及 大约 临床实验者的 20% -30% 河南农村： 樊晓寒 惠汝太等 ISH 2006，福冈 参数 (%) 总 n=13,444 男 n=5,270 女 n=8,174 患病率 5421 (40 ) 全国（ 02年） 1845 (37.0 ) 18.8， 3576 (43.7 )* 知 晓 率 2398 (44 ) 全国 30.2%， 823 (44.6 ) 农村 13.9 1575 (44.0 ) 治 疗 率 2038 (38 ) 全国 24.7%， 750 (41.1 ) 农村 5.4 1290 (36.4 )* 控制率 338 (6 ) 全国 6.1， 111 (6.0 ) 农 村 1.2 227 (6.3 ) * P25：超重； BMI30（ 28）：肥胖。 腰围：女 90cm（ 80cm）；男 100cm（ 90cm）； （ 5）食盐多，特别肾功差时， 24小时尿钠评价钠摄入量 （ 6）酒：量太大 （ 7）左心室肥厚（ ACEI、 ARB） （ 8）合并糖尿病 （ 9）合并肾病 （ 10）合并冠心病 （ 11）合并 OSA（呼吸睡眠暂停） （ 12）地域差异 3.调整生活因素 ? （ 1）戒酒（收缩压能降 2-4mmHg） （ 2）是否存在高钠摄入：高钠摄入时， 24小时尿钠大于 150mmol。 （ 3）限钠：真正达到限钠的要求， 24小时尿钠应低于 100mmol； （ 4）减肥：能使血压下降 2-8mmHg； （ 5）运动：能使血压下降 4-9mmHg； 4.是否用利尿剂？配伍是否合理？ 若患者服三个降压药，包括一个利尿剂，严格限钠；根据 肾 功调节利尿剂：若顽固性高血压持续存在，加另一类药， 以 便不同降压药之间达到平衡，降压疗效增加，副作用相互 抵 消。当血肌酐清除率 1.5mEq/L, 用襻利尿剂； 短效利尿剂： (1) 速尿（每日 20 80mg）、布美他尼（每日 0.5-2mg ） 分 2-3次给，一日一次，容易导致反应性钠潴留。 (2) 长效襻利尿剂托拉噻咪（ Torsemide） 2.5mg-5mg 可每日一次。最强的利尿配伍：托拉噻咪 +速尿 联合用药 高血压仍持续存在，请高血压科会诊。 某些顽固性高血压患者，存在慢性肾功不全 ， 目前临床常用的肾功评估方法不敏感 1. 血肌酐：小于 1.5mg/dl, 2. 尿白蛋白： 正常 微白蛋白 大量蛋白尿 300mg/24h 3. ACR（白蛋白 -肌酐比率）尿微白蛋白 mg/ 尿肌酐 mmol 参考值：男 2.5mg/mmol肌酐； 女 3.5 mg/mmol肌酐 4. 胱氨素 -C（ Cystatin C） 5.- 巨球蛋白（ -MG): 高血压，糖尿病肾受累 5.有无肾功能不全 估计肾小球滤过率（ eGFR） GFR 60 ml/分 /1.73m2, 肌酐 95% CI 白人男性： 1.3mg 1.5 mg； 黑人男性： 1.4mg 1.8 mg； 白人女性： 1.0mg 1.2 mg； 黑人女性： 1.1mg 1.4 mg； GFR 20ml/分 /1.73 m2噻嗪仍有效。 血肌酐估测肾功能障碍不敏感，当轻度肾功不 全 时，血肌酐可仍在正常范围。 肾病的定义： 肌酐 1.5mg/dl，（ 133umol/L） 或 24小时尿蛋白 300mg或以上。 40% 高血压患者收缩压难以达标，特别 60岁 以上患者。未达标者：更易有靶器官损害。 Hyman DJ, Pavlik VN. Characteristics of patients with uncontrolled hypertension in the United States. N Engl J Med 2001;345:479- 486. Erratum, N Engl J Med 2002;346:544. 三，有无继发原因？ 有报告： 4429个顽固性高血压中能找到继发原因的占 10 ； 60岁以上的难治性高血压患者中 17%能找到继发原因。 Anderson GH Jr, Blakeman N, Streeten DH. The effect of age on prevalence of secondary forms of hypertension in 4429 consecutively referred patients. J Hypertens 1994;12:609-615 4. 排除顽固性高血压的继发原因 1) 常见的继发原因： （ 1）呼吸睡眠暂停（低通气指数 1.5mg/DL(133mmol/L) 时，三个降压药很难使血压达标 （ 3）原醛：在血压 180/110的高血压中 13是 原醛，难治高血压中占 20 （ 4）肾动脉狭窄：若患者有 flash肺水肿表现， 是两侧肾动脉狭窄的证据。 2）少见的继发原因： （ 1）嗜铬细胞瘤 : 最敏感的诊断：血血浆游离变肾上 腺 素，变去甲肾上腺素；敏感性 99。特异性 89 ； （ 2）柯兴氏综合症（哑临床型）：糖皮质激素激活盐 皮 质类固醇受体，对 ACEI， ARB， CCB，利尿剂，肾 上 腺能阻滞剂不敏感。 最有效的药物治疗： 安体舒通或依普利酮 50mg- 100mg qd）；手术切除分泌 ACTH的肿瘤，能有效 降 低血压。 （ 3）主动脉缩窄 （ 4）甲旁亢 （ 5）甲亢 （ 6）颅内肿瘤 各种传统联合无效，改用新的尝试 1. 安体舒通 阻滞剂，能进一步降压 5-10mmHg； 2. 双利尿剂：安体舒通 25-50mg双克 12.5mg或速尿 , 能 使 收缩压进一步下降 20-25mmHg，舒张压进一步下降 10- 12mmHg； 3. 双 CCB：氨氯地平合心爽或异搏定： 使收缩压进一步下降 6mmHg，舒张压进一步下降 8mmHg 4. ACEI ARB:使收缩压进一步下降 5-6mmHg; 注意高血钾，及肾功。 5. 加用 / 阻滞剂：卡维地洛、拉贝洛尔，阿尔马尔， 奈 比洛尔。 二线降压药 加中枢药物： 可乐宁 0.075mg口服或可乐宁贴片； 利血平：每天 0.05mg,对代谢综合症有益 直接血管扩张剂： 肼苯达嗪，长压定（同时给 阻滞剂及襻利尿剂，防 止 血管扩张剂引起的心动过速及水肿） 。 2003年， Calhoun 及其同事首先报告：顽固性高血压， 在原有降压治疗的基础上（有利尿剂），再给予小剂量 螺内酯 (12.5-50 mg/day;平均 30mg/day);治疗 6个月后 ，收缩压进一步下降 2520(SD)mmHg ，舒张压进一步降 低 1212 mmHg ，他们这组患者原醛 (34/76 例）估计 占顽 固性高血压的 20% Nishizaka MK等： Am J Hypertens 2003;16(11 Pt 1):925-930 这一结果被后来几个研究小组证实。 因此，建议：顽固性高血压，在传统治疗的基础上（一 定 有利尿剂），若血压仍不达标，可以加小剂量安体舒通 。 这种配伍，也可以帮助减少一些副作用大的药物用量。 也可以用：阿米洛利（ 5mg qd，上皮钠通道阻滞剂，主 要 的靶也是醛固酮。 依普利酮（ 50-100mg qd） 患者血清钾不高，肾功正常，在传统治疗的基础上（一 定 有利尿剂）加安体舒通 25mg qd，用 2周一般均奏效 新的降压药 阿利克仑： 75mg-300mg 口服 qd 肾素把血管紧张素原转化成血管紧张素 -I 然后， ACE 把血管紧张素 -I转化成 II。 肾素抑制剂阻滞 I， II的形成，但不影响激肽（ kinin） 代谢，故 可 能副作用会比 ACEI小，如干咳，血管性水肿。 阿利克仑： 半衰期： 40小时，最佳降压剂量 300mg， qd 筛查： 1892例；进入随机： 599例 2型糖尿病 +肾病； 阿利克仑组： 301例； 259例完成 科素亚组： 298例； 265例完成 对照：科素亚 100mg 阿利克仑： 150mg 3月， 300mg 3月 Parving et al NEJM 2008， 358:2433 阿利克仑：降压以外的肾保护作用：与阿利克仑联合应用，最大担 心的问题是高血钾， 5%，科素亚 100mg高血钾发生率 5.7%） ARB+肾素抑制剂（阿利克仑 - aliskiren)：高血压 +糖尿病肾病 科素亚 100 mg qd 阿利克仑（ aliskiren）： 6 月 (150 mg/天， 3月； 300 mg/天， 3月 ) 减少平均尿白蛋白 :肌酐比 20% (P0.001), 阿利克仑治疗减少 50%； 安慰剂组：仅减少 12.5% (P0.001). 两组之间血压变化无大差异。 Schernthaner G Nat Clin Pract Nephrol. 2008 Oct 7 Musini VM et al Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD007066 奈必洛尔 （ Nebivolol) 第三代 受体阻滞剂， 1 选择性最强 ,大约是比索洛 尔的 3.5倍 ;对 1 受体阻滞剂强度为阻滞 2 受体的 290倍 。提高一氧化氮的水平，舒张血管。 用途： 降血压：降低周围阻抗，增加心搏量，保持心储 备；平衡 阻滞剂的心功抑制作用；谷 -峰比几乎 为 90% 常用量 :5mg-10mg qd,可很好地维持 24小时降压作用 . 可长期使用，连续用 3年仍能维持降压疗效，不会因药 物耐受性而引起疗效降低。 奈必洛尔 副作用： 阻滞剂常见的副作用（疲劳，抑郁，心动过 缓，阳痿）较少。头疼，麻木，头晕。 禁忌：肝功不良，儿童，怀孕，哺乳。 2008年 8月， FDA签发一个警告信（ Forest Laboratories）对其作用的优越性及作用创新有过度渲 染。 小结 顽固性高血压的治疗需要证实：真的顽固，诊断治疗继 发原因，适当生活因素调整，有效联合用药。 噻嗪利尿剂 +CCB+ ACEI或 ARB：多数有效且耐受良好； 在噻嗪类当中， chlorthalidone降压效果较好，治疗顽 固性高血压，应列为首选 , 特别那些用双氢氯噻嗪血压 没能控制的患者，换成 chlorthalidone； 小剂量醛固酮拮抗剂 （噻嗪利尿剂 +ACEI 或 +ARB，再 加小剂量安体舒通），可以使血压再降 2