oatp基因多态性

OATP 转运及其对肠道吸收和药物的肝处置影响的遗传多态性。 摘要：有令人信服的证据表明，许多有机阴离子转运多肽转运影响药代动力学和它们 的底物药物的药理功效。每个 OATP 家族成员都有一个组织分布，底物特异性和基因表达 机制的独特组合。在它们之中 OATP1B1,OATP1B3 和 OATP2B1 被认为是多种临床上重要 药物的药代动力学的关键分子的决定性因素。OATP1B1 和 OATP1B3 的肝特异性表达有助 于来自门静脉的药物的肝摄取，而且 OATP2B1 可能会改变他们的肠道吸收和肝脏提取。 从而，这三个 OATP 的功能和表达的变化可能由于基因多态性导致药理作用改变，包括降 低药物的疗效和增加不良反应的风险。OATP 基因的基因多态性和底物药物药代动力学性 质的变化的关联已经被报道；然而，在不同临床环境中所报道的结果之间还存在一定程度 的偏差。为了更好的理解 OATP1B1，OATP1B3 和 OATP2B1 基因多态性的临床意义，这 次研究的重点是这些 OATP 基因型和体外活性变化的关系以及底物药物在体内的临床结果。 介绍 众所周知药物的理化性质，如分子量，亲脂性，电荷和 PKA，以及氢键的能力，影响 细胞膜的通透性，不论穿过细胞膜药物转运的机制，在物理化学特性，因为这两个简单扩 散和载体介导的运输可能会同样受到这些因素的影响。过去二十年积累的证据表明，转运 蛋白参与了许多临床使用药物的吸收、处置和消除，参与药物转运穿过肠、肾和肺上皮细 胞、肝细胞、脑毛细血管内皮细胞和癌细胞的细胞膜(1-4) 。最近 Kell 等人的一篇文章假定 所有药物在体内的膜渗透主要是占了运输的贡献，非特异性被动扩散的贡献微乎其微(5)。 因此，重要的是要懂得在体外细胞培养中测得的转运蛋白介导的转运特性的药物，如何与 药代动力学性质关联，如肠道吸收，组织分布和排泄，即使药物运输是不太可能的唯一决 定因素的体内药代动力学性质。此外，也有在转运曲线和特征的显著物种差异，所以实验 数据外推到人类是困难的。然而，药物基因组学方法的遗传变异转运蛋白基因与功能改变 和体内药代动力学相关性可至少可以暴露出特定的转运蛋白分子的临床相关性。进一步来 说，这样的信心对于评估药物和候选药物的药代动力学个体间的差异是有用的，也能由于 药物- 药物的相互作用、疾病和老化，从体外研究的结果预测药物动力学的变化。 因此，更好的了解 OATP1B1/SLCO1B1,OATP1B3/SLCO1B3,和 OATP2B1/SLCO2B1 基因的基因多态性对底物药物的药代动力学特征的影响可能使我们不仅能够改善药物输送 来获得有较少不良反应的更好的药理作用，也可能为药物发现和开发提供线索。本次审查 中描述表达在肝脏和小肠的 OATP1B1,OATP1B3 和 OATP2B1 转运蛋白的药物基因组学研 究的现状并讨论了进一步发展的前景。 OATP 转运 大鼠 OATP 基因在 1994 首次被确定为是编码钠无关的有机阴离子转运系统的基因， 在基底外侧（正弦）膜的肝细胞通过肝脏进入血液和分泌到胆汁对某些有机阴离子，如胆 汁酸，胆红素和磺溴酞钠有摄取功能(6)。随后，许多人类和啮齿动物 OATP/Oatp 转运分子 已经被隔离和 OATP/Oatp 家族目前包括人类，大鼠和小鼠 40 多个成员（7） 。OATP 也参 与药物肠道吸收。我们已经证明，某些表现出 pH 依赖性转运活性的阴离子参与一元羧酸 的渗透，例如苯甲酸和普伐他汀，跨肠细胞的顶膜渗透（8-12） 。我们最初建议单羧酸转运 的 MCT 有助于这种吸收运输。的确， MCT1 可占乳酸和烟酸的吸收运输的一部分，但并 未参与各种其它底物的吸收，如普伐他汀（13） 。在这些研究中，我们也发现某些表现出对 阴离子性药物的广泛的底物选择性的 OATPs，被表达在上皮细胞在人小肠的顶膜 （14、15） 。但是，与药物的肝运输相反，阴离子药物从小肠吸收已普遍在基于 pH 分配学 说的简单扩散的传输机制来解释，而且不容易在人体内建立 OATP 的体内贡献转运药物吸 收。然而，对转运蛋白基因的遗传多态性和相关功能的改变在药物运输的影响进行的研究 有望为体内相关性提供有力证据。在人体中，12 SLCO 转运蛋白基因已被确定具有不同的 组织表达模式，如表 1 所列。最近 OATP 的系统分类和命名的形式（OATP，SLCO） +（数字）+（字母）+（数字）如 OATP1A2（SLCO1A2）已经被广泛接受。人类 OATP 组织表达谱从在特定组织选择性表达到组织中普遍表达的表达范围（14） 。在 OATP 中， OATP1B1，OATP1B3 和 OATP2B1 在肝细胞基底膜表达（ 16-18） 。OATP1B1 和 OATP1B3 只在肝脏表达，而 OATP2B1 在很多组织内表达包括肝脏，小肠，胎盘和肌肉。另一方面， 第一个在人肝脏进行分子鉴定的 OATP 分子 OATP1A2 在脑部表达更丰富（ 19、20） 。 OATP2B1 和 OATP1A2 蛋白质定位于人类肠的顶膜 15,21，但 OATP1A2 的表达谱是有争 议的，据报道它在小肠组织中的表达可以忽略不计 22。在功能上，这些 OATPs 接受许多 药物作为底物在临床上的使用，以及内源性物质，它们的药代动力学与人体肝药物处置的 相关性是确认的。因此，OATP1B1 和 OATP1B3 有可能对肝基底吸收是最重要的，而 OATP2B1 很可能是对小肠药物吸收重要。 OATP1B1 OATP1B1 最初被隔离在人体肝脏 14、17、23，并因为在肝脏的独有表达被指定为是 肝特异性转运蛋白 123。它也被称为 OATP-C 或 OATP2（表 1） 。它已被表征为一个流入转 运的内源性物质，特别是多个类的阴离子化合物，包括共轭类固醇如雌二醇-17 - 葡糖苷 酸（E17G） ，雌酮-3 - 硫酸酯（E3S）14，和脱氢表雄酮硫酸酯（ DHRAS）24，二十烷酸 和甲状腺激素 23，以及外源性化学物质和许多化疗药物 25。主要底物在表 2 中列出。我们 第一次发现 OATP1B1 负责伊立替康的主要活性代谢产物 SN-38 的肝处置，因为 OATP1B1 基因多态性促进了伊立替康的配置已知的可变性 2627。OATP1B1 是目前公认的其他临床 上重要的化疗药物，包括夫拉平度 28，甲氨蝶呤 29 和阿曲生坦 30 的转运体。OATP1B1 因此是一个有助于肝提取多样化和门静脉药物的关键肝窦的吸收转运。因此，SLCO1B1 基 因的多态性导致明显的功能改变可能影响药物在临床上使用的体内药代动力学曲线。 基因多态性对 OATP1B1 体外转运活性的影响：由于我们实验室首先报道的单核苷酸 多态性 c.388A G 和 SLCO1B1 的 c.521T C 14，无数个 SNP 被发现，总结在表 3 和图 1。Tirona 等人报道在 42 个欧洲裔美国人和 22 个非裔美国人的 SLCO1B1 编码区有 14 个 单核苷酸多态性：c.463CA(P155T),c.455GA(R152K),c.721GA(D241N), c.1463GC(G488A),c.217TC(F73L),c.245TC(V82A),c.4671G(E156G),c.1058TC(1353T),c. 1294AT(N432Y),c.1385AG(D462G),c.1964AG(D655G),和 c.2000AG(E667G)(表 3)，虽 然后来 c.455GA 和 c.721GA 被证明是不保守的单核苷酸多态性 31。这些研究者还发现 17SLCO1B1 等位基因基于单体型分析和通过*14 指定它们作为 SLCO1B1*1（a，b，c）; SLCO1B1*1a 被记为野生型等位基因 ; GenBank 登录号为 AJ132573。他们通过测量变种表 达的 HeLa 细胞的 E3S 和 E17G 的摄取进一步研究了由这 17 个不同的等位基因编码的变异 体 OATP1B1 的转运活动。两个基板的吸收显著低于野生型 OATP1B1*在细胞中表达 OATP1B1* 2（F73L）1A，* 3（V82A 和 E156G） ，*5（V174A） ，*6（1353T） ， *9（G488A） ，*12（F73L 和 D655G）和*13（V82A，E156G ，和 E667G） 。有趣的是，减 少的 OATP1B1* 2，* 3，*5，* 6 和*9 的细胞膜表达水平与减少的 Vmax/ Km 值很好地对 应，这表明这些单 SNP 可以 OATP1B1 底物的药物在体内的药代动力学的因素。类似地， 由 OATP1B1 变异型进行的利福平运输在表达 OATP1B1* 2，* 3，*5，* 6，* 7（N432Y） * 9（ G488A） ，*11（E667G ） ，*12，*13 和*14（N130D 和 P155T）的细胞中减少 32。我 们研究了 E3S 转运活性和在 HEK293 细胞中表达的 c.388A G（*1b）和 c.521T C（* 5） 的膜定位。c.388A G（*1b）和 c.521T C（* 5）与*1a 相比往往分别表现出增加及减少的 活性，但这些变化在统计学上没有显著意义 2633。免疫细胞化学研究中，OATP1B1*1b 和 *5 表达主要在细胞膜检测到而且基因突变没有影响这一点 33。这个结论是由 Iwai 等人的 证实的，他们发现与 HEK293 细胞 OATP1B1*1A 相比， OATP1B1*1B（N130D ）和 OATP1B1*5（V174A）的 E17G 运输活性无变化 34。然而，有两个氨基酸取代（ N130D 和 V174A）的 OATP1B1* 15 的活性减少了 70以上，但其质膜表达与 OATP1B1*1a 相差 无几。Kameyama 等人的报道称，通过 HEK293 和 HeLa 细胞表达 OATP1B1*5，*15 和 *15+ c.1007C G 介导的 E3S 和 E17G 运输有了显著下降 35。与 OATP*15 变体摄取量减少 一致，我们观察到通过 OATP1B1*15 在非洲爪蟾卵母细胞的表达，普伐他汀，抗癌药物的 SN-38，E3S 和 E17G 摄取量的一个显著下降 26。OATP1B1* 15 的蛋白表达是局部的不仅 在质膜，也可在细胞内的空间，转运活性的这种降低可能是由于 OATP1B1 变体蛋白质的 分拣到质膜的缺陷 35。另一项研究表明，BSP 和 E3S 由野生型 OATP1B1 转 CO1 细胞摄 取比 OATP1B1*5 转染的细胞高出 4036。因此，研究的细胞系的功能活性和 N130D 和 V174A OATP1B1 变异蛋白的细胞内定位的不一致性已经被报道。 SLCO1B1 基因多态性对 OATP1B1 底物药物的体内药代动力学的影响：多项研究表明 肝特异性 OATP1B1 是肝摄取各种药物及其药代动力学一个关键因素。因此，改变的功能 和/或 OATP1B1 的细胞内定位，由于遗传多态性可能显著影响 OATP1B1 底物的药物的药 代动力学。其中 OATP1B1 变体，2 个 SNPs，N130D 和 V174A 被观察到在不同人群具有 相对较高的频率，并且已经报道改变 OATP1B1 底物的肝摄取。OATP1B1* 15，同时含有 N130D 和 B174A 突变，显示当它被表达在非洲爪蟾卵母细胞中， SN-38 和普伐他汀，以 及一个探针底物，E3S 输送活性的显著下降，来确认 OATP1B1 的基因多态性对药物处置 间变异的实质性影响。26 OATP1B1 基因型对普伐他汀的药代动力学的的显著影响最初是由 Nishizato 等人描述 的，他们分析具有不同 OATP1B1 基因型日本受试者口服 10mg 单剂量普伐他汀后的药物 动力学参数 37。普伐他汀总的和肾外清除率在 SLCO1B1*15 的杂合等位基因(*1b/*15b) 生 物体与*1b 的纯合的等位基因比较显著减少；药代动力学参数如表 4。在受试者与* 15 / * 15 的基因型，普伐他汀的 AUC 与受试者纯合的* 1a 中（野生型 OATP1B1）相比增加了近 2 倍。因为 OATP1B1 的减少运输活动，这可能与总的和肾外清除率的减少相关联 37。随 后，这种观察报告通过 Niemi 等人的对 41 个健康白人志愿者的的研究被证实，Niemi 等人 发现 SLCO1B1*15 和*17 的杂合子携带者的 AUC 与非携带者比较分别增加了 1.9 和 2.3 倍。 因为可能 c.521T C 突变与 c.388A G 有关联 37，这种基因型可能是 OATP1B1 基板药物 的药代动力学更为重要的决定因素，特别是在等位基因频率相对于其他人口比较高的日本。 3940 此外，c.388A G 多态性已显示能影响的临床上重要的药物的药代动力学。与野生型 *1a 相比 SLCO1B1*1b 的载体倾向于具有较低的口服生物利用度 3741。重要的是，没有普 伐他汀的充分表征的转运体 MRP2 的多态性与普伐他汀血浆浓度的改变相关联，这清楚地 表明 OATP1B1 在普伐他汀的肝摄取的主导作用并是普伐他汀血浆浓度的决定性因素 38。 因此，这些单基因突变可能可以信息预测普伐他汀改变血药浓度。 据报道，口服缬沙坦，替莫普利和匹伐他汀的血浆浓度和平均 AUC 与普伐他汀一样， 在纯合体 SLCO1B1 *1b /*1b 中比在那些野生型*1a/*1a 低 4243。这些药物血浆浓度的降低 可能是由于肝脏因为 c.388A G 突变通过 N130D OATP1B1 变种对这些药物的摄取增加， ， 这与之前报道的 E3S 通过 OATP1B1*1b 增加摄取清除率一致 31。另一方面，c.521TC 的 单一多态性可能增加底物药物的血药浓度。相对于那些与野生型*1a/*1a，有 SLCO1B1* 5 倍单体型的受试者对口服普伐他汀 41 和非索非那定 44 显示出更显著更高的 AUC。此外， 在用了洛匹那韦/利托那韦的 400 个人中，据报道该 c.521T C 多态性与口服洛匹那韦较高 的血药浓度相关。另一项研究表明，OATP1B1 c.521CC 或 c.521TC 基因型的受试者与那些 c.521TT 比较，托拉塞米的总清除率显著降低 46。考虑到由本 OATP1B1 变体介导的底物 转运已经一致被报道，以减少在体外表达模型，观察到 SLCO1B1* 5 倍型受试者可能由于 普伐他汀滞后肝清除使普伐他汀的生物利用度增加。因此，c.388A G 和 c.521T 多态性 对药物的药代动力学有相反的影响。 OATP 变体也已经显示影响的其他临床上重要的药物的药代动力学。依泽替米贝葡糖 苷酸被鉴定为 OATP1B1 和 OATP2B1 的底物，而且表达 OATP1B1*1b 和* 5 变体的细胞对 依泽替米贝葡糖苷酸的摄取显著降低。因为体内的研究表明 SLCO1B1*1a/1b 基因型参与者 与 SLCO*1a/*1a 相比依泽替米贝 AUC 降低， ，这个 SNP 可能是依泽替米贝的药代动力学 个体间差异的原因。类似地，OATP1B1c.521 多态性可能与降低 2 型糖尿病药物的全面暴 露相关联，如瑞格列奈和那格列奈。与 521TC 或 521TT 基因型（P A 和 c.521T 载体多态性与普伐他汀系统性暴露降低有关，尽管这种明显矛盾的 作用机制还需要进一步调查 50。除了普伐他汀，OATP1B1*15 变种对匹伐他汀但不是氟伐 他汀的转运活性，在体外转运研究降低 51。因此，与那些具有野生型基因型进行比较， SLCO1B1*15 受试者改变运输活性可能与匹伐他汀清除率的减少有关。辛伐他汀酸的药代 动力学的改变和 OATP1B1 基因型之间的关系进行了研究 52。辛伐他汀酸的血浆浓度在携 带 SLCO1B1 等位基因和 c.521T C 多态性的受试者体内显著增加，这可能增加的不良影响 的危险，并减少辛伐他汀酸的药理学活性。然而，不存在这种改变的母体化合物，辛伐他 汀。因此，目前的证据表明，OATP1B1 在他汀类药物的肝处置中起着作用，并且可能参与 了其不良影响。他汀类药物引起肌病或横纹肌溶解症是他汀类药物不耐受及停药的重要临 床原因。已经报道一个变异等位基因经常在普伐他汀或阿托伐他汀治疗后肌病患者被发现 53。较新的全基因组关联研究显示，一个非同义多态性 c.521TC 的与他汀类药物引起肌病 的风险增加的明显的强关联 5455。他汀类药物的这种副作用可以在有 c.388A G 多态性的 载体上，由于其转运活性的增强导致生物利用度降低得到缓解。的确，N130D 与他汀类药 物不耐受性降低被报道在一个 4196 例 2 型糖尿病患者接受他汀类药物的临床研究中。此外， 在 SLCO1B1，c.1628T G 外显子 12 的另一个非同义多态性被发现与用普伐他汀引起的肌 病有关联，尽管在日本人群中等位基因频率低于 157。该 OATP1B1 变种后来证明由于转 换率的降低显示出活性的减少 58。在大鼠中，骨骼肌肌纤维 Oatp1a4 和 Oatp2b1，两者均 作为底物接受普伐他汀，促进普伐他汀诱导的空泡化和细胞死亡 59。因此，由于遗传多态 性引起 OATP1B1 的功能受损造成较高的系统性风险可能会导致他汀类药物引起肌病的发 生率较高。 单核苷酸多态性和单倍型和种族差异的等位基因频率：在 SLCO1B1 基因的不同变异 体已经确定，并在不同种族人群的等位基因频率已经确定 60。主要的遗传多态性及其等位 基因频率列于表 3。在非裔美国人中最常见的多态性是 c.388A G（74） ，c.2000A G（34） ，和 c.1463G C（ 9） ，而 c.388A G（30） ，c.463C A（16） ，并 c.521T C（14）为欧洲裔美国人普遍 31。我们报道日本 267 名健康受试者的 S LCO1B1*1b（53.7）和 SLCO1B1*15（10.3）相对较高的等位基因频率：28和 3的 人口分别为纯合子*1B（1B*/*1B）和*15（*15/*15）等位基因 33。12 到 18 个不同的单倍 型分别报告了中国、马来和印度族群 61。c.388A G 的等位基因频率三个群体中最高的， 分别为：79.5，87和 57。含 c.521T 的等位基因在中国人（13）中是最常见的， 其次为马来人（11）和印度（6.5） 。对中国人 S LCO1B1 多态性的另一项研究中取得 的 c.388A G 和 c.521T C 变异等位基因的频率相似，分别为：73.4和 14.062。在 SLCO1B1*1b 和 *15 单倍型的频率分别为 59.9和 14.0 62，这与日本的频率是一致的 3337。 Pasanen 等人观察到 SLCO1B1 的序列变异经常发生在人口众多的白种人 60。在这项研 究中，单倍型分析显示最常见的单倍型包含 c.571T C 的同义多态性。虽然 OATP1B1 变 体并不功能改变，c.521T C 已被报道功能显著。这个 SNP 检测到 4 种单倍型，被指定为 SLCO1B1* 5， * 15，* 16 和 *17，这是由 SNP-11187G A，-10499A C，c.388A G 和 c.521T 分化;*16 和*17 单倍型频率分别为 7.9和 6.9。德国，土耳其和非洲人群中 SLCO1B1 高度的序列变异进行了报道 63。在所有三个种群最经常发现的 SNP 是 c.388A G，这个 SNP 在德国人，土耳其人和非洲人等位基因频率分别为 36.5，46.3和 77.8。德国人的含 c.388A G 等位基因的频率与欧洲的美国人 31 是相似的，但比白种人 60，或土耳其 63 人略低。有趣的是，亚洲人群 SNP 的等位基因频率高于欧洲人群约 2 倍。 频率甚至高于非洲人口：77.863 和 75.031。此外，这些研究人员发现新的等位基因变 异体，从而提出了新型的 OATP1B1 的单倍型组织。遗传变异和单体型频率需要进一步的 研究，以达到更好地了解一系列药物的基因型 - 表型相关的重要转运蛋白的药代动力学。 OATP1B3 OATP1B3 是作为肝特异性转运体 2 从人肝分离 1664，并且其特征为胆汁酸和激素结 合物的内流转运蛋白，包括 E17G，E3S 和 DHEAS6566。 OATP1B3 的底物列于表 2。目前 的证据表明，OATP1B3 是各种临床上重要药物包括替米沙坦 67，紫杉烷类 68，和伊马替 尼 69 的肝摄取决定因素之一。 基因多态性对 OATP1B3 体外转运活性的影响：SLCO1B3 基因多态性被初步认定为是 使用 OATP1B3 cDNA 序列为模板的公共数据库搜索的结果。SLCO1B3 基因的主要 SNP 概 括在表 5 和图 2 中。Letschert 等人最初发现 SLCO1B3 基因在欧洲的白人受试者的 3 序列 变异; 这些都是 c.334T G(等位基因频率为 74%)，c.699G A（71%）和 c.1564G T（1.9%） ，分别编码 OATP1B3 S112A，M2331，和 G522C 66。Tsujimoto 等人的对 79 日 本志愿者的研究揭示了在位置-28 至-11 和-7 至-4 ，以及两种常见的 SNP 的 5-调控区的两个 缺失多态性 70。在芬兰的白种人，三非同义 SNP 位点 c.334T G，c.699G A 和 c.767G C，报告等位基因频率分别为 77.0，76.9和 12.871 。近日，Schwarz 等人确定了 14 个 SNP，其中包括 7 在不同种族人群中的 SLCO1B3 基因的编码区的非同义多态性，并研 究了 6 变异等位基因，c.1559T G （S112A ） ，c.699G A（M233I） ，c.439A G （G256A ） ， c.1559A C（H520P）和 c.1679T C（V560A） ，以及含有 S112A 和 M233I 一个单倍型等 位基因编码的 OATP1B3 变体的转运活性 72。 Letschert 等人报告 S112A 和 M233I 变体的不变转运活性，相比于野生型 OATP1B3， 在 HEK293 细胞中用 6 种不同的底物， BSP，E17G ，牛黄胆酸，缩胆囊素-8，DHEAS 和 E3S 66。然而，所有 6 个底物在表达 c.1564G T（G522C）变种的 HEK293 细胞中的转运 显著下降 66。另一项研究表明，相比于野生型，在表达 OATP1B3 变体 M233I，H520P， 和 V560A 的 HeLa 细胞中，胆囊收缩素-8 和瑞舒伐他汀的摄取显著降低；在那些细胞系中 阿托伐他汀的摄取不变 72。H520P 和 V560A 变异体总蛋白表达明显低于在 HeLa 细胞中表 达的其他变种。这些结果似乎与 M233I 变异体的转运活性不一致。因为 G522C 变体的不 同蛋白质的表达在 HEK293 和 MDCKII 细胞 66 之间被报告，观察到的 OATP1B3 M233I 变 异体的不同转运活性，可能是由于蛋白质表达，而不是变体的功能。 OATP1B3 的 SNP 对 OATP1B3 底物药物的药代动力学，频率和单核苷酸多态性的种 族差异在体内的作用：OATP1B3 底物的药物与 SLCO1B3 基因的基因多态性的药代动力学 的关系已经对几组不同种族人群进行研究。Smith 等人报道称，无论非同义单核苷酸多态 性 c.334T G 和 c.699G A，或任何由 SLCO1B3 的两个 SNP 差异化的套型中，与 6 个民 族总的或未结合的紫杉醇的清除率有关，虽然这些多态性对紫杉醇在其他种族人群药代动 力学的临床影响有待进一步解决 73。Tsujimoto 等人发现在日本健康受试者 70 的 SLCO1B3 的 5-调控地区的两个缺失多态性，并报告说，地高辛的血药浓度 -剂量率显著高 于携带含有两个 c.334T G 和 C.699 G A 变体的单倍型等位基因血液透析患者，但与其它 单倍型相比没有删除的调控元件 74。这些 SNPs 是否影响地高辛运输 OATP1B3 还有待澄 清。 自 OATP1B3 被确定为主要化学治疗剂多西他赛 68 的有效转运体，已经研究 OATP1B3 的遗传多态性与多西他赛药代动力学的关系。到今天为止，没有已知的 OATP1B3 编码区多态性明确与多西他赛的药代动力学改变相关 7576。在对鼻咽癌患者的 研究中，对于 699G A 纯合子表现出多西他赛略高的 Cmax 和 AUC 和减少的清除率，但 无显著统计学差异 75。 有趣的是，有纯合变异等位基因的 IVS12-5676A G 患者与那些纯 合子基因型患者相比，多西他赛的 AUC 显著增加了 1.6 倍，而清除率相应下降 1.6 倍。而 另一项研究发现这种变化也影响了多西他赛引起接受化疗 77 的病人白细胞/中性粒细胞减 少，OATP1B3 介导的多西他赛的转运很可能是由序列变异引起受损。然而，该机制还有待 研究。血管紧张素 II 受体拮抗剂替米沙坦，也是 OATP1B3 的底物。一份报告表明， IVS12-5676A G 杂合子，替米沙坦的 AUC 与在野生型等位基因的纯合子相比有所降低 78。但是在另一份报告中，观察到在任何替米沙坦的药代动力学参数方面没有关于 SLCO1B3 基因多态性的基因型之间的差异。 SLCO1B3 c.334T G 和 c.699G A 主要的等位基因是 G 和 A 的几个种族人群，包括欧 洲/高加索人 717375，墨西哥人 73，日本人 7079，中国人 7375 和印度人 75。然而，这两 个 SNP 位点的等位基因频率在非洲裔和加纳的人群 73 具有可比性。IVS12-5676A G 的变 异等位基因频率被发现在中国和马来人为 18，但这等位基因未在白种人 75 中找到，而 c.767G C 变体的等位基因频率在白种人中为 19，但等位基因没有在亚洲人群中找到。 其他变异等位基因只在白种人 7576 被发现。 OATP2B1 我们已经报道，OATP2B1 表达在小肠以及其它组织，如肝，肺和卵巢，其底物选择性 是类似的，但是广泛小于 OATP1B1 1480。它被证明是存在于肝细胞中的正弦膜和肠上皮 的顶膜 2,15,18。有趣的是，它显示出 pH 依赖的转运体在酸性 pH 下活性增加，由于管腔 小气候 pH 为弱酸性，这将导致在肠腔更高的转运活性 81。OATP2B1 的主要底物列于表 2。基因多态性及其对功能的影响在 2002 年首次被作者 33 报道，随后这些遗传多态性对药 物的药代动力学在体内的相关性已被证明。 遗传多态性对 OATP2B1 体外转运活性和变种的频率的的影响：很少有对 SLCO2B1 基 因多态性的体外评价的报道。表 6 和图 3 显示 SLCO2B1 基因变异中的非同义突变。这些 遗传变异体中，具有能导致氨基酸改变 S486F 的突变 c.1457C T 的 SLCO2B1* 3，在表达 的变体的 HEK 细胞中表现出转运活性的降低 82。当 SLCO2B1 基因在培养的细胞中表达， E3S 由 OATP2B1* 3 的摄取活性降低到校正后的野生型基因型表达 OATP2B1 的蛋白质的 42。这种变化被解释为亲和力的变化可以忽略不计的 Vmax 的下降，也就是说，Km 为 2.97uM（*1）和 2.31uM（*3） 。另一方面，OATP2B1* 3 显示罗苏伐他汀的转运活性比在 HeLa 细胞中表达的野生型 OATP2B1 更高 83。因为在有 SLCO2B1* 3 的基因型的个体 84 观察到非索非那定的肠吸收减少， OATP2B1* 3 的转运活性的降低相对于野生型可能临床 意义重大。但是，也有可能是 OATP2B1 对不同的底物的蛋白可以具有多个结合位点，如 在 OATP1B1 的情况下观察到的 80，在这种情况下，遗传多态性对转运活性的影响可能在 底物之间是可变的。 另一个变体，导致氨基酸改变 T392I（SLCO2B1* 2）的 c.1175C T，在 HEK293 细胞 中与野生型相比较显示出 E3S 的摄取略有下降 33。OATP2B1 的其他变种，如 c.43C T（P15S ） ，c.601G A（V201M）和三个氨基酸缺失（26-28，QNT ） ，有可能对瑞舒伐他 汀摄取活性减少，但完整细节不详 83。会导致 OATP2B1（R312Q）的非同义突变的 c.935G A 也存在，但其对体外转运活性的影响还没有被研究。 SLCO2B1 变体的基因频率被总结在表 6. 在日本没有观察到 SLCO2B1*2 等位基因而 且没有关于它的频率的报告。在日本。研究最多的变体 SLCO2B1*3 的等位基因频率为 30.9，有 10.1，纯合子（SLCO2B1*3/SLCO2B1*3）和 41.6的杂合子 （SLCO2B1*1/SLCO2B1*3） 。相比于芬兰人的 SLCO2B1*3 的频率（2.8） ，日本人的频 率相对高，所以有一个种族差异。c.935G A（R312Q）在芬兰人中观察到，高加索和非洲 裔人群中频率分别为 13.6，8和 1385。在日本，该等位基因频率为 32.8。c.601G A（V201M）被发现在 2.1的芬兰人口中 71。3-氨基酸删除突变在有 6.8的等位基因频 率的日本人中观察到。 在 OATP2B1 的 SNP 对 OATP2B1 底物药物的药代动力学的体内影响：在日本人体内 研究，引起氨基酸改变 OATP2B1 的 S486F 的 c.1457C T 的基因型 SLCO2B1*3，对非索 非那定口服后的药代动力学的影响 84。有基因型 CC，CT 和 TT 的受试者在 60 毫克的剂 量下 AUC 分别为 1962，1088 和 1136 毫微克*小时/ mL。血浆 C max 值分别为 343，224 和 179ng/mL，而达到 Cmax 的时间 Tmax（分别为 1.5,1.5 和 1.8 小时）和清除率（分别为 0.6,1.0 和 0.8 升/小时/千克体重）在三种基因型间进行比较。相应地，在两个基因型之间的 非索非那定的药代动力学性质的差异可通过遗传多态性归因于肠道吸收的改变。 口服给药后的 -肾上腺素受体阻滞剂塞利洛尔的血浆浓度，同样受基因型 SLCO2B1* 3 的影响 86。在 100 毫克的治疗剂量下，CC 的野生型纯合子显示出最高的血 浆浓度，随后的 CT 杂合子和 TT 突变体纯合子。有趣