2014年5月12日-14日自查汇总(1)

GMP自检存在问题及整改意见 2014 年 5 月 12 日至 5 月 14 日， 对公司化学原料药系统进 行了一次全面的 GMP 自检，自检过程中共发现缺陷项 49 项。 现将缺陷项汇总如下，对已整改完成的缺陷 项由 QA 人员负责追踪完成情况。 对于未完成整改的缺陷项由相关责任部门负责按照整改要求和完成时间进行整改，整改完成后报书面将整改情况报 QA，由 QA 安排对整改情况进行追踪。 编 号 问题 涉及 GMP 条款 整改意见 整改部门 整改完成 期限 涉及 部门 部门负 责人 1 自检过程中，发现有些设备、仪器的使用记录未在现场存放。 记录存放在现场 各岗位相关部门 2014-5-21 所有 相关 部门 所有相 关部门 2 车间人流、物流是通过不同的大 门，大 门却无相应的标示，显示人流、物流走向 建议贴上“人流” 、“物流”标签 设备工程部 2014-5-21 3 温湿度记录仪、温度表、压力表校验日期过期 第九十四条：不得使用未经校准、超 过校准有效期、失 准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、 仪 器 全厂进行标签更换 设备工程部 2014-5-21 4 车间纯化水系统，取样口处的 标签张启，易于掉落。 胶带固定 化学原料药车间 2014-5-21 5 车间纯化水系统，紫外线消毒的出口到 纯化水储罐之间的管道为纯蒸汽消毒盲区。 第九十八条：纯化水、注射用水 储罐和输送管道所用 材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口 应当安装不脱 落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避 免死角、盲管 建议在紫外线消毒出 口处安装一阀门，便 于蒸汽消毒 设备工程 部 2014-5-21 6 车间纯化水系统，操作面板处 的纯化水储罐的液位显示有一侧不使用 建议封住不用的一侧 化学原料药车间 2014-5-21 7 车间纯化水系统，操作屏幕的 “自动控制”按钮操作不灵活 需请示领导讨论决定 设备工程部 2014-5-23 8 车间纯化水系统，在线电导率 测得数据不真实，偏差较大 第九十一条：应当确保生产和检验使用的关键衡器、 量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得 出的数据准确、可靠。 需请示领导讨论决定 设备工程部 2014-5-23 9 车间纯化水系统，原水的压力表量程不合适，压力指针一直处于最大量程位置。 第七十五条：应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表 更换合适量程的压力表 设备工程部 2014-5-21 设备 工程 部 黄达东 编 号 问题 涉及 GMP 条款 整改意 见 整改部门 整改完成 期限 涉及 部门 部门负 责人 10 车间真空干燥机，进料口的温度表密封不严，里面进入溶液，干燥后形成结晶 第七十四条：生产设备不得对药品质量产生任何不利 影响。与药品直接接触的生产设备 表面应当平整、光 洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、 吸附药品或向药品中释放物质 建议更换密封性良好 的同型号的温度表 设备工程 部 2014-5-21 11 车间粉碎间里面的电子秤不能正常充电。 建议维修好后，放在现场 设备工程部 2014-5-21 12 车间暂存间 1、2、3 未放温湿度记录仪，记 录房间的温湿度，特别是葡萄糖酸 钠中间 产品在暂存间 2 放置的时间有可能会超过 一周。 第五十八条：仓储区的设计和建造应当确保良好的仓 储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足 物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存 的要求，并进行检查和监控 建议放置温湿度记录 仪，及温湿度记录本， 记录房间温湿度 设备工程 部、化学 原料药车 间 2014-5-21 13 车间空调系统的干蒸汽加湿器标签退色显旧，应进行更换。 建议重新打印更换 设备工程部 2014-5-21 14 车间混合房间里面有霉味，地面有一角落 有积水，原因是屋顶相应角落漏水； 电机控 制柜与墙壁间隔 20cm 左右，人员不能进 入，亦不好打扫卫生，是一卫生死角 第五十条：各种管道、照明设施、风口和其他公用设施 的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位， 应当尽 可能在生产区外部对其进行维护 积水已清理，间隔距 离可采取适当措施防 止进入灰尘，药物粉 尘 设备工程 部、化学 原料药车 间 2014-5-23 15 车间外包间角落的墙壁包着一根供暖办通 空调系统供热用的管路，致使 该房间在初 夏季节温度较高，若进入夏季温度会更高。 建议安装一阀门，不 需要蒸汽时，关闭阀 门 设备工程 部 2014-5-22 16 车间空调系统的初效过滤器、回 风中效过滤器、进风中效过滤器已到更 换日期。 第四十一条：当对厂房进行适当维护，并确保 维修活 动不影响药品的质量；应当按照详细的书面操作规程 对厂房进行清洁或必要的消毒 更换初效过滤器、回 风、进风中效过滤器 设备工程 部 2014-5-22 17 车间纯化水系统，原水的管道 设计使原水的压力不稳定。 建议安装缓冲设备， 防止水压即时压力过 大 设备工程 部 2014-5-23 18 车间称量操作，没有称量间，亦没有捕尘装置。 附件二原料药第二十八条 需请示领导讨论决定 设备工程部 2014-5-23 厂房、 空调 系统、 水系 统 黄达东 3 / 8 编 号 问题 涉及 GMP 条款 整改意 见 整改部门 整改完成 期限 涉及 部门 部门负 责人 19 车间空调系统的冷风机组的屋顶处密封不 严，致使该处漏水，是致使混合间漏水发 霉的原因。 第三十八条：厂房的选址、设计 、布局、建造、改造和 维护必须符合药品生产要求， 应当能够最大限度地避 免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维 护 第四十一条 建议屋顶漏水处密封 设备工程部 2014-5-22 20 供应商审计中发现葡萄糖酸钠的原料无水 乙醇由 B 级供应商改为 A 级供应商，按照 公司规定应进行供应商现场审计，供 应商 审计资料中无现场审计资料 第二百五十五条：质量管理部门应当对所有生产用物 料的供应商进行质量评估，会同有关部 门对主要物料 供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计， 并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权；主要 物料的确定应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、 物料用量以及物料对药品质量的影响程度等因素。企 业法定代表人、企业负责人及其他部 门的人员不得干 扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立作出质量评 估。 建议进行无水乙醇供 应商现场审计，完善 供应商审计的相关资 料 质量管理 部 2014-5-23 21 葡萄糖酸钠质量回顾中发现：1.干燥失重 与还原物质项目分析图的竖轴数据错误； 2.在收率小结中，提到批号为 130117 的收 率异常，见偏差回顾，在偏差中发现采取 的措施是“需要收集此批前后各 10 批的收 率进行统计分析”，实际却未进行此项工作； 3.微生物限度的统计中，有一批超出 +3SD 范围，却未进行偏差调查。 第二百六十七条：当对回顾分析的结果进行评估，提 出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验 证的评估意见及理由，并及时 、有效地完成整改 第二百五十条：任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质 量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录， 并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的 说明，重大偏差应当由质量管理部 门会同其他部门进 行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质 量管理部门的指定人员审核并签字；企业还应当采取 预防措施有效防止类似偏差的再次发生 第二百二十四条：质量控制实验室应当建立检验结果 超标调查的操作规程。任何检验结 果超标都必须按照 操作规程进行完整的调查，并有相 应的记录 第二百三十条：产品的放行应当符合规范要求 1. 错误之处更改 2. 完成收率异常的 后续分析工作 3. 对超出限度的此 批进行调查分析 4. 重新审阅葡萄糖 酸钠质量回顾， 防止类似错误 质量管理 部、质量 管理部 2014-5-22 QA 李英红 编 号 问题 涉及 GMP 条款 整改意 见 整改部门 整改完成 期限 涉及 部门 部门负 责人 22 化学原料药车间改造后，在变 更实施计划 表的最后一栏中未填“第一次实施变更时 间或批次、记录人签名及日期 ”。 第二百四十三条：与产品质量有关的变更由申请部门 提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责， 最终由质量管理部门审核批准。 变更实施应当有相应 的完整记录 记录填写完整，查询 其它变更文件，看有 无类似问题发生 质量管理 部 2014-5-21 23 存在投诉记录，是否存在定期回 顾分析投诉记录 第二百七十六条：应当定期回顾分析投诉记录，以便 发现需要警觉、重复出现以及可能需要从市 场召回药 品的问题，并采取相应措施 对投诉进行回顾分析， 发现的问题提醒以后 的工作，防止类似问 题再次发生 质量管理 部 2014-5-22 24 偏差调查中发现葡萄糖酸钠（批号： 130110-2、130110-4、130113-2）三批不合 格，有不合格品销毁单，继续阅读里面内 容时发现此三批的原料葡萄糖内酯不合格， 批号为 20130108，此批葡萄糖内 酯报废处 理，却未发现此批次葡萄糖内 酯的不合格 品销毁单，再次到仓库查询，看到 20130108 批葡萄糖内酯发放记录是一直 发放到使用完毕，后来发现此三批葡萄糖 酸钠使用的葡萄糖内酯的批号为 20120922，而不是 20130108，原来是偏差 记录或调查时出现了问题。 1. 更改错误 2. 看有无其它类似 问题发生 质量管理 部、物流 管理部 2014-5-21 25 产品召回的负责人是谁 第二百九十九条：应当指定专人负责组织协调召回工 作，并配备足够数量的人员。产品召回负责人应当独 立于销售和市场部门；如产品召回负责人不是质量受 权人，则应当向质量受权人通 报召回处理情况。 2014-5-22 26 危险品库中，QC 在 2013 年 9 月 22 日对 无水乙醇取样，体积是 560ml，化验室是否 有取样记录？是如何操作的？实验室人员 第二百二十二条：取样应当符合规范要求 需要合理解释 质量管理 部、质量 管理部、 2014-5-21 QC 满春兰 5 / 8 编 号 问题 涉及 GMP 条款 整改意 见 整改部门 整改完成 期限 涉及 部门 部门负 责人 回答是：在仓库取回一桶无水乙醇，拿回化 验室，在化验室的通风橱内取完 样品，然 后送回仓库。车间人员说是此操作不合适， 因为无水乙醇属于葡萄糖酸钠的关键物料。 物流管理 部 27 采用原子吸收分光光度计（AAS）检测葡萄 糖酸钠重金属检测项目，缺少 该项目的验 证，比如铅的检测限、线性、准确度。 第二百二十三条：料和不同生产阶段产品的检验应当 符合规范要求 制定方案，进行检测 限、线性、准确度等相 关项目的验证，完成 报告 质量管理 部 2014-5-22 28 检查硫代硫酸钠滴定液配制相关记录时， 发现只有样品配制人签名，没有复核人 签 名。 检查检验记录是否具有可追溯性，是否有相应的复核 人；检验记录应当符合规范要求中至少包括的内容 查询其它的有无类似 问题，并改正 质量管理 部 2014-5-21 29 葡萄糖酸钠（140313、140318、140322）三 个批号进行稳定试验，4 月中旬 进行样品 加速条件放置一个月的项目检测，未及 时 统计相关数据，便于进行分析。 进行数据分析，建议 以后及时分析检测的 相关数据，进行统计 质量管理 部 2014-5-22 30 化验室无菌检测的培养基适用性记录的封 皮的字打印错误， “适用性”打印成“使用性”。 第一百五十五条：文件应当标明题目、种 类、目的以及 文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能 模棱两可 更正错误，看其它文 件有无类似问题 质量管理 部 2014-5-20 31 培养基购进后应进行适用性试验，试验中 用到的一些器具需进行灭活， 现场检查中 发现有日常检测中用到的带菌器具灭活记 录，却无培养基适用性试验用到的 带菌器 具灭活记录。 第二百二十六条：试剂、试液、培养基和检定菌的管理 应当符合规范要求 1. 建立培养基适用 性试验用的带菌 器具的灭活记录 2. 自查其它的需要 补充的项目 质量管理 部 2014-5-20 32 葡萄糖酸钠（批号：140324、140325 ）的成品重量记录与实际不符合。 请示领导决定 物流管理部 2014-5-20 33 不合格库、退货库存放其它东 西， 应进行清场 两库进行清场 物流管理部 2014-5-23 物流 管理 部 陈荣 编 号 问题 涉及 GMP 条款 整改意 见 整改部门 整改完成 期限 涉及 部门 部门负 责人 34 车间改造后，生产的葡萄糖酸 钠（批号：131018）为不合格品，还没处理完善。 因此批为车间改造后 工艺验证批号，内部 进行处理 物流管理 部 2014-5-23 35 车间纯化水系统，文件规定常用溶液的有 效期（常用溶液包括 10%阻垢 剂和 4%氢氧 化钠溶液）。 第一百五十八条：文件应当定期审核、修 订；文件修订 后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、 使用的文件应当为批准的现行文本，已撤 销的或旧版 文件除留档备查外，不得在工作 现场出现 文件中规定这两种溶 液的有效期，查看其 它有无未规定有效期 的溶液，进行完善 化学原料 药车间 2014-5-22 36 纯化水系统，滤芯的使用记录显 示为 2014 年 2 月日和 2014 年 5 月 日，实际是这 两日进行了滤芯更换，在此期 间一直使用。 此记录给人印象好像是滤芯的更换记录 第一百五十五条：文件应当标明题目、种 类、目的以及 文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能 模棱两可 建议“使用”两字更换 为“更换”两字，以免 产生模棱两可的感觉 化学原料 药车间 2014-5-23 37 车间消毒液系统，消毒液只有 75%酒精，而无其它种类的消毒剂。 文件规定几种消毒液， 实际只使用一种消毒 液 化学原料 药车间 2014-5-23 38 车间粉碎间里面的关于摇摆式颗粒机的清 洗操作是需将筛网六角滚刀、布袋拆下后， 放入桶内，密闭转运至器具存放 间，未写 入相应的文件。 第一百五十八条：文件应当定期审核、修 订；文件修订 后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、 使用的文件应当为批准的现行文本，已撤 销的或旧版 文件除留档备查外，不得在工作 现场出现 完善摇摆式颗粒剂清 洗的相关文件，使其 前后一致 化学原料 药车间 2014-523 39 车间空调机房的应进行卫生清理，包括 灭蚊灯长时间未清理。 第四十三条：厂房、设施的设计 和安装应当能够有效 防止昆虫或其它动物进入。应 当采取必要的措施，避 免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、 产品造成污染 打扫卫生，清理灭蚊 灯 化学原料 药车间 2014-5-23 40 现场对郭秀丽进行了工艺规程的提问，对 某些操作及相关参数回答的不确切，比如 葡萄糖酸钠真空浓缩多长时间后可以放料， 规程是 1h，回答是 2h。 第二十七条：与药品生产、质量有关的所有人 员都应 当经过培训，培训的内容应当与 岗位的要求相适应。 除进行本规范理论和实践的培训外， 还应当有相关法 规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的 实际效果。 加强对操作人员的培 训，使其熟练掌握工 艺规程的重要参数， 定期考核，评估培训 效果 化学原料 药车间 2014-5-23 41 车间纯化水系统，没有液位计 （包括墙壁上 第九十条：应当按照操作规程和校准计划定期对生产 建立校验记录 化学原料 2014-5-23 生产 制造 部 吴莲芹 7 / 8 编 号 问题 涉及 GMP 条款 整改意 见 整改部门 整改完成 期限 涉及 部门 部门负 责人 挂式，操作屏幕）的校验记录？ 和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器 进行校准和检查，并保存相关 记录。校准的量程范 围 应当涵盖实际生产和检验的使用范围。 药车间 42 车间纯化水系统，活性炭、砂滤无更换记录？ 建立更换记录 化学原料药车间 2014-5-23 43 车间真空浓缩操作，规定“ 无水乙醇全部进 入后继续制冷搅拌析晶 1h”，1h 时间是否 析晶完全？ 技术部要查明为何是 1h，合理与否 产品技术 部 2014-5-23 44 设备的清洁验证中，特别是产 品共用的设 备，更昔洛韦作为最难清洗的物 质，未 对 更昔洛韦的分析方法做验证，以 证明分析 方法的检测限足够灵敏，能检测 残留物或 污染物的限度标准，应当确定分析方法可 达到的回收率。 第一百四十三条：清洁方法应当经过验证，证实其清 洁的效果，以有效防止污染和交叉 污染。清 洁验证应 当综合考虑设备使用情况、所使用的清 洁剂和消毒剂、 取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性 质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素 完善对清洁后的清洗 液的检测方法验证， 包括检测限、回收率 等 产品技术 部、质量 管理部 2014-5-23 45 葡萄糖酸钠存在变更为：葡萄糖酸钠干燥 工序时间安排，变更中明确说 明要经过验 证，方式为同步验证，批号为： 140313、140318、140322，查询验证方案和 报告时，却被告知不需要验证 方案和报告。 第一百四十八条：认或验证应当按照预先确定和批准 的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当 写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论 （包括评价和建议）应当有记录并存档 完善方案和报告，并 进行归档 产品技术 部 2014-5-23 46 文件系统中，离心机清洗的操作 规程中规 定冲洗时间为 10min，批记录冲洗时间为 15min，两者不一致。 第一百五十八条：文件应当定期审核、修 订；文件修订 后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、 使用的文件应当为批准的现行文本，已撤 销的或旧版 文件除留档备查外，不得