TOC应用于制药设备的清洁验证ppt课件

TOC应用于制药设备的清洁验证 应对 药品生产质量管理规范（ 2010修订） 2 美国 GMP，中国 2010修订 GMP，国际规范 时间 事件 1963 USA FDA GMPs 1978 USA cGMP Modernization（ 现 代化） : 21 CFR 211.67 1992 United States vs. Barr Labs 美国 Barr Labs公司案例 1993 USA FDA Mid-Atlantic Inspection Guide: Cleaning Validation 1993 USA FDA Guide For Inspections: Cleaning Validation 1996 United States Pharmacopeia (USP) Compendial TOC water specification USP 提出 TOC水的 规 范 3 时间 事件 1999 European APIC Guide to Cleaning Validation at API Plants欧洲 /APIC：原料 药 工厂清 洁验证 指南 2000 ICH Q7: Process Validation (International Conference on Harmonization) 过 程 验证 （国 际协调 委 员 会） 2004 USA FDA cGMPs for the 21st Century 2010 中国 药 品生 产质 量管理 规 范（ 2010年修 订 ） 第一百四十三条：清 洁验证 2011 USA FDA, Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practices 行 业 指南， 过 程 验证 ：通用原理与 规 程 美国 GMP，中国 2010修订 GMP，国际规范 4 现行的 CV 规范： CFR 211.67 制造设备的清洁 “在适当的时间间隔内， 设备和器具必须按照官 方或其他已制定的规范 进行清洁、维护和消毒 ，以防止那些能改变药 物产品的安全、特性、 浓度、质量、纯度的故 障或污染。 ” /vid/211-67-equipment-cleaning-maintenance-19708254 5 基于 HPLC的清洁有效性 要 点 1993年， FDA对 HPLC的 CV的要求 清洁程序 HPLC 对化合物有特异性 特殊化合物的限度必须已制定 对 棉签擦拭和漂洗 ，有不同的限度 。每个限度必须基于可接受的科学 推理，不能使用水的质量或普通的 规范作为限度 实验 “已经达到清洁 ” = 实验 “产品 的质量 ” 6 “新的 ” 改进的验证 2011年 1月 质量是 “被设计 ”到产品中去 基于终端程序检测，质量不能保证 过程的每一步都应该被控制 过程的理解超越实验台 连续的过程确认 最坏情形假设（ Worst case conditions）？ 要 点 7 cGMPs Current Good Mfg Practices 制药工业 FDA 合规 PDA ISPE APIC Industry Organizations 行业组织 Standards Organizations 标准组织 USP,JP ChP,FP, DAB,ASTM FDA USP ICH Guidance Organizations 指导性组织 Health Canada, WHO, US FDA, EU/EMEA, Chinese FDA Regulators 执法人 FDAs 483s Guide to Inspections 483 检查指南 法规 制药制度框架 Uncertainty 不确定性 = Risk风险 (Overcompensate惩罚性赔偿 ) 执法人 中 , 美 , 欧 , 印度 , 或日本 8 1. 企业的总体情况 2. 企业的质量管理体系 3. 人员 4. 厂房、设施和设备 5. 文件 6. 生产 7. 质量控制 8. 发运、投诉和召回 9. 自检 药品 GMP认证申请资料要求 国家食品药品监督管理局 9 4. 厂房、设施和设备 4.1 厂房 4.1.1 空调净化系统的简要描述 4.1.2 水系统的简要描述 u 水系统的工作原理、设计标准和运行情况及示意图 4.1.3 水系统的简要描述 4.2 设备 4.2.1 列出生产和检验用主要仪器、设备 4.2.2 清洗和消毒 u 简述清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用的方法及验 证情况 4.2.3 与药品生产质量相关的关键计算机化系统 u 简述与药品生产质量相关的关键的计算机第系统的设计、 使用验证情况 药品 GMP认证申请资料要求 国家食品药品监督管理局 10 第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用 设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、 去除前一批次标识的方法 、保 护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、 使用前检查设备清洁状况的方法、使操作者能以可重现的、有效的方式 对各类设备进行清洁。 如需拆装设备，还应当 规定设备拆装的顺序和方法 ；如需对设备消 毒或灭菌，还应当 规定消毒或灭菌 的具体方法、消毒剂的名称和配制方 法。必要时，还应当规定设备 生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限 。 第八十五条 已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。 第五章 设 备 第四节 使用和清洁 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 11 第九十三条 衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及 仪器 应当有明显的标识，标明其 校准有效期 。 第九十四条 不得使用未经校准 、超过校准有效期、失准的衡器、 量具、仪表以及用于记录和控制的设备、 仪器 。 第九十五条 在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的， 应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校 准和检查应当有相应的记录。 第五章 设 备 第五节 校准 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 12 第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止 微生物的滋生。 纯化水可采用循环，注射用水可采用 70 以上保 温循环。 第五章 设 备 第六节 制药用水 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 在旧版 GMP第四章第三十四条基 础 上修改而成。原文 为 ：注 射用水的 储 存可采用 80 以上保温 、 65 以上保温循 环 或 4 以下存放 。 13 第一百三十九条 企业的 厂房、设施、设备和检验仪器 应当经过 确认 ， 应当采用 经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法 进行生产、操作和 检验，并保持持续的验证状态。 第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录 证明达到以下预定的目标： （一） 设计确认 应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和 本规范要求； （二） 安装确认 应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计 标准； （三） 运行确认 应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准； （四） 性能确认 应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺 条件下能够持续符合标准； （五） 工艺验证 应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持 续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 第七章 确认与验证 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） DQ、 IQ、 OQ、 PQ之后，需要工 艺验证 14 第一百四十三条 清洁方法应当经过验证 ，证实其清洁的效果，以 有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、 所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率 、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 清洁验证 本条 为 新增。新版 GMP明确 规 定 清 洁 方法 应 当 经过验证 ，并明 确了清 洁 方法 验证 的目的、内容。将清 洁 方法 纳 入 验证 范 围 ， 说 明 药 品 监 督管理部 门 更加重 视 清 洁 工作的 过 程、 环节 和 结 果 。 欧盟 GMP对 清 洁验证 的解 释 是有文件和 记录证 明所批准的清 洁 规 程肯定能使 设备 符合 药 品生 产 要求的 试验 及相关活 动 。 为 确 认 清 洁规 程的效力， 应进 行清 洁验证 。 应 根据所涉及的物料， 合理地确定 产 品残留，合理地确定 产 品残留、清 洁剂 和微生物 污 染的限度 标 准。 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 第七章 确认与验证 15 第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证 后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的 生产工艺和操作规程应当 定期进行再验证 ，确保其能够达到预期结 果。 第一百四十五条 企业应当制定验证总计划，以 文件形式 说明确认 与验证工作的关键信息。 第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确 保厂房、设施、设备、 检验仪器 、生产工艺、操作规程和检验方法 等能够保持 持续稳定 。 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 第七章 确认与验证 16 第一百四十九条 应当根据验证的结果确认 工艺规程 和 操作规程 。 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 第七章 确认与验证 第一百四十九条 为 新增。本条 规 定 药 品生 产 工 艺规 程和操作 规 程的确 认 要以 验证 的 结 果 为 依据。 新版 GMP对 工 艺规 程和操作 规 程的解 释 如下： 工 艺规 程 ： 为 生 产 特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包 括生 产处 方、生 产 操作要求和包装操作要求， 规 定原 辅 料和包装 材料的数量、工 艺 参数和条件、加工 说 明（包括中 间 控制）、注 意事 项 等内容。 操作 规 程 ： 经 批准用来指 导设备 操作、 维护 与清 洁 、 验证 、 环 境 控制、取 样 和 检验 等 药 品生 产 活 动 的通用性文件，也称 标 准操作 规 程 。 17 第一百九十七条 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉 污染，如： （六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清 洁； 必要时 ，应当对与物料直接接触的 设备表面的残留物进行检测 ； （九）生产和清洁过程中应当 避免使用易碎、易脱屑 、易发霉器具； 使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施； 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 第七章 生产管理 第一节 原 则 不是一定要用擦拭取 样 法 必要 时 ，需要用擦拭取 样 法 擦拭的棉 签 等工具，不能掉渣 18 第二百二十一条 质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合 下列要求： （一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件： 1.质量标准； 2.取样操作规程和记录； 3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）； 4.检验报告或证书； 5.必要的环境监测操作规程、记录和报告； 6.必要的 检验方法验证 报告和记录； 7.仪器校准 和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。 （二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的 质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况； （三）宜采用 便于趋势分析的方法 保存某些数据（如检验数据、环境 监测数据、制药用水的微生物监测数据）； （四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记 录，以方便查阅。 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 第十章 质量控制与质量保证 19 第二百二十二条 取样 应当至少 符合以下要求 ： （一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查； （二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定： 1. 经授权的取样人； 2. 取样方法； 3. 所用器具； 4. 样品量； 5. 分样的方法； 6. 存放样品容器的类型和状态； 7. 取样后剩余部分及样品的处置和标识； 8. 取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防 措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染 的注意事项； 9. 贮存条件； 10.取样器具的清洁方法和贮存要求。 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 第十章 质量控制与质量保证 20 （三） 取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性 ； （四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样 品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）； （五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、 取自哪一包装容器、取样人等信息； （六）样品应当按照规定的贮存要求保存。 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 第十章 质量控制与质量保证 21 22 口服固体制剂 Oral Solid Dosage Forms 原料药 API， Active Pharmaceutical Ingredients 无菌药品 Sterile Products 清洁的要求从低到高 清洁验证 药品生产质量管理规范（ 2010年修订） 23 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 口服固体制剂 7.3 清洁验证 24 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 口服固体制剂 7.3 清洁验证 25 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 口服固体制剂 7.3 清洁验证 专属性分析方法（如 HPLC），是否对单独清洁剂残留测定？ 非专属性分析方法（如 TOC），直接将清洁剂归为目标化合物， 无需单独测定。 26 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 口服固体制剂 7.3 清洁验证 27 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 口服固体制剂 7.3 清洁验证 考虑活性成分的含量 下批产品的生产批量 要转化到活性成分 28 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 口服固体制剂 7.3 清洁验证 不考虑活性成分的含量，只看 下批产品的生产批量 29 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 口服固体制剂 7.3 清洁验证 30 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 口服固体制剂 7.3 清洁验证 TOC是清洁验证非常适用的监控方法 灵敏度高 快速 非专属 聪明的设计： TOC直接作为清洁验证的分析方法 免去其他分析方法的工作，如 HPLC 分析方法与监控方法，合二为一 31 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 口服固体制剂 7.3 清洁验证 32 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 口服固体制剂 7.3 清洁验证 淋洗水法的限值 最后一次洗水中的 a残留总量 33 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 口服固体制剂 7.3 清洁验证 34 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 口服固体制剂 7.3 清洁验证 35 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 口服固体制剂 7.3 清洁验证 淋洗水法的限值 最后一次洗水中的 A残留总量 36 原料药 API12.4 清洁验证 药品生产质量管理规范（ 2010年修订） 37 原料药 API12.4 清洁验证 药品生产质量管理规范（ 2010年修订） 38 原料药 API12.4 清洁验证 药品生产质量管理规范（ 2010年修订） 39 原料药 API12.4 清洁验证 药品生产质量管理规范（ 2010年修订） HPLC可以考虑更换溶剂， TOC不可以 TOC的溶剂一定是水 40 原料药 API清洁验证 检测 经过验证的分析方法 常见方法： 高效液相色谱 HPLC 薄层色谱 TLC 总有机碳（ TOC） 紫外分光光度（ UV） 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 41 无菌药品 13 清洁与消毒 药品生产质量管理规范（ 2010年修订） 42 三步消毒法 第一步：清洁 第二步：消毒 第三步：清除残留 清洁验证 消毒验证 药品生产质量管理 规范（ 2010年修订） 无菌药品 13 清洁与消毒 43 分析方法的验证 44 分析方法的验证 只有在分析方法是可 靠的和可重复的时， 验证才可通过 USP 与 ICH Q2（ R1）阐述了分 析方法验证程序 验证 USP ICH Q2(R1) 质量控制检查样品 系统适用性试验 分析方法验证 分析仪器验证 45 ICH Q2（ R1）中分析方法的验证要点 专属性 （ % 碳） 线性度 5 点 范围 最高和最低值之间的浓 度覆盖域 准确度（总有机碳） 精确度 %RSD百分标准偏差 最低检测限（ LOD）、最低定 量限（ LOQ） 可靠性 在不同的使用条件 46 分析方法 专属性 HPLC， IMS 非专属性 TOC，电导率， pH 47 专属性 -分析方法的验证中的要点 专属性 “专属性是能非常准确地确定所存在的被测 物质 ” ICH Q2(R1) 如能对目标物质进行准确的定量检测 有机碳，就 显示出这分析方法对有机碳具有专属性。这可通过 检测具有代表性的一些有机物，可选一些含有除碳 、氢、氧以外元素的有机物。比如，含有氯、硫、 氮或磷的有机物。 48 GE全面支持方法验证 专属性与耐用性测试 甲醇 烟酰胺 邻苯二甲酸氢钾 您已经验证了分析方法，取样过程 现在您如何 “ 确认 ” 清洁过程？ 50 让我们看一下使用 TOC方法优化清洁过程的案 例研究 口服固体制剂 OSD 生产厂使用三种形式 的 TOC 检测（实验室、 at-line、与 on- line），希望您帮助确定清洁过程中的高 风险的机会与转换（变化）到连续的确 认过程 51 这是工艺过程 原料药加入 IBC，粒内 初混润滑 滚筒压实 粒外添加 ，混合与 润滑 最后混合 压片 成粒 包衣 52 这是整个工艺的限度 1.0 ppm C TOC 值 53 这是他们的 TOC数据 1.0 ppm C 磨碎 颗粒化 & 混合 高 低杂质的连续性 = TOC 擦拭结果 = TOC 淋洗结果 TOC 值 压片 成粒 包衣 54 优化的区域？ 1.0 ppm C 看这里，问为什么？ 磨碎 压片颗粒化 & 混合 成粒 包衣 = TOC 擦拭结果 = TOC 淋洗结果 TOC 值 55 优化的区域？ 1.0 ppm C 看这里，问为什么？ 磨碎 压片颗粒化 & 混合 成粒 包衣 = TOC 擦拭结果 = TOC 淋洗结果 TOC 值 不在这里 ! 56 风险的可能在哪里？ 1.0 ppm C 磨碎 颗粒化 & 混合 高 低杂质的连续性 = TOC 擦拭结果 = TOC 淋洗结果 TOC 值 压片 成粒 包衣 57 1.0 ppm C 磨碎 压片颗粒化 & 混合 成粒 包衣 = TOC 擦拭结果 = TOC 淋洗结果 TOC 值 风险的可能在哪里？ 高 低杂质的连续性 58 1.0 ppm C 你应该质疑 磨碎 压片颗粒化 & 混合 成粒 包衣 = TOC 擦拭结果 = TOC 淋洗结果 TOC 值 高 低杂质的连续性 59 1.0 ppm C 残余物是什么？ 溶解性的问题？ 清洁的问题？ 关键的工艺？ 我们能改进吗？ 高 低杂质的连续性 磨碎 颗粒化 & 混合 = TOC 擦拭结果 = TOC 淋洗结果 TOC 值 压片 成粒 包衣 你应该质疑 60 把你所了解的转化为风险评估，以改进 工 艺 潜在的 风险 模式 对 病人的潜在 风险 （基于 S,O,D） 严 重性 发 生几 率 可探 测 性 PIRN 磨碎 颗 粒化 & 混 合 压 片 切段 包衣 PIRN = 产品 /过程影响风险分值 Product/Process Impact Risk Number 61 风险分析 1.0 ppm C 磨碎 压片颗粒化 & 混合 成粒 包衣 = TOC 擦拭结果 = TOC 淋洗结果 TOC 值 高 低杂质的连续性 62 把你所了解的转化为风险评估，以改进 工 艺 潜在的 风险 模式 对 病人的潜在 风险 （基于 S,O,D） 严 重性 发 生性 可探 测 性 PIRN 磨碎 不 彻 底的清洗 潜在的 夹带 基于 TOC擦拭与淋洗，不易于 发 生 颗 粒化 & 混 合 不 彻 底的清洗 高的潜在 夹带 ，小的零件与所 用的有机物 TOC擦拭与淋洗法之 间 有偏差 压 片 不 彻 底的清洗 很关 键 的 过 程，小的零件， 难 于清洗 中等的 TOC值 切段 不 彻 底的清洗 产 品 夹带 的可能性低 目 视检测应该 足 够 手 动 清 洁过 程 包衣 不 彻 底的清洗 产 品 夹带 的可能性低 自 动 清洗 过 程 PIRN = 产品 /过程影响风险分值 Product/Process Impact Risk Number 63 严重性标准失败的后果 10 极高 : Predicted to cause severe impact to quality, process or product 7 高 : Predicted to cause significant impact to quality, process or product (Schedule slip, significant downtime) 3 中等 : Predicted to cause minor impact to quality, process or product (Non system failure, sample error) 1 低 : Predicted to have no impact to quality, process or product (event or alarm) 引用自 : Dr. Gary Harbour, Pfizer辉瑞 64 发生性失败的可能性 10 常规性失败 : TOC sampling process failures (OOS) are expected to happen regularly at a specific cleaning process. 7 重复性失败 : TOC sampling process failures (OOS) are expected to happen with a low frequency of failure. 3 偶尔失败 : There are occasional failures (OOS) at random points of use on cleaning process that happen infrequently. 1 不易失败 : OOS unlikely to happen during verification. 引用自 : Dr. Gary Harbour, Pfizer辉瑞 65 可探测性标准发现失败的能力 10 通常不被发现 : A TOC OOS is very likely to be overlooked or not detected. 7 容易不被发现 : A TOC failure (OOS) may be overlooked due to frequency of checks. 3 常规被发现 : A TOC failure (OOS) is most likely detected with routine. 1 总是被发现 : A TOC failure (OOS) or system breach will be detected in all cases. 引用自 : Dr. Gary Harbour, Pfizer辉瑞 66 把你所了解的转化为风险评估，以改进 工 艺 潜在的 风险 模式 对 病人的潜在 风险 （基于 S,O,D） 严 重性 发 生性 可探 测 性 PIRN 磨碎 不 彻 底的清洗 潜在的 夹带 基于 TOC擦拭与淋洗，不易于 发 生 3 3 1 9 颗 粒化 & 混 合 不 彻 底的清洗 高的潜在 夹带 ，小的零件与所 用的有机物 TOC擦拭与淋洗法之 间 有偏差 7 3 7 147 压 片 不 彻 底的清洗 很关 键 的 过 程，小的零件， 难 于清洗 中等的 TOC值 10 3 3 90 切段 不 彻 底的清洗 产 品 夹带 的可能性低 目 视检测应该 足 够 手 动 清 洁过 程 1 1 1 1 包衣 不 彻 底的清洗 产 品 夹带 的可能性低 自 动 清洗 过 程 3 3 1 9 PIRN = 产品 /过程影响风险分值 Product/Process Impact Risk Number 67 工 艺 潜在的 风险 模式 对 病人的潜在 风险 （基于 S,O,D） 严 重性 发 生性 可探 测 性 PIRN 磨碎 不 彻 底的清洗 潜在的 夹带 基于 TOC擦拭与淋洗，不易于 发 生 3 3 1 9 颗 粒化 & 混 合 不 彻 底的清洗 高的潜在 夹带 ，小的零件与所用的 有机物 TOC擦拭与淋洗法之 间 有偏差 7 3 7 147 压 片 不 彻 底的清洗 很关 键 的 过 程，小的零件， 难 于清 洗 中等的 TOC值 10 3 3 90 切段 不 彻 底的清洗 产 品 夹带 的可能性低 目 视检测应该 足 够 手 动 清 洁过 程 1 1 1 1 包衣 不 彻 底的清洗 产 品 夹带 的可能性低 自 动 清洗 过 程 3 3 1 9 把你所了解的转化为风险评估，以改进 PIRN = 产品 /过程影响风险分值 Product/Process Impa