纳美芬临床应用

来自东北师大文章 纳美芬临床应用现状 黄海峰 东北师范大学医院 摘要 纳美芬是作为新一代阿片类受体拮抗剂能与 、 和 各型阿片受体结合，通过阻 断阿片受体效应，减少体内多巴胺的释放，阻断这些物质在身体应激状态下引起的中枢、 神经、呼吸和循环系统产生的一系列症状。本文主要从纳美芬改善中枢、呼吸、循环等方 面阐述其作用机理及临床应用。 关键词 纳美芬 作用机理 临床应用 纳美芬是 1975 年由美国佛罗里达州的 Miami 制药公司合成生产的一种阿片类受体拮抗 剂。与阿片受体均能结合，其中与受体结合最强。由于人体内中枢神经系统内和其他组织 内存有内源性阿片样物质，这些物质对于人体生理功能起着巨大的作用，而纳美芬作为内 源性阿片样物质拮抗剂，在临床上被广泛应用。现就纳美芬临床应用现状综述如下。 1、急性重型颅脑损伤治疗：急性重型颅脑损伤早期由于脑缺血缺氧等改变引起脑血管自身 调节功能障碍、颅内压增高、高热、水电解质平衡紊乱、合并感染、呼吸循环衰竭以及休 克1。盐酸纳美芬与脑内和外周的阿片受体结合后,可阻断在身体应激状态下由内阿片肽引 起的中枢神经和循环系统等的一系列症状2。盐酸纳美芬能够竞争性阻断内源性阿片肽对 神经功能的损害作用,减少自由基的产生,小胶质细胞活化和炎症介质的释放,改善神经细胞 的能量代谢,逆转钙离子、兴奋性氨基酸升高等对神经系统的损害作用,并可能增加内源性脑 保护因子的活性,减轻脑水肿、缓解颅内压升高而达到神经保护的作用3。纳美芬可与 受体结合,能明显促进损伤部位的神经系统增生,加强神经功能的恢复4。 2、对二型呼吸衰竭治疗：型呼吸衰竭是各种原因引起的肺通气和（或）换气功能严重障 碍，以致不能进行有效的气体交换，导致缺氧伴二氧化碳潴留而引起的生理功能和代谢紊 乱的临床综合征，对新生儿的影响大5。其发生展过程中体液因子可能起重要作用6。有 报道显示：纳美芬对神志障碍患儿起促醒作用同时，可以增强呼吸中枢的兴奋性，减少肺 水肿，改善患儿的换气功能。患儿神志清醒，有利于临床治疗，如排痰、保持气道通畅等， 对减少窒息有重要作用，从而改善通气。另外，也使呼吸衰竭患儿呼吸加深加快，潮气量 及分钟通气量增加，减轻 CO2 潴留，减轻脑水肿，为积极有效的抗感染治疗争得宝贵的时 间7。 3、急性酒精中毒治疗：急性酒精中毒俗称酒醉，是由于饮入过量的酒精或酒类饮料所引起 中枢神经系统兴奋及随后的抑制状态，酒精进入人体内 1 小时左右，约 90%被吸收入血， 其中 90%98%由门静脉入肝脏氧化，如短时期内大量饮酒常致酒精中毒，严重者可诱发 心血管系统疾病，甚至造成呼吸循环衰竭而死亡，如及时救治，可使患者转危为安，减少 并发症8 。纳美芬静注 2 分钟即可产生受体拮抗作用，5 分钟之内可阻断 80%的大脑阿 片受体，拮抗酒精中毒时增高的 内啡肽对中枢神经系统的抑制作用，科防止和逆转乙 醇中毒，从而催醒与解除乙醇中毒而达到治疗作用9 。 4、双硫伦样反应治疗：双硫仑本是一种戒酒药物，其主要机是抑制乙醇体内代谢途径中的 乙醛脱酶的活性，使乙醛不能进一步氧化致使乙醛积聚，乙醛与多巴胺形成四罂粟碱，后 者可以转化为阿片受体激动剂从而激活阿片系统，使脑内内源性阿片肽释放增多，内源性 内肽通过 受体效应致多巴胺增多，多巴胺能反射性引起交感神经梢释放大量的去甲 肾上腺素、肾上腺、5羟色胺等单胺类神经递质，从而引一系列临床症状。临床中如患者 饮酒或饮用含酒精饮料后，应用药物如：头孢哌酮钠、头孢曲松钠、头孢肟钠等头孢菌素 类药物以及甲硝唑、替唑、甲基磺脲类、格列苯脲、苯乙双呱等引起不良反应，即产生双 硫仑样反，纳美芬作为内源性阿片物质的阻断剂，能与 、 和 各型阿片受体结合， 通过阻断阿片受体效应，减少体内多巴胺的释放，阻断这些物质在身体应激状态下引起的 中枢、神经、呼吸和循环系统产生的一系列症状。 5、急性安眠药中毒治疗：是内科急诊中最常见的药物中毒，其发病急，症状重，可引起意 识障碍、昏迷及呼吸抑制，如不及时恰当治疗可危及患者生命。吞服过多安眠药可引起急 性中毒，该类药物能抑制丙酮酸氧化酶系统，从而抑制神经细胞的兴奋性，阻断脑干网状 结构上行激活系统的传导功能，使整个大脑皮层发生弥漫性抑制，出现催眠和镇静的作用。 当大量摄入这些药物时，弥漫性抑制大脑功能引起嗜睡甚至昏迷，当接近或达到致死量时， 呼吸中枢受到抑制，可致呼吸衰竭而死亡。既往急性安定中毒临床治疗一般采用催吐、洗 胃、保肝、利尿、导泻、补液等基础治疗10 。纳美芬作为最新一能够竞争性阻断内源性 阿片肽对神经功能的损害作用，减少自由基的产生，抑制小胶质细胞的活化和炎症介质的 释放，改善神经细胞的能量代谢，逆转钙离子、兴奋性氨基酸升高等对神经系统的损害作 用，并可能增加内源性脑保护因子的活性而达到神经保护的作用，具有解除呼吸抑制、促 进苏醒、回升血压等的作用。能使患者尽快脱离危险。 6、预防戒毒患者的复吸 Aceto 等在 1986 年,研究就表明,纳美芬可使对阿片有依赖性的恒 河猴产生戒断反应。口服吸收生物利用度高达 40%50%,而纳曲酮的口服生物利用度仅为 5%20%。纳美芬的特殊药理学性质比目前其它的阿片受体拮抗剂在预防戒毒患者的复吸 方面有优势。 7、吗啡类药物中毒的解救 目前, FDA 已经批准了纳美芬(REVEX()用于治疗吗啡中毒11。 纳美芬的拮抗作用在剂量 0.52mg 的范围内存在剂量相关性，有效逆转阿片受体激动引起 呼吸抑制，促进意识恢复。 8、治疗下丘脑性闭经。纳美芬能刺激黄体激素(LH)及促性腺激素的释放，对于切除了卵巢 的恒河猴,给予纳美芬(10mg,iv)可拮抗吗啡对促 LH 分泌和泌乳刺激素的抑制作用长达 24h12。纳美芬的临床实验证实了可刺激 LH 释放量增加但不提高激素水平低而闭经的女 性运动员的 LH 分泌频率。 参考文献 1Whitelaw ASystematic review of therapy after hypoxicischaemic brain injury in the perinatal periodJSemin Neonatal,2000,5(2):35 2朱海兵,温预关,黄河清盐酸纳美芬的药理作用及临床应用J广州医药,2008,39(4): 105106 3廖日房阿片类拮抗药纳美芬注射剂临床研究J南方医科大学学报,2008,28(10): 560561 4 王一芳.急性脊髓损伤中的血管机制及其治疗J.国外医学神经病学神经外科分册, 1998,25(4):191-194. 5Kunstyr J,Lips M,Belohlavek J,et al.Spontaneous delivery duringveno-venous extracorporeal membrane oxygenation in swineinfluenza-related acute respiratory failureJ.Acta AnaesthesiolScand,2010,54(9):1154-1155. 6Ribichini F,Tomai F,Reimers B,et al.Clinical outcome after endovascular,surgical or hybrid revascularisation in patients with combined carotid and coronary artery disease:the Finalised Research In ENDovascular Strategies Study Group(FRIENDS)J.EuroInterv ention,2010,6(3):328-335. 7谢艳丽,王以炳,李玉磊等.纳洛酮治疗慢阻肺并型呼吸衰竭的疗效观察J.临床肺科杂 志,2009,14(9):1181-1182. 东北师范大学医院 8陈灏珠实用内科学北京:人民卫生出版社，2005:835837 9章成，黄文祥，罗涛，等盐酸纳美芬注射液药代动力学重庆医科大学学报， 2009，34(9):12501253 10张文武急诊内科学M 北京:人民卫生出版社，2000:487489 11 PhysiciansDesk Reference,51sted:Montvale, NJ: Medical E-conomics Company, Inc.;1997. 12Nancy KM, Jack HM, Maureen Kelly. Acute Effects of nalmefene on LH, Prolactin, and Testosterone in Male Rhesus MonkeysJ. Pharmacol Biochem Behav,2000,66(2):275-283. 2张宗勇，叶京利，代学峰纳络酮治疗急性安定中毒 26 例疗效观 察J 社区医学杂志，2005，6(8):69 3廖日房，曾转萍，温预关阿片类拮抗药纳美芬注射剂临床研 究J 南方医科大学学报，2008，28(10):560561 综上所述，临床上,纳美芬具有阿片受体拮抗剂的传统用途, 如: 颅脑损伤、治疗酒精中毒、吗啡类药物中毒、预防戒毒患者复吸、治疗下丘脑性闭经 等，同时还有减肥、胃肠功能紊乱,脑保护等。同时,由于同体内内源 性物质竞争与阿片受体的作用,纳美芬能刺激黄体激素 (LH)及促性腺激素的释放5,因此还可能应用于治疗男性 性功能障碍及一些功能紊乱。 2.1 手术后的催醒和吗啡类药物中毒的解救 纳美芬现有 注射用针剂上市,当剂量在 0.11gkg-1 范围内,能有效 地逆转手术后阿片样镇痛剂引起的呼吸抑制作用,而不产生 麻醉药物带来的痛觉迟钝的烧灼感3。当给予高剂量(0.5 1.6mg)时,纳美芬能有效地逆转麻醉品服用过量的危重 患者的呼吸抑制。目前, FDA 已经批准了纳美芬(REVEX()用于治疗吗啡中毒6。纳美芬的 拮抗作用在剂量 0.52mg 的范围内存在剂量 相关性，在恒河猴动物实验中,纳美芬(0.01mgkg-1)可拮 抗吗啡的作用超过 6h,然而同样剂量的纳曲酮作用时间不 足 4h。 2.3 乙醇中毒的解救及治疗酒精依赖 乙醇中毒的治疗目 前尚无特效药物,尽管纳洛酮对乙醇中毒的临床治疗的报道 较多,但其作用时间短、临床应用需反复给药,并且还可能对 心血管系统造成不良的影响,使其应用受到限制。任爱国 东北师范大学医院 等7对小鼠及大鼠的实验证明,纳美芬不仅作用强而且口服 有效。 Salvato 等采用双盲、安慰剂对照的方法,对两种口服剂 量的纳美芬治疗酒精依赖的效能及安全性进行了评价。研 究表明,纳美芬 20mgd-1 及 80mgd-1 组的转归情况无差 异。但在治疗的 12 周中,纳美芬组复发重度饮酒比例显著 少于安慰剂组(P0.05),且在治疗的第一周就有显著疗效 (P0.05),而安慰剂组复发重度饮酒的概率比纳美芬组高 2.4 倍,此外,服用纳美芬的患者复发饮酒的次数也较服用安 慰剂组少(P0.05)。 2.4 治疗脊髓损伤 内源性阿片肽是造成脊髓继发性损伤 的重要因素。一般认为阿片受体拮抗剂是通过提高血压、增 加脊髓血流量、维持离子平衡、改善细胞能量代谢状态和减 少组织缺血坏死来实现其神经保护作用的。最近研究表明 强腓肽 A 和 受体与脊髓损伤关系密切,现在许多学者已致 力于特异性 受体拮抗剂治疗脊髓损伤的研究。纳美芬可 与 受体结合,能明显促进损伤部位的神经系统增生,加强 神经功能的恢复8。8 王一芳.急性脊髓损伤中的血管机制及其治疗J.国外医学 神经病学神经外科分册,1998,25(4):191-194. 2.5 刺激黄体激素及促性腺激素的释放 通过刺激黄体激 素(LH)及促性腺激素的释放这一作用,纳美芬可用于治疗 下丘脑性闭经。对于切除了卵巢的恒河猴,给予纳美芬(10 mg,iv)可拮抗吗啡对促 LH 分泌和泌乳刺激素的抑制作用 长达 24h5。现已确认,LH 从下丘脑促性腺的脉冲式释放 是受下丘脑的促黄体(生成)激素释放激素(LHRH)刺激引 起的,而 LHRH 的释放受到内源性阿片肽的抑制。阿片受 体拮抗剂可以促进促性腺激素的释放,可能是因为阿片受体 拮抗剂拮抗了内源阿片肽对 LHRH 的抑制作用。纳美芬的