硕士学位论文-吉米沙星中间体的合成及改进的研究.pdf

粗 皿舫 此或灯 比 枷 叮 乞 代 原创性声明 本人郑重声明所呈交的学位论文 , 是本人在导师指导下 , 进行研究工作所 取得的成果 。 除文中己经注明引用的内容外 , 本学位论文的研究成果不包含任何 他人创作的 、 已公开发表或者没有公开发表的作品的内容 。 对本论文所涉及的研 究工作做 出贡献的其他个人和集体 , 均已在文中以明确方式标明 。 本学位论文原 创性声明的法律责任由本人承担 。 学位论文作者签名 日期 知 。 了 关于学位论文版权使用授权的说明 本人完全了解河北工业大学关于收集 、 保存 、 使用学位论文的规定 。 同意如 下各项内容按照学校要求提交学位论文的印刷本和 电子版本学校有权保存学 位论文的印刷本和 电子版 , 并采用影印 、 缩印 、 扫描 、 数字化或其它手段保存论 文学校有权提供目录检索以及提供本学位论文全文或者部分的阅览服务学校 有权按有关规定向国家有关部 门或者机构送交论文的复印件和电子版在不以赢 利为目的的前提下 , 学校可 以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动 。 保密的学位论文在解密后适用本授权说明 学位论文作者签名 导师签名 憾毒 和咨食 日期 , 。 飞了 日期 知 。 犷 河北工业人学硕学位论文 吉米沙星中间体的合成及改进的研究 摘要 课题主要研究了吉米沙星的化学合成 , 吉米沙星是一种新氟哇诺酮类抗菌剂 , 其化学 名为 一一氨基 甲基 一一 甲氧亚氨基毗咯烷 一一基一一环丙基一一氟一一氧代一 , 一二氢 , 二氮杂蔡 一一梭酸 , 是由母核和支链经取代反应连接而成的 。 母核化学名为氯 一一环丙基一一氟一一氧代一 , 一二氢【 , 二氮杂禁 一一狡酸 。 由 于吉米沙星母核为蔡睫结构 , 与以往沙星母核的喳琳和毗呱结构的区别在于 一位用 代 替了 , 所以课题结合反应机理对母核合成的实验条件和试剂进行了改进和优化 。 酞抓化反 应优化工艺条件为亚硫酞氯与氟氯烟酸的投料比为 , 以二甲基甲酞胺为催化剂 , 甲苯作溶剂 , 加热回流 , 收率醋化反应优化工艺条件为丙二酸二乙酷与 , 一二 氯 一一氟一毗咤一一酞氯的投料 比为 , 搅拌 。 收率脱竣反应优化 工艺条件为对甲苯磺酸为催化剂 , 水作溶剂 , 加热回流 。 收率合环反应优 化工艺条件为控制值为 , 以作为溶剂 , 温控 加热 。 收率 。 支链化学名为 一氨基 甲基 一一 甲氧亚氨基毗咯烷二三氟乙酸盐 。 课题在前人的研究 基础上对位支链的合成中的环合反应进行了改进金属钠为环合剂 , 戊醇为引发剂 , 温 控以下加热 。 收率 。 应用鳌合法将吉米沙星支链与母核接合 , 并对反应的溶剂和脱酸剂进行了重新选择 , 得到了 良好的收率 。 优化的工艺条件为反应时间为 , 反应的较佳温度为 , 为 反应溶剂 , 碳酸钾为脱酸剂 。 收率 。 实验中对各中间体进行了红外吸收光谱 , 核磁共振氢谱 , 质谱等的表征 , 结果表明各 产品的化学结构与目标产物相符 , 证明实验路线合理可行 。 关键词吉米沙星 , 哇诺酮 , 一氯一一环丙基一一氟一 , 一 二氢 一一氧代一 , 一 蔡睫 一一梭 酸 , 一氨基 甲基 一一 甲氧亚氨基毗咯烷二三氟乙酸盐 吉米沙星中间体的合成及改进的研究 护 口记吮曲土 如 曰 此 印沮欲么罗亚服动、 ”水川 议物而吐州恻子帐如鲡咖汕印卿业卜 价 勺职印尹石确旧叮 仍朴 ,一一,一 一一, 州 一 一一一一一一一,一 ,一 一 口扰歇如, ,一, , ,一一一一 一 , , ,一一一, , 一 , , , , 一一 今皿血 划甲各汕咖哪耐叼塑顽面 , 一一 , , , 河北 一 业人学硕 学位论文 , ,一 , , ,一 小 一一一一一 ,一一, 一一,一一一 吉米沙星中间体的合成及改进的研究 目录 第一章文献综述 互 一 哇诺酮类药物概述 一一 引言 , , 一一 哇诺酮类药物分类和发展简介 , , 互 一 吉米沙星简介 , 一一 名称及结构式 , 一一 吉米沙星的物理性质 一一 吉米沙星的构效关系 一一 吉米沙星的优点 , 互 一 哇诺酮药物母核的发展 ” 一一 哇诺酮类抗感染药物母核的特征 一一 哇诺酮类药物母核的发展阶段 一一 哇诺酮类抗感染药物母核的合成 ,” 一 夸 一 研究方向和设计思路 一 一一 喳诺酮类母核的研究方 向 一一 本课题的设计思路 第二章实验试剂及试验设备 怪 一 化学原料及试剂 一 ” 圣 一 实验仪器及设备 第三章 一氟一一氯一一环丙基一 , 一二氢一一氧代一 , 一蔡吮一一狡酸的合成 夸 一 , 一二氯一一氟一毗咙一一拨基一乙酸乙酷的合成 一一 反应方程式 一一 反应机理 一一 实验部分 一 一一 结果与讨论 互 一一氯一一环丙基一 一氟一 , 一二氢一一氧代一 , 一蔡咙一一竣酸乙酷的合成 一一 反应方程式 一一 反应机理 、 一一 实验部分 一一 结果与讨论 第四章 一氨基 甲基一 一 甲氧亚氨基毗咯烷二三氟乙酸盐的合成及改进 夸 一一氰基一一一叔丁氧拨基一毗咯烷一一酮的合成 一一 反应方程式 一一 反应机理 一一 实验部分 一一 结果与讨论 , , 夸 一 对支链合成的其他反应步骤的分析 河北工业人学硕学位论文 第五章吉米沙星的合成及改进 夸 一 反应方程式 夸 一 反应机理 , , , , , 互 一 实验部分 , 、 , 一一 实验操作步骤 , , 一一 实验流程图 , 圣 一 结果与讨论 , 一一 鳌合物的合成讨论 , , 一一 吉米沙星的合成讨论 , 第六章 结构表征与分析 互 一 , 一止氯一一氟一毗咙一一狡酸的表征 一卜 红外表征 圣 一 , 一二氯一一氟一毗睫一一酞氯的表征 一一 红外表征 圣 一 , 一二氯一一氟一毗陡一一拨基一乙酸乙酷的表征 , 一一 熔点测试 一 “ 一一 红外表征 , 一一 质谱表征 夸 一一 , 一二氯一一氟一毗睫一一拨基 一一环丙胺丙烯酸乙醋的表征 一一 熔点测试 一一 红外表征 一一 质谱表征 互 一一氯一一环丙基一 一氟一 , 一二氢一一氧代一 , 一蔡陡一一竣酸的表征 一一 熔点测试 , 一一 核磁表征 互 一一氰基一一 一叔丁氧拨基一毗咯烷一一酮的表征 一一 红外表征 一一 质谱表征 一一 核磁表征 第七章结论 , 参考文献 , 致谢 攻读硕士学位期间所取得的相关科研成果 河北工业大学硕卜学位论文 第一章文献综述 圣 一 哇诺酮类药物概述 一一 引言 衣原体 , 枝原体 , 立克次体 , 真菌等一些生长在口腔 , 皮肤 , 呼吸道等部位的致病微生物与人体间 形成复杂 , 动态的相互作用 , 当相互作用的动态平衡被打破时人体就会引发感染 。 抗菌药通过改变微生 物的生 长环境而抑制其大量繁殖 , 从而控制感染 。 众所周知 , 抗生素是当今世界上最常用的一类药物 。 自本世纪初弗莱明发现青霉素以后 , 尤其是化 学合成和半合成技术应用于抗生素生产以来 , 抗生素的发展异常迅速 。 然而 , 随着抗生素家族日益壮大 , 临床应用越来越 一泛, 加之少数医生及患者滥用抗生素 , 因而 出现了日益严重的不 良反应 。 抗生素是人 类对抗疾病 的利器 , 然而细菌基因构造可能发生突变 , 产生抗药性 , 且这种情形 因药物滥用已日趋严重 ”。 面对如此尴尬的局面 , 近年来 , 有不少患者 由于感染了疾病而使用过各种 “ 沙星 ” 类的药物 , 这些药 物以其显著的治疗效果 、 轻微的不良反应 、 中等偏上的价位和方便合理的使用方法给患者们留卜了特殊 的印象 , 这就是一族新型的合成抗菌药 哇诺酮类抗生素 。 确实 , 做为抗生素家族的后起之秀 , 哇诺酮 类药物以其崭新的面貌受到临床医生和患者的青睐 。 在大多数的哇诺酮类抗菌药中氟哇诺酮类作为一种典型药物得到了人类的 泛研究 。 氟哇诺酮类抗 菌药物是含有一氟一 一哇诺酮基本化学结构 、 全化学合成的一类广谱抗 菌药物 。 截卜到目前为止 , 世界上己报道合成了多种该类类似物 , 大致可分为四代 , 每一代产品都在原有结构上进行了修饰 , 抗菌 谱更 一 , 药代动力学性质更好 , 不 良反应更低 。 目前第四代产品纷纷上市 , 在当今国际市场上喳诺酮类 药物全球销售额达亿美元 , 占抗感染药物市场份额的 , 在未来生活中有着 泛的发展空间 。 一一 哇诺酮类药物分类和发展简介 一一一 哇诺酮类药物分类 哇诺酮类药物 白上世纪年代问世以来 , 由 于其良好的抗菌性能 、 低毒 、 谱 、 长效 、 口服吸收 吉米沙星中间体的合成及改进的研究 好等良好特性 , 得以迅速发展 , 从开始仅对部分革兰氏阴性菌 一 起作用 , 扩展到对革兰 氏阳性菌 、 需氧菌和厌氧菌起作用 。 据最新报导 , 有些还具有抗肿瘤 、 抗病毒和抗寄生虫等药理活性作用 , 。 从抗菌作用活性角度 , 哇诺酮类药物可以分为二类 抗革兰 氏阴性菌药物如奥索利酸 。 、 毗咯米酸 。 。 其抗菌谱窄 , 易形成耐药性 , 作用时间短 , 中枢副作用较人 , 现已少用 。 抗革兰 氏阳性菌药物如西诺沙星 。 , 毗呱酸 。 。 其中一些对尿路及 肠道感染也有作用 , 副作用较少 , 在体内较稳定 , 药物以原形从尿中排出 。 抗革兰氏阳性与阴性菌药物 , 对支原体 、 衣原体 、 军团菌及分支菌有作用 。 它们为一系 列氟代哇诺酮化合物如环丙沙星 , 药代动力学参数及吸收 、 分布代谢状况均佳 , 是当前最常用的合成抗 菌药 。 以化学结构分类 , 它们可分为蔡睫酸类嘈琳狡酸类 毗咙并啥淀梭酸类哇琳梭酸类 。 一一一 哇诺酮类药物发展简介 哇诺酮类药物发展大致可分为四代“ , , 二 , 第一代产品如嗯喳酸对大肠杆菌 , 痢疾杆菌 , 克雷伯 杆菌有抗菌作用第二代产品如西诺沙星抗菌作用强 , 口服吸收好 , 副作用小第三代产品如诺氟沙星 , 它的构效特点是喳琳环位上有氟原子 , 它与无取代的相应化合物比较 , 与促旋酶结合能力提高 一 倍 , 对细胞渗透力提高 一 倍第四代产品如吉米沙星 , 它在结构上进行了修饰 , 抗菌谱更广 , 药代动力学性质更好 , 不 良反应更低 。 夸 一 吉米沙星简介 一一 名称及结构式 吉米沙星 , 亦称 一 , 化学名为 一一氨基 甲基 一一甲氧亚氨基 毗咯烷 一一基一一环丙基一一氟一一氧代一 , 一二氢【 , 二氮杂蔡 一一梭酸 , 商品名为 。 其结 构式如图所示 河北工业人学硕卜学位论文 图吉米沙星的结构式 一一 吉米沙星的物理性质 吉米沙星基本为白色至淡黄色结晶性粉末 , 味微苦或苦 。 能溶于稀酸或稀碱水溶液 , 在醇类 、 氛 仿 、 乙醚等一般溶剂中极微溶 , 有的甚至不溶 , 在水中几乎不溶 , 但在冰乙酸中溶解 , 而成盐状态则能 溶于水而不溶于冰醋酸 , 有良好的亲酷性 。 一一 吉米沙星的构效关系 一位 己上市品种的 位多为乙基或其生物等配物 , 如诺氟沙星 、 依诺沙星 、 洛美 沙星等 。 吉米沙星中用环丙基代替乙基后 , 进一步扩大了抗菌谱 , 增强了抗菌活性 , 对于肺炎链球菌 , 流感杆菌和卡他莫拉汉氏菌均有极好活性 , 对非典型呼吸道病因菌如支原体和衣原体也都有很高的敏感 度 。 一位 大量研究表明 ” , 对哇咯酮类药物 一位的一般化学修饰均使活性降低甚至消失 , 故吉米沙 星在 一位上没有修饰 。, 一位 是吉米沙星与促旋酶结合的必须部分 , 除了在体内能迅速转变成 梭基外 , 一位的一般改造没有得到有活性的化合物 。一位碳基用其它基团代替均使活性消失。 位研 究表明 月, 各种取代基中 一位只 可引入氨基和甲基的取代物 , 其它取代均使活性降低甚至消失吉 米沙星的口服吸收率和组织分布率都很强 , 故在 一位不选择修饰。一位 与其它取代基比较 ,一位引入 氟最佳 , 它与无取代的相应化合物比较 , 与促旋酶结合能力提高 一 倍 , 对细胞渗透力提高 一 倍 。 正因为如此 ,一位 引入氟成为吉米沙星的一个结构特征 。一位 大量的构效关系研究表明 , 碱性并 有适当水溶性的取代基引入 一位 , 均有利于提高活性和改善药动学性质 。 一氨基 甲基 一一 甲氧亚氨基毗 咯烷的引入明显增强了吉米沙星对革兰氏阳性菌的活性 , 且有良好的药动力学性质 。 一位一位引入氟 或氯通常改善了口服吸收 , 增强体内活性 , 但也增加了光敏毒性 , 故不在 一位引入取代基 。 一一 吉米沙星的优点 吉米沙星对呼吸道致病 菌包括肺炎链球菌 、 流感杆菌 、 卜 他莫拉汉氏菌及非典型呼吸道病因菌如军 吉米沙星中间体的合成及改进的研究 团菌 、 支原体和衣原体包括耐已有常用抗生素及 同类品种的菌株均有高度活性 , 同时具有口服后血浓度 高 、 一 ,衰期长 、 可每大给药次 、 患者耐受性好 、 毒副作用低等特点 ”卜” , 具有良好的安全性和有效性 。 临床期试验资料表明 , 患者对吉米沙星有良好的耐受性 。 常见的不 良反应包括恶心 、 腹痛 , 发生率与氧氟沙星接近 。 临床期试验中吉米沙星多剂给药耐受性良好 , 肝功能异常发生 率极低 坎 ” 。 同时吉米沙星光毒性很小 , 与环丙沙星相似 凡 ” 。 互 一 哇诺酮药物母核的发展 哇诺酮类药物都是由母核和支链组成的 , 位支链结构的不同是各种沙星类药物的区别 。 但位支 链结构的不同只是导致各种沙星类药物在药理作用靶点和作用机制等方面存在微小差别 。 母核才是影响 药效的主要部分 。 近些年来经过对哇诺酮类抗感染药物的合成方法 、 构效关系 、 抗菌活性的优缺点等方面的分析 , 发 现人们对哇诺酮类药物的研究热点大都集中在哇诺酮母核的结构上 , 尤其集中在 , 位的改造和 位狡基的拼合方面 , 可见母核在喳诺酮药物中的基础地位 。 它是所有哇诺酮药物的必需部分 , 是影响其 药效的重要部分 。 所以对母核的研究是哇诺酮类药物研究的主要方向 。 一一 哇诺酮类抗感染药物母核的特征 哇诺酮类抗感染药物母核有以下四类 鞠 拿异茸 买 异 , 一 , 一 哇琳 , 一蔡睫 嘈琳毗咙并啥陡 图啥诺酮类母核结构 图 从环结构上看 , 他们均属于电子等排体 。 从现有构效关系的研究结果看 , 在取代基完全相同的情 况下 , 其抗菌谱和抗菌活性没有显著改变 。 例如氟呱酸和氟睫酸 。 以上母环均为二元环系 , 此外还有以三元环系为母环的化合物如氟甲喳 、 氧氟沙星 、 芦氟沙星等 , 以及 以四元环系为母环的化合物 。 虽然结构各有不同 , 但其药理特点 , 作用机制和药代动力学特征却人 致相同 。 河北工业人学硕卜学位论文 咬诺酮类抗感染药物的药理特点 与其他抗 菌药的作用机制不 同 , 它可抑制细菌脱氧核糖核酸 的回旋霉和拓扑异构酶 , 回旋霉对 几细胞的复制 、 转录和修复起决定性作用 。 而拓扑异构酶则 是在细菌壁的分裂中 , 对细菌的染色体分裂起关键作用 。 咬诺酮类药物通过抑制上述两种酶 , 使细菌处 几 一种超螺旋状态 , 从而抑制细菌的平保留复制和合成人的细胞属真核细胞 , 不含回旋酶 , 而是含有概念及机制上相似的型拓扑异构酶 , 喳诺酮仅在很高浓度才能将其抑制 ”, 故哇诺 酮对细菌选择性高 , 不良反应少 。 咬诺酮类药物抗菌活性强 , 与其他抗 菌素无交义耐药性 , 在体内分布 , 适用于各系统感染性疾病的治疗 。 药物动力学研究显示 , 该类药物具有以 卜几个特点分子相对较小分子结构中含有氟 原子 , 只有一定脂溶性 , 易透过血脑屏障进入脑组织 , 使中枢兴奋性增高能抑制脑内 一氨 基 酸与受体部位结合而增强中枢神经系统兴奋性消除半衰期较长 。 一一 哇诺酮类药物母核的发展阶段 ” , ”, 第一代哇诺酮类抗感染药物 一 主要代表物如奥琳酸 。 、 毗咯酸 。 。 其母核主要代表为 , 从人甲 , 、 户 “从 图第一代啥诺酮类药物母核结构图 , 他们仅对部分革兰氏阴性菌起作用 , 对革兰氏阳性菌几乎没有活性 。 优点是与其它抗菌素之间没有 交义耐药性作用 。 其局限性主要表现在体内易被代谢和失活 , 抗菌谱窄 , 易产生耐药性并有中枢神经系 统副作用等缺点 , 限制了在临床上的使用 , 现在己很少使用 。 第二代喳诺酮类抗感染药物 土要代表物有西诺沙星 、 毗呱酸 。 、 氟甲喳 、 米诺沙星 、 罗索沙星 。 其母核主要代表为 吉米沙星中间体的合成及改进的研究 图第二代啥诺酮类药物母核结构图 通过结构的改造 , 第二代哇诺酮增宽了抗菌谱 , 体内代谢方面也有较大的改善 , 临床用量相对较小 。 其中 , 毗呱酸具有良好的组织渗透性 , 在大多数组织中的浓度大于血药浓度 , 人们认为 一位碱性呱嗦基 存在会明显改善药理性质 , 所以此后哇诺酮类药物均在 一位含有各种碱性氨基 。 第三代哇诺酮类抗感染药物 一 主要代表物有 诺氟沙星 、 依诺沙星 、 培氟沙星 、 环丙沙星 。 、 洛美沙星等 。 其母核主要代表为 图第三代啥诺酮类药物母核结构图 , 具有广谱 、 高效 、 低毒 、 与其它抗生素无交叉耐药等特点 , 其抗菌谱扩大为菌 、一菌等, 与毗嗦 酸之间具有不完全交叉耐药性 , 但对哇琳酸 , 毗咯酸等的高度耐药株仍保持很高的抗菌活性 。 此类哇诺 酮的结构特征是母核的位有氟 , 位有碱性呱嚓取代基 , 故亦统称为氟哇诺酮 。 含氟哇诺酮在体内均 具有良好的组织渗透性 , 除脑组织和脑髓液外 , 它们在各种组织和体液中均有良好的分布 , 该结构提高 了抗菌活性 , 增宽了抗菌谱 , 且使用方便 , 成本低廉 , 疗效显著 , 不良反应少 。 第四代哇诺酮类抗感染药物至今 主要 代表物有 妥舒 沙星 、 左氧氟沙星 、 司帕沙星禾一超威沙星 、 盐酸芦氟沙星和氟罗沙星 。 其母核主要代表为 河北工业人学硕学位论文 赚办 中 图第四代啥诺酮类药物母核结构 图 , 这类抗感染药物的抗菌谱更宽 , 它们对革兰 氏阳性菌 、 厌氧菌 、 衣原体 、 枝原体的抗菌活性优于 第二代喳诺酮 , 更重要的是其中所包含的蔡咙结构和 生物体内嚓吟 , 喀咙有相似结构 , 有更加良好的药 代动力学特征 。 其中某些代表物己经成为临床上治疗各种感染的主要药物 。 一一 哇诺酮类抗感染药物母核的合成 哇诺酮类抗感染药物母核的合成的方法很多 , 文献中记载的合成方法大致有以下几种 以 , 一二氯一一氟苯甲酮为起始原料 丫丫些竺一冲丫 厂义勺 , 产沁入 , 些鲤卜 场万 谕 、 产 一 仆 一 一刁卜 、入 二八 图啥诺酮母核 的合成路线一 , 路线一以 , 一二氯一一氟苯甲酮为起始原料 , 通过 一酮酸醋化 乙氧亚 甲基化 , 环丙胺化 , 环合 , 水解成盐而得洲 。 以 一氯一一氟苯胺类为原料 吉米沙星中间体的合成及改进的研究 渝 咒渝 少 刁卜 卜 石丽刃奋才 图啥诺酮母核 的合成路线二 路线二以 一氯一一氟苯胺为原料 , 经缩合 、 环化 、 氧化得到母核 。 以 , 一二氯一一氟烟睛为原料 , 毕丫 卜 、 。 卜丫 人火 一 人人 仁 一 一 一侧 图奎诺酮母核的合成路线三 , 路线二 以 , 一二氯一一氟烟睛为原料 , 先与环丙胺衍生物反应 , 经环化得到母核 。 酮酸的草酞化 河北 一 业大学硕 学位论文 一一一 卜 , 卜 一一 月 一臼卜 沁啦九 么 刁卜 竺 些罕 , 图啥诺酮母核的合成路线四 路线四采用的酮酸的草酞化是一种比较容易进行的反应 , 用乙醇钠作缩化剂在较温和的条件下 , 使 , 一止氯一一氟苯甲酮与草酸二 乙酷反应生成草酞化物 , 反应选择性和转化率均较高 , 再用类似的胺化 、 环合 、 水解等反应将其转化为拨基环丙梭酸 , 再在过氧化镍作用下氧化脱梭即得中间体环丙梭酸 。 经分子内亲核取代反应形成母核 一 卜 沈丫 、 产 一 万 叫 曰卜 ,击阅 图啥诺酮母核的合成路线五 州 路线五采用的环合反应一般在碱性溶液中进行 , 碱性强弱的判断主要是根据离去基团对亲核试剂的 敏感性及试剂所处的化学环境 。 这种方法用途极 “ , 适用于儿乎所有不同环系或 一位不 同类型的喳 诺酮类母核的制备 。 此法的优点是反应起始物易得 , 反应副产物较少 , 该起始物是某些药物的中间体 , 吉米沙星中间体的合成及改进的研究 在市场上十分便宜 , 适宜业化生产 , 是制备母核的一种好方法 , 前国内所生产的母核均采用这种方 法 。 经 一 环化反应形成母核 共自万上 殡自一 产、,尸 一一 八人 图啥诺酮母核的合成路线六 路线六是将取代芳胺与乙氧亚甲基丙 二酸二乙酷朋反应 , 再在一定条件下发生环合 即为 一 环化反应 别 。 若用乙氧亚 甲基乙酞乙酸乙醋代替朋 , 则环化后产物的 一位不是梭基 , 而是乙酞基 , 再氧化即得目的产物 。 经环化反应形成母核 渝 擎 戳 墨 一 二 衬 一 稗 宁 “ 图啥诺酮母核的合成路线七 , 路线七采用的方法是将二酸醋类在金属钠 、 醇钠 、 氢化钠或氢基钠等强碱作用下发生分子内缩合 , 生成 一酮酸醋即 环化反应 。 经苯并恶嗦二酮与 一轻基丙烯酸醋的钠盐反应形成母核 河北工业大学硕卜学位论文 图啥诺酮母核的合成路线八 , 路线八先由苯甲酸的钠盐反应生成取代邻胺基苯甲酸的衍生物 , 再 由取代邻胺基苯甲酸的衍生物与 碳酸酷反应制得苯并恶嗦二酮 , , 然后与 一经基丙烯酸酷的钠盐在 溶剂中反应即得母核 , 互 一 研究方向和设计思路 一一 哇诺酮类母核的研究方向 目前大量文献对新型哇诺酮类抗感染药物的研究主要集中在以下几个方面 原料 一些哇诺酮类抗感染药物的合成原料在国内无工业品存在 , 例如合成司氟沙星所需的五氟苯甲酸 、 一硝基一 , , 一四氟苯甲酸等原料 , 全部依靠进口 , 成本高 , 无法进行业化生产 。 有一些新 合成路线有较高的收率 , 但因为起始原料较昂贵 , 也不能用于工业生产 。 所以寻找用合成哇诺酮类抗 感染药物低成本的可替代原料是目前的一个研究方向 , 本课题 以成本较低的 , 一二氯一一氟一毗吮一 梭酸为原料进行合成 。 合成路线的改进 改进合成路线的主要目的是降低成本 。 选择原料来源便宜 、 合成路线短 、 利 业化合成的高收率 的合成路线是合成哇诺酮类抗感染药物的另一研究方向 。 目前已经非常成熟的上市品种 , 例如环丙沙星 、 氧氟沙星 、 芦氟沙星等的合成路线都在改进 。 合成哇诺酮类药物在母环位引入支链是一个关键的步骤 , 往往收率较低 。 用硼鳌合法可提高收率 , 吉米沙星中间体的合成及改进的研究 但该方法止处研究阶段 , 而选择更合适 的鳌合剂及反应介质对该艺进行改进将促进哇诺酮类抗感染 药物的开发进展 。 抗菌活性的提高 哇诺酮类抗感染药物对革兰 氏阳性菌和阴性菌均有较强药效 , 被厂 泛用于治疗各种细菌感染 。 但提 高抗菌活性和扩大抗菌谱仍然是该类药物开发的重点工作 。 目前所开发的哇诺酮类药物的抗菌性能改善主要表现在 增强了对肺炎链球菌 、 粘膜炎莫拉菌和 流感嗜血菌等病菌的抗菌活性 。 例如革替沙星对细 菌性肺炎 、 支原体肺炎 、 衣原体肺炎 的临床有效率达 , 对患者的细菌学评价表 明 , 革替沙星的感染菌根除率达 , 优于左氟沙星 【川 。 发挥哇诺酮类药物抗其它特定细菌的作用 。 例如对一些耐药性强的革兰氏阳性菌 , 包括耐万古霉素的 嗜麦芽苛养单胞菌 、 粘质沙雷菌 、 大肠杆菌和阴沟肠杆菌 , 用与其它抗菌药物合并用药的方法 , 杀菌效 果良好 。 通过结构改造 , 探索哇诺酮类药物的抗肿瘤活性以及抗真菌活性 。 例如在合成左旋氧氟 沙星及其类似物时 , 将烷化剂与哇诺酮结合 , 利用哇诺酮易与细菌作用的同时 , 把烷化剂带到作用 区 , 减少了它的毒副作用 , 合成了一些有潜在抗肿瘤活性和抗枝原体感染的药物 。 药代动力学与代谢方面的改进 增强口服生物利用度 , 减少一些金属离子制剂的影响 , 提高血浆峰浓度 , 延长血浆中的药物半衰期 , 提高药物与血清蛋白结合率 , 均为开发哇诺酮类抗感染药物的工作重点 。 减少毒副作用 哇诺酮类药物抗菌作用显著 , 随着临床广泛应用 , 由其引发的药品不良反应日趋显现 川 如何减轻或消除上述毒副作用也是研究喳诺酮类药物的努力方向 。 以往经验表明在 一 位上具有环丙 基最理想 一 位有或可增加细胞亲和力与穿透性 , 但含氟哇诺酮具有光毒性且损害骨骼 一 位对 抗菌谱及药代动力学影响很大 , 喳诺酮构效关系研究表明 , 适 当增加位取代基体积 , 不仅有利于提高 抗革兰氏阳性菌的活性 , 而且有利于进一步改善药物动力学性质和降低毒性 , 实验发现 , 由呱嗦环向氨 基毗咯环转变可提高抗菌广谱性 。 一一 本课题的设计思路 正是基于上述儿点研究方向的考虑 , 本课题通过大量的参考文献的查阅 , 提出了一条更加合理的合 成吉米沙星的实验路线和反应条件在母核的合成上 , 由于吉米沙星的母核为新的蔡咙梭酸结构 , 与以往沙星母核的喳琳和毗呱的区别在于 一位用 代替了 , 而文献中主要是对哇琳和毗呱结构类沙星 母核的合成 , 所以对吉米沙星母核合成的试剂和反应条件需要进行重新的摸索 , 以期通过采用更经济优 河北业人学硕卜学位论文 良的反应 试剂和条件 , 而得到较高的收率 。 在支链的合成上对 于杨林 叫 的合成 方法和反应条件 中的不足加以改进和提高采用新的实验 试剂 以鳌合法对母核和支链进行接合 。 一一一 吉米沙星母环的合成 课题土要研究对象是吉米沙星的母核图 , 它具有新的蔡吮结构 , 二位的和生物体内 嚓吟 , 啥陡有相似结构 , 有更加良好的药代动力学特征 , 也增加了抗菌谱范围 。 由于其区别以前哇诺 酮类母核的咬琳和毗呱结构 , 成为新一代母核的佼佼者 , 得到了越来越 ”泛的应用而人量投入市场 。 图吉米沙星母核 的结构式 综合比较关于哇诺酮药物母核的几种常见合成方法图图 , 发现前三种合成路线的方 法其原料比较昂贵酮酸的草酞化图是一种比较容易进行的反应 , 但需要过氧化镍作用 一 下氧 化脱狡得中间体环丙梭酸 , 增加了反应成本 一 环化反应图的缺点是不能将环丙 基 , 苯基 , 特丁基这样的二级碳或三级碳取代基引入位 , 这是 由于卤代环丙烷或卤代苯不活泼 , 而 特 一 基 卤代物在碱性条件下容易发生消除反应 , 同时对温度要求较高 , 而且容易形成异构体 环化反应图 , 通常在强碱条件下进行 , 如 一 , 生成的产物均为二氢喳诺酮 , 需要脱氢反应才能制得哇诺酮类衍生物 , 脱氢试剂通常使用 四氯苯醒 , 这样就增加了反应成本 , 而且产 率不高, 苯并恶嗦二酮与 一羚基丙烯酸酩的钠盐反应 图 , 反应步骤较短 , 但反应底物 苯并恶嚓二酮 的制备通常需要用取代靛红氧化 , 这也增加了反应步骤和成本 。 由于这些不可避免的 缺点 , 最终确定选用经分子内亲核取代反应形成母核图 。 再酸化得到目的产物 。 江犷 八 图吉米沙星母核的合成路线一 由于文献中的原料为苯环系而 目的产物为毗咙环系 , 所以需要对反应条件进行重新摸索对试剂等进 行重新的选择 。 最终确定 了图的合成路线 占米沙星中间体的合成及改进的研究 取羚 扛 征救潭墨墨 潭 鳖 气 叮 , 竿 一 、一嘴心 吐 一 太 吐刀 丫 、, 丫 、 一长刁 八 图吉米沙星母核 的合成路线二 其中用丙二酸二乙酷和乙醇镁代替了乙睛和氢化钠 , 用无水碳酸钾和哪代替氢化钠做为脱酸剂 , 以期提高反应收率降低成本 。 一一一 吉米沙星支链的合成 吉米沙星支链的化学合成一般有两种方法第一种是由甘氨酸乙醋对丙烯睛进行反应 , 而后在 存在下 , 与反应生成 一叔丁氧碳基化合物的同时发生 环化反应而得毗咯烷酮衍生物 , 在醇或醚作溶剂的情况下氢气加压 , 在阮内镍催化 卜得 一一叔丁氧拨基一一氨基亚 甲基一一酮 , 再进行 氨基保护 , 用过渡金属催化剂选择还原亚氨基处的双键 , 接着与甲氧基氨发生肪化反应 , 最后用 凡以 脱保护基 , 得目标物 。 此法不需要另外的氧化剂 , 各步产物易于分离 , 缺点是与氢气反应时所需压 力为个大气压 , 而且小规模生产中没有观察到的副反应在大规模生产中经常出现 , 导致产物的收率降 低 。 故本实验拟采用其它的合成路线进行合成 , 设计合成路线如图 。 湘 ” , 一 仗 墨沈 ” 丫 益 汁 万 一 洲 归“】沪 一日卜 石 。 丫 澎 。 卜石鉴 “ 争成一二 笠 “ 卜流 一一一 一 图 一氛基 甲基 一一 甲氧亚氨基吮咯烷二三氟乙酸盐的合成路线 州 一一 一 一一 图的合成路线是在环化反应而得到毗咯烷酮 一 衍生物后 , 催化氢化 , 用叔 一 氧碳基保护侧链 氨基 , 再氧化 , 接着与甲氧基氨发生肪化反应 , 最后用 的 脱保护基 , 即得目标物的二二氟乙酸盐 ,氏, 。 该方法反应条件温和 , 收率比合成方法一高 , 反应中二废污染少 , 是优化合成吉米沙星支链的一 种新方法 。 河北业人学硕学位论文 本课题在杨林 扣 的研究基础仁对实验条件和反应试剂进行了进一步的优化 。 主要是在环合反应阶 段即 一 氰基 一一 一叔 氧碳基 一毗咯烷一一酮的合成 , 课题通过杏阅文献对环 合试剂进行了实验筛选 , 采工金属钠代替乙醇钠 , 用戊醇作引发剂 , 期望得到更高的收率 , 井且减少 一 序降低成本 。 但由于时间 关系课题只能对合成路线中其它反应步骤的氧化剂 , 还原剂 , 保护基 以及支链结构的选抒进行了仔细的 分析和 设想 。 一一一 吉米沙星的合成 吉米沙星的合成土要是母核和支链的接合 , 这步反应也有两种方法 。 第一种方法是直接由 一氯一 环丙基 一一氟一,一二 氢 一一氧代一,一茶咙一一梭酸 母核 , 再与 一氨基 甲基 一一 甲氧亚氨基毗咯烷支 链在二乙胺存在 下直接缩 合得到 践 月伙“, 。 该方法直接简单 , 但对支链的 一氯和一氟会产生竞争取 代 吕 , 】 , 据文献报道有一部分 一氟被取代的副产物生成 , 难 以分离 , 影响了吉米沙星的收率和纯度 。 第二种方法是硼鳌合物法 , 它是把硼酸醋通式为万 , 为甲基 、 乙基等低级烷基苯基 、 苯甲基等芳 基和乙酞基等酞基基团 。 与氟哇诺酮的母核 一氯一一环 丙基 一一氟一,一二 氢 一一氧代一,一蔡吮一一梭酸 中的位梭基上的拨基氧及位拨基氧形成六元的环状鳌合物的方法 幼, 。 这样大大抑制了 , 位 的竞争取代 , 明显提高了反应收率 。 故本课题采用硼鳌合物法来制备吉米沙星 。 反应方程式如图 二卡 一一 一 一 一 一 “ 一 了 一 一 汉 、了决丫、一 犯 松, , 丈 庆 少 一公 产 一 一 么 牙 二 一豁 二 闷卜 图吉米沙星的合成路线 本课题在杨林 热 的研究基础上对鳌合物与吉米沙星支链接合一步的反应试剂进行了优化筛选 。 脱 酸剂用长代替了常用三乙胺或过量的胺 , 溶剂用代替了乙腊 , 以期降低反应成本 。 吉米沙星中间体的合成及改进的研究 第二章 实验试剂及试验设备 互 一 化学原料及试剂 表化学原料及试剂 试剂名称规 格备 注 亚硫酞氯分析纯天津化学试剂有限公司 二 甲基甲酞胺分析纯天津化学试剂厂 甲苯分析纯天津大茂化学试剂厂 四氯化碳分析纯天津大茂化学试剂厂 镁屑分析纯天津大茂化学试剂厂 丙二酸二乙酷分析纯天津瑞金特化学品公司 浓硫酸分析纯天津瑞金特化学品公司 氯化钠分析纯天津化学试剂有限公司 硫酸钠分析纯天津化学试剂有限公司 对甲苯磺酸分析纯天津化学试剂有限公司 蒸馏水分析纯天津化学试剂有限公司 止氯甲烷分析纯天津瑞金特化学品公司 甘氨酸乙酷盐酸盐 工业纯 江苏扬州恒生化 二厂 丙烯睛分析纯天津大茂化学试剂厂 氢氧化钾分析纯天津化学试剂厂 乙醚分析纯天津大茂化学试剂厂 无水硫酸镁分析纯天津大学科威公司 河北丁业人学硕学位论文 一几 叔 氧拨基一二碳酸酉旨 一 业纯江 阴市新,化厂 二几氯甲烷 分析纯大津市博迪化有限公司 金属钠分析纯大津人茂化学试剂厂 绝对乙醇分析纯大津化学试剂有限公司 一几 氯甲烷分析纯天津瑞金特化学品公 司 乙酸乙酉旨分析纯天津人学科威公司 四氢吠喃分析纯天津人学科威公司 冰盐水实验室配制 四氢铝锉分析纯天津道福化新技术开发有限公司 硼氢化钠分析纯天津市福晨化学试剂厂 氢氧化钠分析纯天津大学科威公司 盐酸溶液分析纯天津大茂化学试剂厂 氯化钠分析纯天津大学科威公司 分析纯天津市化学试剂三厂 三氧化铬分析纯天津市天大化 实验厂 毗咙分析纯天津大学科威公司 盐酸轻胺 工业纯 山东永恒染料化有限公司 碳酸钠分析纯天津大学科威公司 碳酸氢钠分析纯天津大学科威公司 令仔苯二 甲酸配分析纯天津大学科威公司 碘甲烷分析纯天津大学科威公司 二氟乙酸分析纯天津大学科威公司 止己烷分析纯天津市化学试剂一厂 环己烷分析纯天津市化学试剂一厂 硼酸分析纯天津嘉兴试剂厂 二乙胺分析纯天津市化学试剂二厂 乙睛分析纯医药集团上海化学试剂采购供应站 吉米沙星中间体的合成及改进的研究 夸 一 实验仪器及设备 表实验仪器及设备 仪器名称规格备注 真空泵 一 型旋片临海市精真空设备厂 循环水式真空泵 一 型长城科工贸有限公司 循环冷水用潜水泵 , 中山市振华电器有限公司 电热真空干燥箱型天津实验仪器厂 电加热套黄弊市中兴仪器有限公司 搅拌器 阳 长城科工贸有限公司 托盘天平 一 型北京市宣武区天平厂 电光分析天平上海天平仪器厂 玻璃仪器气流烘干器型长城科工贸有限公司 分液漏斗天津玻璃仪器厂 恒压滴液漏斗天津玻璃仪器厂 水银温度计天津玻璃仪器厂 布氏漏斗 中 二 天津玻璃仪器厂 二口烧瓶天津玻璃仪器厂 四口烧瓶天津玻璃仪器厂 球型冷凝器天津玻璃仪器厂 直管冷凝器大津玻璃仪器厂 精馏柱天津玻璃仪器厂 水银压力计天津宜兴阜玻璃仪器厂 量筒天津玻璃仪器厂 试纸大津塘沽化学试剂厂 河北工业人学硕卜学位论文 砂芯漏斗 中大津玻璃仪器 熔点测定仪 一 亏四川人学科仪 傅立叶变换红外光谱仪四川人学科仪厂 气相色谱仪北京东西电子研究所 色谱用高纯氢纯度天津氢气 贸实业 公 司 色谱用纯氮纯度天津六方高科技气体公 司 空气发生器 脚 一 北京创元技贸公 司 元素分析仪四川大学科仪厂 气相色谱 一质谱 联用仪型四川大学科仪厂 质谱仪型四川大学科仪厂 核磁谱图测定仪四川大学科仪厂 吉米沙星中间体的合成及改进的研究 第三章 一氟一一氯一一环丙基一 , 一二氢一一氧代一 , 一蔡咤一一梭酸 的合成 一氟一一氯一一环丙基一 , 一二氢一一氧代一 , 一蔡陡一一狡酸 母核是课题讨论的重点内容 , 由 吉米沙星的母核为新的蔡吮梭酸结构 , 与以往沙星母核的哇琳和毗呱的区别在于 一位用 代替了, 而现有文献都只是关于哇琳和毗呱结构类沙星母核合成的 , 所以对吉米沙星母核合成的试剂和反应条件 需要进行重新的摸索 , 以期通过采用更经济优良的反应试剂和条件 , 而得到较高的收率 。 第一步反应首先是氟氯烟酸的酞化 , 文献中也有用进行酞化的 , 但反应收率明显不如亚硫酸 氯酞化的高 。 第二步文献圆应用氟氯烟酞氯与在存在下生成睛乙酸酷再继续与原甲酸三乙 酷反应 , 也有文献用取代芳基乙酮在存在下与碳酸酷缩合得到 , 一二氯一一氟一毗咙一 一拨基一乙酸乙酷 , 还有通过取代的芳基甲酸酷在钠催化下与乙酸酷发生酷缩和反应而制得 , 但后两种方法成本都较高 。 本课题采用乙醇镁与丙二酸二乙醋代替睛乙酸醋 , 既得到了较高的收率 又降低了成本 , 故采用该方法合成 , 一二氯一一氟一毗咙一一拨基一乙酸乙酷 。 圣 一 , 一二氯一一氟一毗淀一一拨基一乙酸乙醋的合成 一一 反应方程式 牛 冲丫 ”竺 器 毕丫 。 , 飞 乓尹 沪声洛 尹 、 厂 图 , 一 二氛 一一 氟 一 咄吮 一一 拨基 一 乙酸乙醋的合成路线 一,一一一一一一 一 一 叮北工业大学硕学位论文 一一 反应机理 一一一 , 一 二氯一一氟一毗哒一 一酞氯的合成机理 反应方程式为 一 丫砂 十 一 】 二甲基甲,胺 犷产 一 夕 铸 人 一 日 日日 图 , 一 二氛 一一 氟 一 毗咤 一一 酸氛的合成路线 ,一一一一一 该反应是将梭酸酞化 , 氯化亚矾作为酞化剂 , 二 甲基甲酞胺为催化剂 , 在甲苯的溶剂中进 行上述反应 。 反应历程为 反应过程中 , 氯化亚矾首先与催化剂结合 一 、 二 、 , 。 ,、 、 , 。 一 ”尸份 一 , 竹 一 一 户 然后结合物与氟氯烟酸反应 , 为 一 弓写方便 , 将氟氯烟酸切写成的形式 。 二 。 一 卜 众 , 快 一刁卜 一一 , 、尸 产 双 、 一 ,沪 一 异分 “二 一 叫呀 刁卜 , 。 ,、二 。 叹七尸五, 一 七、 , 忆一 , 、产 飞 了、 叱甘 、 青米沙星中间体的合成及改进的研究 贝 一 鼠 二二 二 一丝卡 一一 一 少斗 一 , 办 该反应速度取决于反应生成的中间态物质【 二 一 的降解速度 。 因原酸 一 络合和空间位阻效应 , 分子量越大的狡酸反应速度越慢 , 反应时间越长 。 一一一 , 一二氯一一氟一毗陡一一拨基一丙二酸二 乙酷的合成机理 反应历程为 丙二酸三乙酷是一种二拨基化合物 , 由于拨基是强吸电子基 , 使亚 甲基的电子云密度降低 , 带正 电 , 使 。 一原子有较强的酸性 。 乙氧基负离子和乙醇形成共辘体系 , 是一种强碱圆 。 所以丙三酸二乙 醋与乙醇镁有如下反应 。 七 艺、 、 一 , 、 。 , 厂 , , 丁 七 一 七月、 、 一 生成的这种【 , 一碳负离子是个强亲核试剂, 它与第一步产物 , 一二氯一一氟一毗健一一酞氯 发生反应 。 即 奸 卜 一 尹 、 一 , , 分 分 。 气厂 、丫 一 人义一 一 尹产 一 一一一 , 一二 氯 一一氟一毗咙一一拨基一乙酸乙醋的合成机理 , 一二 氯 一一氟一毗咙一一碳基一丙二酸三 乙酷在催化量的对甲苯磺酸的作用下脱梭 润 。 河北工业人学硕学位论文 聆丫 , 。 冷丫 , 人人 一 丸 义 “ 卿 一 一 、 酉旨的水解 “, 户丫 , 花户 义炎 。, 丫 一 酸的脱梭 第一步为脂的水解 , 第二步为 一二 酸的脱梭 。 同一个碳上连有两个梭基 在酸性条件下加热脱梭 , 反应通过一个六元环过渡态一步完成 。 原因是连有两个梭基的碳原子受诱导作 用较强 , 不稳定且两个斥电子基 一 同连于 。 碳上 , 故热力学稳定性较差 。 在加热脱梭过程中 生成能量上有利的六元环过渡态 , 脱梭后生成热力学相对稳定的化合物 。 其反应历程为 一一 卜气 了入 , 一 甘 、 一气 一 三 。 一巴罕 一 以下用献表 方药 月沥 、 、六, 七 取代乙酸 一一 实验部分 一一一 实验操作步骤 , 一二氯一一氟一毗咙一一酞氯的合成创 , 一二氯一一氟一毗陡一一梭酸加入到 亚硫酞氯 , 二甲基甲酞胺和 甲苯混合液中 , 加热回流 。 浓缩混合物 , 减压蒸馏取沸点 一 的馏分 , 得产物 的理论量 , 一二氯一一氟一毗睫一一碳基一乙酸乙酷的合成 丙止酸止乙酷碳负离子的制备 四氯化碳加入到 乙醇和 摊镁屑中 , 当氢气产生时 , 于 , 逐滴加入 丙二酸二乙酷 、 乙醇和 的甲苯的混合液 。 然后 , 混合物在此温度搅拌反 吉米沙星中间体的合成及改进的研究 应 , 冷至 一 一 一 。 , 一氯 一一氟一毗咙一一拨 基丙二酸二乙醋的制备 将耐甲苯溶于的 , 一二氯一一氟一毗陡一一酞氯溶液慢慢滴加到 上述冷却 液中 。 然后将混合物于 搅拌 小时 , 静置 , 再于 加热 。 将水和浓盐酸的棍合 液加入到反应混合物中 , 用冰冷却 , 分离有机相 。 水相用 甲苯萃取 , 合并有机相萃取液 , 用饱和氯化钠 溶液洗 , 用硫酸钠干燥 , 并除掉溶剂 。 并得到 , 一二氯一一氟一毗呢一一拨基 丙二酸止乙酷粗 产物 。 , 一二氯一一氟一毗陡一一拨基一 乙酸乙酷的制备 将水和对甲苯磺酸加入到上述产物巧馆 , 加热回流 , 用止氯甲烷萃取混合物 , 用 硫酸钠干燥并浓缩 , 残余液倒入少量乙醇和水的混合液搅拌 , 析出结晶 。 产量的理论产 量熔点一 , 文献值 一 一一一 实验流程图 氟氯烟酸 亚硫瓶 诗严 画 ”甲一 画 ,一二 氯 一一氟一毗睫一一酞氯 图跳化反应流程图 河北工业人学硕学位论文 浓 苯 , 甲 酸二乙、 一 缩合 一 巨巫口 一 巨巫 有机层 , 一二氯一 一氟一毗睫一一酞 氯 理主一 萃取 有机 一门 厂,下,尸一门饱和 匕工丝习 一 匕竺些 一 一 一月卜 产品 图酣化反应流程图 斌 一一 结果与讨论 一一一 , 一二氯一一氟一毗陡一一酞氯的合成讨论 溶剂的确定 有些文献旧 , 洲中选用 伽 做溶剂 , 收率较高 。 但溶剂价格高 , 有毒 , 需要量大 , 反应后难于回 收 , 产生大量的废水 , 而且废水难处理 , 不适合工业化生产 。 该反应不能在质子溶剂中反应 , 因为质子溶剂会与亚硫酞氯反应 。 其次温度对该步反应收率影响很 人 , 实验表明 , 在低温下反应速度缓慢 , 但温度太高易引起亚硫酞氯的挥发 。 本实验中之所以采用甲苯 做反应溶剂 , 因为甲苯的沸点为 , 在此温度下回流 , 有利于反应顺利进行 。 并且 , 甲苯是弱极 性溶剂 , 反应底物和生成物在甲苯中的溶解性极好 , 使反应体系变成均相 , 利于均匀加热和搅拌 。 甲苯 价廉易得 , 反应完后易于分离 , 能很好的回收套用 。 催化剂的影响 由反应原理可知 , 二 甲基甲酞胺既是一个优良的进入基团 , 又是一个很好的离去基团 。 分子中 带部分负电荷的拨基氧暴露在外 , 可以充分与试剂带正电荷部分结合 , 而带部分正电荷的拨基碳由立 体障碍作用无法与试剂带负电荷部分结合