肺癌的免疫靶向治疗ppt课件(1)

肺癌的免疫靶向治疗 1 1 病例引发思考，需求引领潮流 男性，72岁。 因“确诊左肺大细胞神经内分泌肿瘤术后7年复发伴胸痛、 腹胀10天”于2015年1月16日入院 既往治疗经过： 2014年3月起予紫杉醇+卡铂化疗3个周期. 2014年10月起予希罗达口服 d1-14. 2014年10月起予肝脏肿瘤转移灶伽马刀治疗8次. 经过上述 治疗后， 肿瘤爆发 性进展 2 2 治疗策略探讨 下一步怎么办 ？ 手术？ 化疗？ PS=3 放疗？ 放疗后病变进展 分子靶向治疗？ 颈部淋巴结转移灶EGFR，ALK，KRAS均为野生型 免疫靶向治疗？ 手术？ 3 3 什么是免疫靶向治疗？ 免疫靶向疗法，即免疫 检查点疗法，是通过影 响T细胞调控通路中的 关键分子来增强抗肿瘤 免疫反应，进而达到抗 肿瘤的目的。 是继手术、放疗、化疗 、分子靶向治疗后的第 五种抗肿瘤疗法。 4 4 肿瘤免疫靶向治疗的靶点 詹姆斯阿利森（ 法国） CTLA-4 1987年发现 本庶佑教授 （日本） PD-1 1992年发现 邓列明教授 （中国） PD-L1 1999年发现 5 5 免疫细胞杀伤肿瘤细胞的机制 T细胞和抗原提呈细胞（APCs）受体和配体相互作用，调 控T细胞对抗原的反应。 6 6 抗CTLA-4单抗 疗效有待进一步观察和研究 7 7 抗PD-1 DrugAbst.NoAbstract Title NivolumabLBA109Phase III, Randomized Trial (CheckMate 057) of Nivolumab (NIVO) Versus Docetaxel (DOC) in Advanced Non-Squamous (non-SQ) Cell Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) 8009A Phase III Study (CheckMate 017) of Nivolumab (Anti- Programmed Death-1) vs Docetaxel in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous (SQ) Cell Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) 8027Phase II studies of nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO- 4538) in patients with advanced squamous (sq) or nonsquamous (non-sq) non-small cell lung cancer (NSCLC) Pembrolizumab8011Phase I Study of Pembrolizumab Plus Ipilimumab as Second- Line Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: KEYNOTE-021 Cohort D 8031Pembrolizumab (pembro; MK-3475) plus platinum doublet chemotherapy (PDC) as front-line therapy for advanced non- small cell lung cancer (NSCLC): KEYNOTE-021 Cohorts A and C TPS8103KEYNOTE-024: Phase III trial of pembrolizumab (MK-3475) vs platinum-based chemotherapy as first-line therapy for patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) that expresses programmed cell death ligand 1 (PD-L1). 8 8 抗PD-L1 9 9 抗 PD-1/PD-L1作用机制 Anti-PD-L1Anti-PD1 PD-1 PD-1 B7.1 X PD-L1PD-L2 Tumour cell PD-L1 X B7.1 Macrophage PD-1 PD-1 B7.1 X PD-L1PD-L2 Tumour cell PD-L1 X B7.1 Macrophage 阻断了PD-L2/PD-1 作用， 影响免疫稳态，可能增加自 身免疫反应风险 抗PD-L1 可以阻断肿瘤细胞与 PD-1及B7.1之间的共抑制信号， 避免T细胞活性的下降 1. Chen, et al. 2012; 2. Paterson, et al. 2011 3. Yang, et al. 2011; 4. Brahmer, et al. 2012 保留 PD-L2/PD-1 作用，减 少对免疫稳态的影响，可以 防止自身免疫反应的发生， 特别是在肺 抗PD-1阻断肿瘤细胞核PD-1之间的共抑制信 好，保留肿瘤细胞核B7.1之间的作用 1010 PD-1单抗Nivolumab对比多西他赛在先前接受过治 疗的晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌中的III期临床研 究（CheckMate 017） ASCO 2015. Abstract 8009. 1111 研究设计 首要终点：OS（预设一次中期分析，中期分析OS边界为 pITT interim OS (N = 287) 3030 POPLAR: PD-L1 Expression SubgroupsTC1/2/3 or IC1/2/3 interim OS (n = 195) Presented By Alexander Spira at 2015 ASCO Annual Meeting 3131 PD-L1单抗MEDI4736治疗晚期NSCLC的 安全性和疗效性 2015 ASCO abstract 8032 3232 研究设计 筛选 12个月的治疗周期 MEDI4736 iv Q2w(0.1, 0.3, 1, 3, 10mg/kg) Q3w(15mg/kg) 随访 Day -28-1 +1 疾病进展 疾病进展后，在随访期间的患者允许重新接受MEDI4736治疗 主要终点： 安全性和耐受性 抗肿瘤活性 探索终点： 收集组织和血浆标本 肿瘤的PD-L1表达状态(PD-L1检测方法： IHCSP263诊断检测) 25例患者在治疗前后CD8+TIL的配对分析（ CD28检测方法：IHCSP57检测） 关键入组标准： 组织学/细胞学证实NSCLC ECOG PS 0-1 允许既往接受过抗CTLA-4治疗 关键排除标准： 自身免疫疾病 既往发生严重的免疫相关性不良事件 既往接受过抗PD-1和抗PD-L1治疗 3333 研究结果 48%患者出现药物相关AEs，其中最常见的为： - 乏力（14%）,食欲下降（9%），恶心（8%） 6%患者出现3级药物相关AEs 2%患者因药物相关Aes中止试验 1%（2例）患者出现1-2级肺炎 3434 研究结果 肿瘤自基线的最佳缓解情况 根据PD-L1表达状态 所有患者PD-L1+PD-L1- ORR, n/N 16%，32/200 27%, 23/845%, 5/92 DCR, n/N42%，84/20048%, 40/8438%, 35/92 25%临界值定性分析 3535 研究结论 MEDI4736治疗晚期NSCLC具有可控的安全性 - 药物相关不良事件50%，3-4级不良事件8%，导致治疗中断的不良事件5% - 未发生任何级别的药物相关性肠炎，未发生3-4级药物相关性肺炎，未发生 药物导致的死亡事件 MEDI4736治疗晚期NSCLC具有显著的疗效性 - DCR为42%，ORR为16% MEDI4736治疗与外周Th1相关细胞因子和CD8+增高相关 3636 Pembrolizumab（Anti PD-1）联合 lpilimumab（Anti CTLA-4）用于晚期NSCLC 二线治疗的I期研究： KEYNOTE-021队列D ASCO 2015. Abs. 8011. 3737 研究背景 互补的作用机制 CTLA-4作用于肿瘤免疫反应的激活阶段，增加抗原提呈 PD-1作用于肿瘤免疫反应的起效阶段 临床前研究在多个肿瘤模型中发现了两者协同的抗肿瘤活性 临床研究发现，Nivolumab联合lpilimumab在晚期黑色素 瘤和非小细胞肺癌中疗效显著，且安全性可控（NEJM） ASCO 2015. Abs. 8011. Anti PD-1+Anti CTLA4联合治疗的原理 3838 KEYNOTE-021队列D ASCO 2015. Abs. 8011. 入组标准： -18-75岁 -组织学验证的晚期或转移性NSCLC -既往1个治疗方案，包括1个含铂 化疗 -ECOG PS 0或1 -1个可测量病灶 -任何PD-L1状态 -任何EGFR及ALK状态 -既往未接受抗PD-1、抗PD-L1或抗 CTLA-4治疗 -无自身免疫性疾病 -无需要类固醇治疗的间质性肺病 3+3剂量爬坡设计： -如果6例患者中，1例出现DLT ，则招募12患者推荐下一阶段剂 量 -如果3例患者或6例患者中，2 例出现DLT，则终止探索 研究终点： -首要终点：前3周的DLT发生率 -次要终点：总体安全性和耐受性 ORR 3939 Pembrolizumab与lpilimumab的剂量 初始协议规定 剂量水平 0：Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 1mg/kg Q3W 剂量水平 1：Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 3mg/kg Q3W 剂量水平 -1：Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 0.3mg/kg Q3W 剂量水平 -2：Pembro 2mg/kg Q3W + lpi 1mg/kg Q3W 最新数据显示，Nivo 1mg/kg + Ipi 3mg/kg Q3W 用于晚期NSCLC 24（49%）例患者出现治疗相关的3级毒性，3例治疗相关死亡 因此修改研究协议，之后的患者采用剂量水平 -2进行治疗 ASCO 2015. Abs. 8011. 4040 剂量及DLT总结 修改方案前 3例患者采用 Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 1mg/kg Q3W， 无DLT 3例患者采用 Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 3mg/kg Q3W， 无DLT 修改方案后 12例患者采用 Pembro 2mg/kg Q3W + lpi 1mg/kg Q3W， 无DLT ASCO 2015. Abs. 8011. 4141 治疗暴露 Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 1或3mg/kg N=6 Pembro 2mg/kg Q3W + lpi 1mg/kg N=12 总共 N=18 中位治疗时间，周（范围）29（6-54）17（3-36）20（3-54） 中位给药次数（范围）10（3-18）6（2-12）5（2-18） 中断治疗，n（%） 不良事件 疾病进展 3（50） 0（0） 3（50） 5（42） 1（8） 4（33） 8（44） 1（6） 7（39） 仍在治疗，n（%）3（50）7（58）10（56） 中位随访时间，周（范围）48（43-54）23（9-36）31（9-54） ASCO 2015. Abs. 8011. 4242 3例患者发生的治疗相关不良事件 无治疗相关4级不良事件或死亡 发生3例3级不良事件：肾上腺功能不全、药物性皮疹、斑状丘疹 2例患者由于治疗相关的不良事件，终止治疗 分别在Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 3mg/kg 和 Pembro 2mg/kg Q3W + lpi 1mg/kg组 不良事件，n （%） Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 3mg/kg N=3 Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 1mg/kg N=3 Pembro 2mg/kg Q3W + lpi 1mg/kg N=12 总共 N=18 任何3（100）3（100）9（75）15（83） 疲劳1（33）2（67）4（33）7（39） 食欲减退2（67）0（0）2（17）4（22） 肌肉疼痛1（33）0（0）2（17）3（17） 瘙痒0（0）1（33）2（17）3（17） 皮疹1（33）0（0）2（17）3（17） ASCO 2015. Abs. 8011. 4343 特别关注的不良事件（任何发生频率） 不良事件，n（%） 总共 N=18 任何6（33） 肾上腺功能不全（3级）1（6） 自身免疫性甲状腺炎（2级）1（6） 甲状腺功能减退（1级）1（6） 甲状腺机能亢进（2级）1（6） 斑状丘疹（3级）1（6） 肌无力（2级）1（6） 心肌炎（2级）1（6） 肺炎（1级）1（6） 甲状腺炎（2级）1（6） 眼葡萄膜炎（2级）1（6） ASCO 2015. Abs. 8011. 4444 ORR（RECIST v1.1，研究者评估） Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 1或 3mg/kg N=6 Pembro 2mg/kg Q3W + lpi 1mg/kg N=12 总共 N=18 ORR，n（%）95% CI 3（50） 12-88 4（33） 10-65 7（39%） 17-64 DCR，n（%）95% CI 6（100） 54-100 9（75） 43-94 15（83） 59-96 最佳缓解率，n（%） CR PR SD 6周 PD 1（17） 2（33） 3（50） 0（0） 0（0） 4（33） 5（42） 3（25） 1（6） 6（33） 8（44） 3（17） ASCO 2015. Abs. 8011. 4545 肿瘤变化 ASCO 2015. Abs. 8011. 4646 治疗暴露与缓解时间 ASCO 2015. Abs. 8011. 4747 研究结论 Pembrolizumab 2mg/kg Q3W + Pembrolizumab 1mg/kg，对于既往接受 过治疗的晚期NSCLC，安全性可控 无DLT 17%治疗相关的3-4级不良事件 无治疗相关性死亡 2例患者由于治疗相关的不良事件，终止治疗 初步证据显示，联合治疗在非选择人群中具有强效持久的抗肿瘤效果 1例患者CR，ORR 39% 至数据截止时，所有肿瘤缓解患者仍持续有效 低剂量Pembrolizumab并未发现影响疗效 联合治疗将进一步用于目前正在招募的下一个治疗队列的32例患者 ASCO 2015. Abs. 8011. 4848 4949 5050 PD-L1抗体MEDI4736联合CTLA-4抗体 tremelimumab治疗晚期NSCLC的Ib期临床 研究 Antonia SJ, et.al. 2015 ASCO, Poster Discussion Session,3014 5151 研究设计 正在进行中的Ib期剂量递增和剂量扩增研究（NCT02000947） 非随机、多中心、开放研究 MEDI4736（3,10,15,或20mg/kg q4W; 10mg/kg q2W）和tremelimumab （1,3,或 10mg/kg q4W 共6个剂量，之后q12W共12个剂量）一共治疗12个月 随访期间发生PD进展允许再次治疗 研究终点： 主要研究终点：最大耐受剂量（MTD），安全性和耐受性； 次要研究终点：抗肿瘤活性，药代动力学（PK）和免疫原性 探索性研究终点：探索与临床疗效相关的biomarkers 主要入排标准： 主要入组标准主要排除标准 PS 0-1分目前或先前存在自身免疫性疾病 足够的脏器功能储备曾经发生或目前存在的免疫相关不良事件 未接受过任何免疫治疗（排除疫苗）； 治疗线数不限 合并其他抗肿瘤治疗； 入组前14天内进行进行过免疫抑制治疗 Antonia SJ, et.al. 2015 ASCO, Poster Discussion Session,3014 5252 试验结果-人口统计学 Antonia SJ, et.al. 2015 ASCO, Poster Discussion Session,3014 截止到2015年4月15日，共入组102例受试者，接受MEDI4736联合tremelimumab治疗 5353 总体安全性数据 T1组AE发生率最低，之后随剂量递增而增加（表3）； 102例受试者中，20例患者（20%）因治疗相关AE而中断治疗（表4） 中断治疗的原因：结肠炎（7%），肺炎（5%），腹泻（3%），AST增加（2%），ALT增加（1% ），关节痛（1%），胰腺炎（1%）和败血症（1%）； 2例患者发生治疗相关死亡：1例死于药物治疗相关重症肌无力的合并症（M10，q4W, T1）,1例发 生神经肌肉疾病（M20 q4W T3); 在M20/T1剂量组，1例患者因为败血症中断治疗，未出现治疗相关死亡 试验结果-安全性数据小结1/2 5454 治疗相关AE 所有剂量组中最常见的治疗相关AE（任何级别）：腹泻（27%）， 疲乏（23%），瘙痒 （15%），淀粉酶升高（15%），皮疹（13%）和结肠炎（12%）（表5） 2例受试者发生3/4度治疗相关AE：结肠炎（9%），腹泻（8%），脂肪酶升高（6%） ，AST升高（4%），肺炎（4%），ALT升高（3%），谷氨酰转移酶增加（3%），淀粉 酶升高（2%），贫血（2%）。 所有的T1组腹泻、结肠炎和AST/ALT增加的发生率最低，且T1联合组未发生肺炎。 试验结果-安全性数据小结2/2 Antonia SJ, et.al. 2015 ASCO, Poster Discussion Session,3014 5555 临床疗效 所有的q4w剂量组（除了最低剂量组）均观察到持续性的临床疗效； PD-L1+和PD-L1-组均观察到疗效： 所有剂量组：ORR 27%（95% CI 17%-40%）； PD-L1+患者ORR 33% （95% CI 13%-59%） vs PD-L1-患者ORR 27 % （95% CI 13%-46%） 目前M20/T1剂量组缓解率最高； 目前在T1以上的剂量组，观察不到tremelimumab剂量、给药频率等与药效的明确关系 Antonia SJ, et.al. 2015 ASCO, Poster Discussion Session,3014 试验结果-疗效数据小结 1/2 5656 Antonia SJ, et.al. 2015 ASCO, Poster Discussion Session,3014 试验结果-疗效数据小结 2/2 5757 Antonia SJ, et.al. 2015 ASCO, Poster Discussion Session,3014 试验结果-药代动力学（PK）和biomarkers 5858 结论 MEDI4736 20mg q4w 和 tremelimumab 1mg/kg (M20 T1 q4w)被选为后续III期试验的 推荐方案，原因如下： 最大化PD-L1的抑制效应； AE可管理； 兼顾了tremelimumab的生物活性剂量，特别是针对PD-L1-的肿瘤; T1以上剂量组未增加疗效反而引起较高的AE。 总体上，AE是可管理的，在标准治疗后是可逆的。T1组AE发生频率最低，且AE随 tremelimumab 剂量递增而明显升高。 M20 T1 q4w组 18例患者中有4例（22%）发生3/4度AE