儿童复发性喘息的预测及治疗策略

儿童复发性喘息的预测及治疗策略 （MIST研究） u儿童复发性喘息的预测 u儿童复发性喘息的治疗策略 内容提要 学龄前儿童喘息的病因和转归不同； 学龄前儿童哮喘的症状多变、不具特异性； 气流受限、气道炎症指标不能常规开展； 哮喘的诊断主要依赖于症状、家族史和体检； 喘息表型（phenotypes）被推荐使用。 学龄前儿童哮喘的诊断非常困难! GLOBAL STRATEGY FOR THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF ASTHMA INCHILDREN 5 YEARS AND YOUNGER，2011 儿童喘息的自然进程 Age (Years) ) Wheezing PrevalenceWheezing Prevalence Non-atopic wheezers Transient early wheezers IgE-associated wheeze/asthma 0 0 3 3 6 6 1111 Martinez. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S169-S174. 早期一过性喘息 早期起病的持续性喘息 迟发型喘息/哮喘 5y儿童喘息的临床表型 中华医学会儿科学会分会呼吸学组, 儿童支气管哮喘诊断与防治指南. 中华儿科杂志，2008, 46(10): 745-753. q 如具有以下临床症状特点时高度提示哮喘的诊断： 多于每月1次的频繁发作性喘息； 活动诱发的咳嗽或喘息； 非病毒感染导致的间歇性夜间咳嗽； 喘息症状持续至3岁以后。 5y儿童喘息的评估 中华医学会儿科学会分会呼吸学组, 儿童支气管哮喘诊断与防治指南. 中华儿科杂志，2008, 46(10): 745-753. 主要指标 1. 父母有哮喘病史 2. 经医生诊断为特应性皮炎 3. 有吸入变应原致敏的依据 哮喘预测指数 (Asthma Prediction Index ，API) 3岁及以下儿童，一年内喘息发作4次 指数阳性=符合一项主要指标或两项次要指标 次要指标 1.有食物变应原致敏的依据 2.外周血嗜酸性细胞数4% 3.与感冒无关的喘息 Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1403-6. API可预测3岁内喘息儿发展为哮喘的风险 喘息患儿 年龄 OR*灵敏度特异度 阳性预测 值 阴性预测 值 到6岁9.827.5%96.3%47.5%91.6% 到8岁5.816.3%96.7%43.6%88.2% 到11岁4.315.0%96.1%42.0%85.6% 到13岁5.714.8%97.0%51.5%84.2% 哮喘预测指数严格指标阳性的患儿在6-13岁发生哮喘的风险增加4.3-9.8倍 哮喘预测指数严格指标特异度均高于95%，即95%的严格指标阴性患儿在6-13岁不发生哮喘 Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1403-6. 内容提要 u儿童复发性喘息的预测 u儿童复发性喘息的治疗策略 Classifying Asthma Severity and Initiating Treatment in Children 0 to 4 Years of Age Adapted from: National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. US Department of Health and Human Services. Available at: /guidelines/asthma/asthgdln.pdf. Accessed July 5, 2012 Stepwise Approach for Managing Asthma in Children 0 to 4 Years of Age Adapted from: National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. US Department of Health and Human Services. Available at: /guidelines/asthma/asthgdln.pdf. Accessed July 5, 2012 对于5岁以下的儿童，如果过去一年内至少有4次喘 息发作，而且哮喘预测指数（API）为阳性（表明 未来发生持续性哮喘的可能性升高），美国哮喘教 育与预防项目专家组报告3(EPR-3)推荐每天吸入糖 皮质激素可作为哮喘的长期控制药物。 美国哮喘教育与预防项目专家组报告3(EPR-3) 推荐ICS用于哮喘的长期控制 Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. 2007：216. National Asthma Education and Prevention Program 对于5岁以下的间隙性喘息儿童，如果有哮喘的风 险（过去一年内至少有3次喘息发作），应该给予 每日控制治疗，包括吸入糖皮质激素（能达到控 制的最低剂量）。 GINA2009推荐 中国儿童支气管哮喘诊断与防治指 南(2008)中指出： 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志.2008;46:745-53. 5岁以下喘息的儿童： “如哮喘预测指数阳性，建议按哮喘规范治疗” 哮喘的诊断很难被确认； 绝大多数儿童症状是非持续性的； 依从性差。 学龄前儿童复发性喘息的治疗是复杂的! N Engl J Med 2011;365:1990-2001. 国外研究发现，仅15%患者在急诊或住院后的30天 内接受了医生给予的ICS治疗 有相当比例的患者（40%）在急诊或住院后的30天 内未使用任何哮喘药物治疗 哮喘患者并未依据指南的推荐意见 得到合理的治疗 McLaughlin T, et al. Current Medical Research and Opinion,2007, 23(6): 13191328. 长期吸入糖皮质激素治疗依从性现状 药物持有率均值（%） 0.16 0.12 雾化吸入 布地奈德组 非雾化吸入 糖皮质激素组 *药物持有率：用药天数与随访天数的比值 一项来自佛罗里达Medicaid系统中10976例年龄8岁的儿童（平均年龄3.8岁）的研究发现， 患者因哮喘发作急诊或住院后一年内，吸入糖皮质激素患者的药物持有率平均值仅为12%-16% Camargo C, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2007; 64:1054-1061. 吸入糖皮质激素的一年内药物持有率* 能否找到一个替代方案（alternative strategies）？ 在早期呼吸道疾病症状时间断足剂量治疗方案？！ 怎么办？ 先于喘息发作的早期呼吸道疾病症状？ 调查问卷 症状总体分类特定的症状和体征 外表的改变黑眼圈、目光呆滞、眼睛流泪 食欲的改变进食少/不进食、有痰/呕吐 行为问题尿床、挑食/胡思乱想/烦躁、多动、活动少（不愿意玩） 呼吸问题 呼吸差、无法呼吸、鼻翼煽动、没有呼吸、拉肋骨/颈部，呼吸急促、呼吸 困难、气色不好、情绪低落 睡眠改变觉醒、白天犯困/昏昏欲睡 轻度咳嗽咳嗽次数少、程度轻、不需关注 重度咳嗽反复、持续的咳嗽、活动受限、睡眠受到影响、“哮喘样咳嗽 发热任何发热、高热、皮肤触摸起来热 呼吸道杂音声音嘶哑、打呼噜 胸部杂音气过水声、水泡音、干啰音 鼻部症状鼻塞、流涕、打喷嚏 问题： 1 您认为您的孩子呼吸道疾病最初始的症状是什么？ 2 您认为让您确认孩子会发生严重的呼吸道疾病的最重要的症状是什么？ 3 为了减轻您的孩子的呼吸道疾病症状，出现哪两种症状时您会给予药物治疗？ Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moderate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881. 呼吸道疾病初发症状 n呼吸道疾病初发症状比例最高的依次为鼻部症状、重度咳嗽和轻度咳嗽 （第一次呼吸道疾病期间比例分别为41%、29%和13%） 患者比例（%） 轻度咳嗽重度咳嗽鼻部症状行为改变胸部杂音呼吸问题 随机分组阶段 第一次呼吸道 疾病期间 第二次呼吸道 疾病期间 Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moderate-to- severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881. 呼吸道疾病期间确定 药物治疗开始时间的症状 n对于患儿的父母来说，确定药物治疗开始时间最常用的症状为重度咳嗽 （患者比例在三个不同阶段分别为42%、46%和51%） Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moderate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881. 轻度咳嗽重度咳嗽鼻部症状胸部杂音呼吸问题 患者比例（%） 随机分组阶段 第一次呼吸道 疾病期间 第二次呼吸道 疾病期间 间断足剂量治疗方案的有效性？ 研究结果（1） n与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德组患者呼吸困难评分更低（P=0.003） 呼 吸 困 难 评 分 布地奈德组 常规治疗组 天数 Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135. 研究结果（2） 布地奈德组 常规治疗组 n与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德组患者活动受限评分更低（P=0.01 ） 天数 Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135. 活 动 受 限 评 分 研究结果（3） 总 症 状 评 分 平 均 值 布地奈德组 常规治疗组 天数 n与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德总症状评分更低（P=0.01） Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135. 研究结论 n 间断足剂量雾化吸入布地奈德治疗 可显著降低喘息患儿严重程度！ Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135. n 在反复喘息发作、哮喘预测指数阳性的患儿中， 间断足剂量应用ICS的有效性 n 主要终点：急性发作的频率，即12个月的治疗期内， 使用口服糖皮质激素治疗喘息急性发作的疗程数。 入选标准 1253月龄儿童 过去一年至少有4次喘息发作（或喘息发作3次，控制药应用3个月） API 阳性 至少有1次发作需要应用全身激素或需急诊或住院者 在2周导入期间，每周应用沙丁胺醇少于3天, 夜间觉醒少于2晚者 排除标准 过去一年中因喘息曾接受6个疗程以上口服糖皮质激素治疗者 过去一年中因喘息曾住院超过2次者 MIST研究对象 Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001. 用药方案 根据患儿父母的调查，判断呼吸道疾病期间先于喘息发作的症状，并根据这些特定 的症状确认儿童治疗开始时间，即呼吸道疾病开始出现症状或表现时，开始给患儿 使用7天疗程的足剂量布地奈德治疗 Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001. 研究结果（1） 患者比例（%） 53.4 7.6 6.1 1.5 6.1 21.5 3.9 n根据患儿父母的调查，呼吸道疾病期间先于喘息发作的症状主要有咳嗽、鼻部症状等 咳嗽胸部杂音呼吸问题呼吸杂音 外表、食欲、 行为、活动 或睡眠改变 鼻部症状发热 Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001. 研究结果（2） 研究结果（3） 研究结果（4） n过去1年内曾接受全身激素干预治疗的患者比例为100%，而足剂量布地奈德治疗患 者不需全身激素干预比例为54% Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001. 过去1年内曾接受 全身激素干预治疗 口服泼尼松龙疗程 0 1 2 3 4 5 6 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 患者（%） 研究结果（5） 7.0 3.27 患者一年内的急性发作次数 n足剂量布地奈德组治疗前1年内患者平均急性发作7.0次，而治疗后1年后平均急性发作次数 减至3.27次 Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001. * 研究结果（6） 4.6 2.4 患者一年内的急诊次数 n足剂量布地奈德组治疗前1年内患者平均急诊次数为4.6次，而治疗后1年后平均急诊次数 减至2.4次 Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with