2015asco靶向治疗新进展 张力 教授［ppt课件］

张 力 现任中国医学科学院，北京协和医院呼吸科主任医师 、 硕士生导师 担任中华医学会肺癌学组成员 中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会委员 计算生命科学杂志 （英文） 副主编 近20年的时间一直潜心从事呼吸系统疾病，尤其肺癌 的临床、科研和教学工作。先后受到过多项国家和部级 科研课题的资助。参加了20余项国内外临床新药的研 发工作。发表研究论文50余篇 2015 ASCO 肺癌分子靶向治疗新进展 中国医学科学院 北京协和医院 张力 晚期NSCLC治疗已经进入到基因分型的个体化时代 2010 以致癌驱动基因 为靶点* *亚裔腺癌突变发生率 腺癌 鳞鳞癌 EGFR 野生型 EGFR 突变变 鳞鳞癌 MET+ EGFR 突变变 KRAS 突变变 ALK+ 其他 野生型 鳞鳞癌 NSCLC的治疗演变 200 8 今天 1999-2006 组织学驱动的选择 腺癌 鳞癌 大细胞癌 Wu JSMO 2011 Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:42324235. EGFR-TKI的进展 比较阿法替尼与厄洛替尼用于晚期肺鳞癌 含铂化疗失败后的二线治疗：来自全球III 期研究LUX-Lung(LL8)的生存数据(OS) Jean-Charles Soria, et al, 2015 ASCO Abstract 8002. Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting 主要分析OS数据（n=795） 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 012153918216242730 厄洛替尼 (n=397)：中位6.8个月 阿法替尼 (n=398)：中位7.9个月 HR=0.81; 95%CI:0.69-0.95 P=0.0077 时间时间 (月) OS 处危险患者 阿法替尼 厄洛替尼 398 397 316 305 249 210 170 150 124 94 82 54 47 3011 2810 4 4 2 0 0 中位随访时间 18.4个月 36.4% 22.0% 28.2% 14.4% LUX-Lung 8：PFS (独立评估) 更新了所有随机入组患者的数据(n=795) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0369 27 12 时间时间 (月) 阿法替尼 N=398 厄洛替尼 N=397 2.6 (2.0-2.9) 1.9 (1.9-2.1) 0.81(0.69-0.96) 0.0103 中位PFS (月) (95% CI) HR (95% CI) 398501001393014522 3973420199171011 阿法替尼 厄洛替尼 处处危险险患者 PFS P值值 15182124 Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting数据截止时间 2015.2.2 Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting 客观缓解和肿瘤缩小 有效持续时间 阿法替尼7.29个月 厄洛替尼3.71个月 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 靶病灶最长长径自基线线最大变变化 (%) 80 增大20%(n=62) 增大0-20%(n=90) 缩缩小0- 30%(n=81) 缩缩小30%(n=22) 100 患者序号按最大缩小排序（%） 阿法替尼 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 靶病灶最长长径自基线线最大变变化 (%) 80 增大20%(n=62) 增大0-20%(n=90) 缩缩小0- 30%(n=81) 缩缩小30%(n=22) 100 患者序号按最大缩小排序（%） 厄洛替尼 百分比 p=0.002 p=0.055 阿法替尼 厄洛替尼 Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting 药物相关不良事件 不良事件类别，% 阿法替尼 n=392 厄洛替尼 n=395 任何级别3级4级任何级别3级4级 腹泻701013321 皮疹/粉刺*676067100 口腔炎*2940900 乏力*15201220 恶心1310710 食欲减退13121010 甲沟炎*1110410 皮肤干燥9101000 瘙痒8101200 呕吐810310 脱水411110 * 分组条件 Presented By Jean-Charles Soria at 2015 ASCO Annual Meeting 总结 l 是迄今最大的二线治疗晚期肺鳞癌的III期临床研究 l 阿法替尼显示出显著地降低死亡和疾病进展风险，较厄洛 替尼降低19% l 无论是所有终点指标还是亚组分析中均显示出一致的优势 l 总体症状改善和生活质量改善阿法替尼组更好 l 不良事件种类在两组中符合EGFR抑制剂，并且在严重的和 致命性不良事件发生率上两组相似 l 阿法替尼应该作为肺鳞癌患者二线治疗的选择 突变选择性EGFR抑制剂AZD9291作为一线 治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（ NSCLC）：来自一项I期扩展队列的结果 Suresh S. Ramalingam, et al, 2015 ASCO Abstract 8000. Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting 队队列1 20 mg 队队列2 40 mg 队队列3 80 mg 队队列4 160 mg 队队列5 240 mg 6个研究组组剂剂量递递增 扩扩大队队列 根据本地检测检测 T790M状态态 结结果入组组后中心实验实验 室确 认认 或仅仅由中心实验实验 室检测检测 T790M+ T790M- 1线 EGFR突变* 阳性 活检 Tablet 细胞学 T790M+ T790M- 1线 EGFR突变* 阳性 活检 T790M+T790M+ T790M- T790M+ 全球I期剂量递增研究设计 首要目的：评评估AZD9291一线线治疗疗局晚期或转转移EGFR突变变的 NSCLC患者的安全性与耐受性 T790M 队队列 *此队列中不允许入组之前已接受过治疗的晚期患者 数据截止时间 2015年4月15日 这次报告的数据不含灰色盒中的队列 Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting 不良事件 所有的不良事件类别80mg N=30 n(%) 160mg N=30 n(%) Total N=60 n(%) 所有的不良反应30(100)30(100)60(100) 任何3级不良反应10(33)13(43)23(38) 任何导致死亡的不良反应000 任何导致治疗中断的不良反应5(17)9(30)14(23) 任何导致减量的不良反应*3(10)13(43)16(27) 任何导致治疗终止的不良反应3(10)1(3)4(7) 任何严重的不良反应8(27)6(20)14(23) 药物相关的不良事件类别# 所有的不良反应29(97)30(100)59(98) 任何3级不良反应3(10)6(20)9(15) 任何导致治疗终止的不良反应2(7)1(3)3(5) 任何严重的不良反应3(10)1(3)4(7) *80mg组组有3例一次减量至40mg，160mg组组中13例减量其中12例减量至80mg，1例两次减量，先减到80mg然后再减到40mg #研究者评评定 Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting 所有不良事件 80mg N=30 n(%) 160mg N=30 n(%) Total N=60 n(%) 任何级别3级任何级别3级任何级别3级 发生率25%不良事件，顺序排列 皮疹，分组条件23(77)027(90)1(3)50(83)1(2) 腹泻15(50)025(83)2(7)40(87)2(3) 皮肤干燥11(37)012(40)023(38)0 口腔炎10(33)012(40)1(3)22(37)1(2) 甲沟炎8(27)013(43)2(7)21(35)2(3) 食欲减退8(27)07(23)015(25)0 乏力7(23)08(27)015(25)0 选择性关注的不良事件 高血糖1(3)02(7)03(5)0 QT延长2(7)02(7)04(7)0 肺间质性改变*3(10)0003(5)0 *所有肺间质间质 性改变变都经过经过 全面复核加以更正 Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting 不同剂量一线治疗组的有效率 靶病灶自基线线最大变变化 (%) 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 80mg 160mg 60 80mg N=30 160mg N=30 Total N=60 客观缓解率# ，% 63（95% CI 44, 80）83（95% CI 65, 94 ） 73（95% CI 60, 84 ） 疾病控制率，% 93(95% CI 78, 99)100(95% CI 88, 100) 97(95% CI 89, 100) 最佳客观缓解 完全缓解# 部分缓解# 疾病稳定 疾病进展 0 19 9 2 1 24 5 0 1 43 14 2 * 有1例被认为 完全缓解是因为10mm靶病灶（淋巴结）完全消失且没有新的病灶 # 确认的疗效 Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 039121518 160mg 80mg PFS PFS 概率 月 Number of patients at risk 6 80mg302623221440 160mg30292714000 剩余疾病无进展百 分比，* %（ 95%CI） 80mg N=30 160mg N=30 Total N=60 3个月90 （72, 97 ） 97 （79, 100 ） 93 （83, 97 ） 6个月83 (64, 93) 90 (72, 97) 87 (75, 93) 9个月83 （64, 93) 78 (57, 89) 81 (68, 89) 12个月73 (51, 87) NC72 (55, 84) *疾病无进进展时间时间 是从首次用药药有效开始至疾病进进展或死亡的时间时间 Presented By Suresh Ramalingam at 2015 ASCO Annual Meeting 结论 l 初治晚期EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者， AZD9291显示出令人鼓舞的临床活性和可控的耐受性 60例患者中有44例确定有疗效，客观缓解率73%（95%CI 60%，84%） 至数据截止时间最长的用药持续时间达到13.8个月 81%的患者还存活并且疾病无进展达到9个月 Rociletinib（CO1686）用于伴有T790M 突变的非小细胞肺癌患者的疗效 Lecia V. Sequist, et al, 2015 ASCO Abstract 8001. Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting TIGER-X：Rociletinib的1/2期临床 主要观观察指标标： 安全性 耐受性 PK ORR 1期(剂剂量递递增)2期 扩扩大队队列 2线线患者 既往1种TKI进进展后立即治疗疗 2线线患者 2种TKI或化疗疗后进进展 CO-1686 治疗疗 21d / 周期: 增量至 MTD 500 mg BID 625 mg BID 750 mg BID 关键的筛选标准 EGFR TKI治疗出现疾病进展 进入研究前活检T790M阳性 经治疗脑转移稳定的允许入组 Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting 总共243例组织确认的T790M突变患者对 Rociletinib（所有剂量）的最佳疗效 靶病灶最长长直径自基线线最大变变化 (%) 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 500mg BID HBr 625mg BID HBr 750mg BID HBr 1000mg BID HBr 进进行中+ 500mg625mg750mg1000mgTotal N48114774243 ORR(%)60544675 53 DCR(%)908482100 85 Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting 在500mg或625mg BID组中由研究中心确认的270 例伴T790M+脑转移患者的成熟PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 2 10122018 所有患者 基线线没有CNS病史 PFS PFS 概率 时间时间（月） 设设限（35%成熟度） 4 68 16142422 所有270(0 ) 187 (39) 104 (71) 57 (80) 29 (89) 9(90 ) 8(92 ) 5 (94 ) 2 (94 ) 2 (94 ) 2 (94 ) 1 (94 ) 0 (94 ) 没有 CNS 163(0 ) 118 (16) 68 (32) 37 (38) 20 (44) 8(45 ) 7(47 ) 5 (48 ) 2 (48 ) 2 (48 ) 2 (48 ) 1 (48 ) 0 (48 ) At risk (Events) *数据分析时间时间 2015.4.27 中位PFS 所有患者 基线线没有CNS史 月 8.0 10.3 Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting 血浆T790M检测的敏感性好，特异性似乎也不错 组织* Total 阳性阴性组织 不足 血浆* 阳性1552312190 阴性3712857 Total1923520247 l 当组织不够多样本 将被分解，血浆检 测同大多数组织检 测T790M+患者类似 l 组织T790M -血浆+ 并不是假阳性7个 中有5个在随后的检 测中通过血浆检测 被证实 *所有剂剂量组组的患者 组织作为参考：T790M活化突变 确认的阳性比例81%（155/192)87%(193/221) Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting 血浆标本T790M突变患者对Rociletinib（所有剂量 ）的最佳疗效 靶病灶最长长直径自基线线最大变变化 (%) 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 500mg BID HBr 625mg BID HBr 750mg BID HBr 1000mg BID HBr 进进行中+ 500mg625mg750mg1000mgTotal N3049653147 ORR(%)5755496753 DCR(%)80848210082 Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting 血浆检测T790M是一种可行的替代组织检测的方法 血浆 T790M 组织 T790 M +- +55% (72/13 0) 43% (13/30) 53% (85/16 0) -35% (6/17) 27% (3/11) 32 (9/28) 53% (78/14 7) 39% (16/41) 188可评评价客观观有效率的患者均有经经中心 实验实验 室检测组织检测组织 和血浆浆T790M的结结果 l 无论是组织或血 浆检测的T790M 均显示相似的 ORR l 并非所有一线 TKI失败后的病 人均有组织活检 入组进来 Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting Rociletinib在T790M阴性的患者也显示出疗效 针对针对 中心实验实验 室确认认的T790M- 患者的靶病灶的最佳疗疗效 有效可能的解释 1. 肿瘤异质性 2. 试验敏感性 3. IGF1-R/IR的活 性 4. 再次TKI治疗的 效果 86%患者直接停 TKI Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting 结论 l 在美国/欧洲EGFR突变的NSCLC患者接受TKI出现进展后Rociletinib 推荐剂量500mg BID显示出令人瞩目的疗效和良好的耐受性 经中心确认组织活检存在T790M+的患者中有60%的客观缓解率和90%的疾病控制 率 3级高血糖发生率17%，因不良反应导致停药占2.5%，全组均显示很好的耐受性 l 目前PFS尚未成熟，全组中经中心确认组织活检存在T790M+患者的中 位PFS为8.0个月，在没有中枢神经转移的患者中是10.3个月 l 血浆T790M检测是可行的，与组织检测可二者选其一，血浆T790M+患 者的ORR达到57% l T790M阴性患者的ORR是32-39%，针对这组人群的研究还在进行中 l 发现Rociletinib的获得性耐药与其他第三代EGFR TKI*有明显的区别 ，20例Rociletinib获得性耐药的患者研究中没有发现C797S的证据 *Nat Med, published online May 2015; JAMA Oncol, published online May,2015 ALK抑制剂的进展 ALK抑制剂Alectinib治疗克唑替尼治疗 失败的ALK+非小细胞肺癌的疗效和安全 性：一项开放单臂II期临床研究 (NP28673) Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008. 研究设计 入组标组标 准： 年龄龄18 yrs ALK+NSCLC 之前接受Crizotinib 治疗疗耐药药患者 138例患者 600mg BID ， 主要终终点： ORR（独立评审评审 委 员员会评审评审 ）RECIST v1.1. 次要终终点： ORR （研究者评评估 ） (DOR) CNS ORR 、 DOR; PFS、DCR、OS CNS progression rate, 安全性 开放性、单单治疗组疗组 、全球 II 期临临床研 究 Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008. 克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC的有效率更高 Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008. 疗效可评估人群* （N=122） 之前接受化疗*（ N=96） 之前未接受化疗* （N=26） 有效（ORR%） 95% CI 61（50.0） 40.8；59.1 43（44.8） 34.6；55.3 18（69.2） 48.2；85.7 CR(%)0（0）23（27.4）0（0） PR61（50.0）13（15.5）18（69.2） SD35（28.7）34（40.5）4（15.4） PD22（18.0）7（8.3）4（15.4） 失访/无法评估4（3.3）7（8.3）0（0） DCR(%) 95% CI 96（78.7） 70.6；85.6 83.3% 73.6；90.6 22（84.6） 65.1；95.6 * 更新分析截止时间时间2015年1月8日 研究在首个数据截止时间联时间联 合主要终终点指标标ORR达到：疗疗效可评评估人群为为49.2%（ 95% CI 40.0-58.4）；之前接受过过化疗组为疗组为 43.8%（95% CI 33.6-54.3） 克唑替尼耐药的ALK+NSCLC患者alectinib显示出 显著的疗效n=118 Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008. 最长径和较基线最大缩小 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 80 NE(n=1) PR(n=33 ) -100 100 140 120 * 没有接受过过化疗疗的患者 Crizotinib治疗耐药的ALK+NSCLC患者有更长的PFS Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008. PFS 时间时间 （月） No. at risk: CNS有效数 1381097617651 ALK+伴有CNS转移的NSCLC患者alectinib 显示很高的缓解率和疾病控制率 Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008. 独立评审评估的CNS有效， n(%) 患者伴有可测量的脑转 移灶（N=35） 所有伴脑转移患者*（ N=84） 有效（ORR%） 95% CI 20（57.1） 39.4；73.7 36（42.9） 32.1；54.1 CR(%)7（20.0）23（27.4） PR13（37.1）13（15.5） SD10（28.6）34（40.5） PD3（8.6）7（8.3） 失访/无法评估2（5.7）7（8.3） DCR(%) 95% CI 85.7% 69.7；95.2 83.3% 73.6；90.6 * 所有患者基线线均伴脑转脑转移，包括可测测量和不可测测量病灶；根据RECIST 1.1，不可测测量病灶只能 评评估为为CR，PD或没有CR/没有PD ALK+伴有CNS转移的NSCLC患者alectinib显示很 好的活性 Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008. 最长径和较基线最大缩小 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 80 NE(n=1) PR(n=33 ) -100 ALK+伴有CNS转移的NSCLC患者有较高的缓解率 和疾病控制率，未经放疗组更加 Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008. 独立评审评估的CNS有效， n(%) 所有患者都伴有脑转移*（N=84） 之前接受过放疗 （N=61） 之前未接受过放疗 （N=23） 有效（ORR%） 95% CI 24（39.3） 27.1；52.7 12（52.2） 30.6；73.2 CR(%)13（21.3）10（43.5） PR11（18.0）2（8.7） SD29（47.5）5（21.7） PD5（8.2）2（8.7） 失访/无法评估3（4.9）4（17.4） DCR(%) 95% CI 86.9% 75.8；94.2 73.9% 51.6；89.8 * 包括可测测量和不可测测量的病灶 3/4度的不良反应很低 Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008. 任何10%以上的不良反应, n(%)所有1级2级3级4级 便秘45(33)39(28)6(4)00 疲乏36(26)26(19)8(6)2(1)0 外周水肿34(25)27(20)6(4)1(1)0 肌痛31(23)25(18)5(4)1(1)0 无力25(18)16(12)8(6)1(1)0 头痛22(16)16(12)4(3)2(1)0 咳嗽19(14)15(11)4(3)00 呼吸困难18(13)8(6)5(4)4(3)0 恶心16(12)13(9)3(2)01(1) AST升高16(12)13(9)1(1)1(1)0 皮疹16(12)15(11)1(1)00 呕吐15(11)10(7)4(3)1(1)0 腹泻14(10)10(7)3(2)1(1)0 ALT升高14(10)7(5)5(4)1(1)1(1) 3/4度治疗相关的不良反应很少出现 Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008. 5%治疗相关AEs, n(%)所有1级2级3级4级 肌痛23(17)19(14)3(2)1(1)0 便秘20(15)17(12)3(2)00 疲乏19(14)16(12)2(1)1(1)0 无力15(11)12(9)2(1)1(1)0 AST升高14(10)11(8)1(1)1(1)1(1) ALT升高13(9)6(4)5(4)1(1)1(1) 外周水肿13(9)10(7)2(1)1(1)0 皮疹12(9)11(8)1(1)00 光过敏12(9)12(9)000 胆红素升高11(8)2(1)7(5)2(1)0 恶心8(6)7(5)1(1)00 皮肤干燥7(5)7(5)000 腹泻7(5)6(4)01(1)0 12例(8.7%)患者因为不良反应发生导致减量，27例(19.6%)患者因为不良 反应发生导致中断治疗，11例 (8%)患者因为不良反应发生导致退出治疗 结论 l alectinib600 mg每日两次的ORR为49.2%，DCR为 79.5%，中位PFS8.9月 l 伴有CNS转移的患者DCR达到83% l Alectinib显示安全可耐受；34级不良事件发生率小于 5%，仅有8%的患者因AE事件治疗中停药 l alectinib在克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌患 者（包括中枢神经系统转移患者）中具有良好的抗肿瘤活 性并且耐受性良好。 Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008. 色瑞替尼和克唑替尼治疗既往未经克