受体激动剂作用机制及应用ppt课件

-2受体激动剂作用机制及应用 Mervyn Maze 右美托咪啶 右美托咪定的催眠特性 1986年在斯坦福被发现 与 Mika Scheinin共用专利资料 恢复本人对Orion-Farmos的专利权 本人在斯坦福的实验室获得$250000 Abbott实验室获得美国市场权,并将此权利归还 Hospira Orion, Abbott提供咨询和实验室支持 右美托咪定未获准连续输注超过24小时 报告内容 右美托咪定和可乐定的药代动力学特性 右美托咪定催眠作用的药效学特性 右美托咪定催眠作用的分子机制 右美托咪定催眠作用的神经基质 与其他催眠剂的比较 右美托咪定在ITU的临床预后研究 -2受体激动剂 可乐定右美托咪定 选择性:2: 1 200:11选择性:2: 1 1620:13 t1/2 8小时t1/2 2小时 口服,贴膜,硬膜外2静脉3 镇痛作用镇静、镇痛 美国无静脉用药美国目前唯一的静脉用 -2受体激动剂 1.Maze.White paper;2000. 2.Khan et al.Anaesthesia.1999;54:146-155. 3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349 图片 右美托咪定在志愿者中引 起剂量依赖性觉醒缺失 OAA/S VASsed 血浆右美托咪定浓度（mg/ml) Ebert et al.2000 催眠作用由哪一亚型的2肾上腺素受体介导？ 各亚型在整个中枢神经系统广泛分布 无亚型选择型配体 转基因制剂用于获得功能 2A 2A（ （ 2 2 - - C10C10） 2B 2B（ （ 2 2 - - C2C2） 2C 2C（ （ 2 2 - - C4C4） 对右美托咪定反应的转棒疲劳实验 图片 2A 2AR GGGK Ca+内流减少 由于高极性使活动能力降低 + - - CaCa+ + CaCa+ + CaCa+ + K K+ + K K+ + K K+ + 右美托咪定的催眠作用 催眠作用来自蓝斑(LC) 通过使胞膜高极性的机制转导 使蓝斑神经元激发率降低 哪种神经元基质可引起觉醒缺失? 假说 2肾上腺素受体激动剂通过调节负责产生觉 醒的神经元基质的活性来产生睡眠 图片 通 路 TMN VLPOVLPO LC 组胺能 甘丙肽和氨基丁酸能 去甲肾上腺素能 TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑 TMN VLPOVLPO LC 组胺能 甘丙肽和氨基丁酸能 去甲肾上腺素能 唤 醒 HIS(+) NE(-) TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑 TMN VLPOVLPO LC 组胺能 甘丙肽和氨基丁酸能 去甲肾上腺素能 非快动眼相睡眠 GABA (-) gal (-) TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑 大鼠全身应用GABA 对右美托咪定催眠反应的影响 100 80 60 40 20 0 1 426810 对照 +GBZ 右美托咪定剂量(g/0.2l) %LORR Nelson et al,Nat Neurosci 2003 Fischer大鼠结节乳头核应用GABA 对右美托咪定催眠作用的影响 250 200 150 100 50 0 NS GBZ 右美托咪定诱导的LORR时间 Nelson et al, Anesthesiology 2003 TMN VLPOVLPO LC 组胺能 甘丙肽和氨基丁酸能 去甲肾上腺素能 非快动眼相睡眠 GABA (-) gal (-) TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑 右美托咪定可使参与非快动眼相睡眠的 神经元活性发生改变 Nelson et al, Anesthesiology 2003 TMN VLPOVLPO LC 组胺能 甘丙肽和氨基丁酸能 去甲肾上腺素能 非快动眼相睡眠 GABA (-) gal (-) TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑 脑侧室视前核损害 可消除右美托咪定的催眠作用 表现为慢波脑电图的时间% Nelson et al, Anesthesiology 2003 TMN VLPOVLPO LC 组胺能 甘丙肽和氨基丁酸能 去甲肾上腺素能 右美托咪定诱导睡眠 GABA (-) gal (-) TMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑 安慰剂-右美托咪定 图片 GABA类似物不产生非快速动眼型改变 C-Fos阳性神经元数量 Nelson et al,Nature NS 2002 GABA类似物集中在下丘脑睡眠通路 500 250 0 结节乳头核双侧注射毒蝇母 睡眠时间(min) Nelson et al,Nature NS 2002 GABA类似物对睡眠相关神经基质的作用 TMN VLPOVLPO LC 组胺能结节乳头体核 甘丙肽和氨基丁酸能 脑侧室视前核 去甲肾上腺素能蓝斑核 GABA (-) gal (-) 催眠 NE (-) GABA (-) gal (-) 毒蝇母 皮质 皮质下区 下丘脑前部 基底前脑 脑桥 安慰剂-咪达唑仑 图片 解释 催眠作用集中在睡眠通路的不同节点 2受体激动剂主要在脑干 GABA类似物主要在下丘脑 不同催眠反应的定量结果 右美托咪定与丙泊酚用于ICU镇静比较 Venn RM, Grounds RM British Journal of Anaesthesia,87:684-690,2001 “尽管接受插管或机械通气,接受右美托咪定镇 静的患者仍可轻松唤醒并配合诊疗操作(如 理疗,X线检查),无烦躁” 在右美托咪定和咪达唑仑镇静期间被 噪音唤醒并完成任务的能力比较 %采样数 图片 穹隆周核食欲素能神经元 在唤醒过程中起关键作用 睡 眠 清 醒 “关” VLPO eVLPO “开” LC TMN Raphe NE,His,5-HT PeF (ox) LDGg/PPTg 与催眠等剂量的全麻过程中 食欲素能神经元的活性 * * * * c-Fos-ir核食欲素能神经元% 解 释 右美托咪定的催眠作用与自然睡眠 相似,且具有有效的唤醒系统 自然睡眠的潜在益处 避免睡眠不足 认知功能障碍 谵妄 免疫功能障碍 恢复和修复 ITU患者镇静的必要性 减少焦虑 降低氧耗 减少紧张反应 减少呼吸同步 预防精神疾病和沮丧 Rotondi AJ,et al.Crit Care Med 2002;30:746-52A Weinert C et al.Curr Opin in Crit Care 2005.11(4):376-380 Kress et al.J Respir Crit Care Med 1996;153:1012-1018 ITU催眠和镇痛的另一选择 图片 ITU催眠存在的问题 增加机械通气 增加ICU住院时间 无法进行神经学检查 患谵妄的危险增加 Kollef,M et al.Chest,1998;114:541-548 Pandharipande et al.Anesthesiology 2006;124:21-6 ITU采用可有效唤醒的镇静方式的益处 合作 对医务人员进行应答 镇痛需求 物理疗法 系统功能的评估 呼吸 神经系统 减少隔离 在维持镇静的同时允许唤醒 ICU谵妄 诊断治疗的重要性 Pun BT, Ely EW Chest 132:624-36,2007 ICU谵妄的危险因素 年龄 痴呆病史 基础疾病 炎症 凝集(?凝血障碍?) 代谢紊乱 血氧不足 遗传易患性(?) 精神活性药物 (苯二氮卓类,阿片类) 睡眠缺乏 Inouye, JAMA 1996;275:852-57 Dubois,Interns Care Med 2001;27:1297-1304 Inouye,NEJM 1999;340:669-676 Mibrandt,Crit Care Med.2005;33:116-9 ITU谵妄的后果 增加住院费用$15K-25K 出院时认知损害的发生率增加9倍 6个月死亡危险增高3倍 在亚洲,采用相似的方法发现相似的结果 Milbrandt E,Crit Care Med 2004;32:955-962 Ely EW,JAMA 2004;291:1753-1762 Lin,Crit Care Med 2004;32:2254-59 假说 以2受体为作用靶点 (右美托咪定) 与以GABAA受体为靶点的镇静方案(劳拉西泮)相比, 对进行机械通气的内外科ICU患者更易达到镇静 目的，并缩短谵妄和昏迷时间. Maximize Efficacy of targeted sedation and reduce Neurological Dysfunction 靶向镇静的最大效应及减少神经系统功能障碍 MENDS 研究 主要结果 急性脑功能障碍的持续时间和患病率(谵妄和昏迷) 用右美托咪定或劳拉西泮获得理想的镇静水平 其他结果 不用机械通气的日数 ICU和医院内入住日数 28天死亡率 Pandharipande et al,JAMA2007 MENDS研究 随机双盲对照试验 MICU/SICU机械通气患者， 对镇静剂知情同意 对照组 劳拉西泮(GABA) +/-芬太尼 干预组 右美托咪定(2) +/-芬太尼 Pandharipande et al,JAMA2007 双盲镇静方案 5cc剂量 1-2cc/小时 输注 滴定至靶RASS (最大10cc/小时) Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53 主要终点的评估 谵妄 +ve ICU谵妄诊断的意识状态评估法 (CAM-ICU) 精神状态突然发生改变 注意力不集中 意识水平和思维无序性改变 昏迷 RASS-4(只对物理刺激有反应) 纳入超过12天时间 (5天镇静时间+之后7天停止镇静的时间) 基线特征 人口统计 学资 料 劳拉西泮(n=51)右美托咪定(n=51)P值 年龄59(45,67)60(49,65)0.96 男性45%58%0.20 APACHE II27(24,32)29(24,32)0.75 SOFA评分9(7,11)10(8,2)0.23 认可的诊断 败血症/ARDS39%37%0.78 COPD4%4%0.99 肺及其他疾病22%23%0.85 基线特征 人口统计 学资 料 劳拉西泮(n=51)右美托咪定(n=51)P值 ICU类型 内科ICU69%71%0.78 外科ICU31%29%0.78 机械通气及纳入17h(8,27)22h(14,35)0.18 纳入研究前使用 劳拉西泮(mg) 0(0,3)0.25(0,4.25)0.69 镇静效果 人口统计 学资料劳拉西泮(n=51)右美托咪定(n=51)P值 达到护理目标的日数 % 67(48,83)80(58,100)0.04 达到医生目标的日数% 55(8,67)67(50,85)0.008 每日平均芬太尼150(0,922)575(140,2206)0.006 给药剂量: 右美托咪定 - 0.74(0.39-1.04)mcg/kg/hr 劳拉西泮 - 3(2.2,6)mg/hr 镇静效果适当的患者 P=0.04 Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53 坐标轴标注看不清楚 右美托咪定劳拉西泮 过度镇静的患者 右美托咪定劳拉西泮 Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53 镇静不足的患者 右美托咪定劳拉西泮 Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53 认知结果 结果劳拉西泮右美托咪定P值 无谵妄/昏迷日 数 3（1，6）7（1，10）0.01 无谵妄日数7(5,10)9(5,11)0.09 有谵妄日数4(1,5)2.5(1,5.2)0.71 昏迷日数3(2,5)2(0,3)0.003 昏迷发生率92%68%0.002 谵妄发生率82%79%0.65 脑功能障碍 0 2 4 6 8 10 12 P=0.01P=0.09P=0.001 右美托咪定 劳拉西泮 无谵妄/昏迷日数无谵妄日数 无昏迷日数 Pandharipande PP,et al.JAMA2007;298:2644-53 其他临床结果 结果劳拉西泮 (n=50) 右美托咪定 (n=51) P值 不用机械通 气时间 18(0,23)22(0,24)0.22 ICU住院时 间 9(6,13.5)7.5(5,18)0.31 死亡率(28 天) 27%17%0.18 28天生存率 0 20 40 60 80 100 0 7 14 21 28 劳拉西泮 右美托咪定 患者生存率(%) 天 Pandharipande PP,et al.JAMA2007;298:2644-53 安全性数据 结果劳拉西泮 (n=50) 右美托咪定 (n=51) P值 最低收缩压97(88,102)96(88,105)0.58 曾有低血压 (收缩压 24小时的成人MICU患者 镇静方案的目标为RASS评分-2+1 采用该镇静方案直至停药 Riker R.The Precedex ICU long term sedation trial results.Presentation at SCCM,Feb 3rd,2008;Honolulu 右美托咪定长期治疗研究 MICU 机械通气并使用镇静剂 2(右美托咪定):1(咪达唑仑)随机分组 对照组 咪达唑仑(GABA) +/-芬太尼 干预组 右美托咪定 +/-芬太尼 Riker R.The Precedex ICU long term sedation trial results.Presentation at SCCM,Feb 3rd,2008;Honolu