转移性大肠癌治疗新策略课件

转移性大肠癌治疗新策略 结直肠癌一个严重的健康问题 全球每年约有100万新发病例 占所有肿瘤10 15% 西方国家发病率更高：20人中1人患结直肠癌 死亡率死亡率 是癌症死亡的主要原因(包括肺癌及乳腺癌) 约50%的 CRC 病人最终死于本病 患者：女、66 岁 2000年3月 ，乙状结肠癌 术后、Dukes C 、2N+ 术中：肝脏多 发 转移、小肠 ，结肠，大网 膜种植转移 病例1 化疗13周期后肝脏转移情况（2000年12月） 化疗：2000年5月-10月 5-Fu/CF+乐沙定 10周期 5-Fu/CF+乐沙定+CPT11 3周期 肿瘤标志物：CEA:16.510, CA199:26872 2001年1月手术： 术中见：左右肝转移，腹膜、结肠、小肠、隔多 发结节，冰冻未见癌细胞。 术中决定肝脏二期切除：段部分切除、-间 部分切除、 段切除。 术后一个月腹部CT:肝右叶多发病灶 盆腔、胸部CT:正常 术后再次化疗：3周期 5-Fu/CF+乐沙定+CPT11 2001年4月CT测定肝容积 Vol:456cc 二期肝切除： 右肝扩大切除至段、横隔结 节切除。 术后病理：5个转移结节（1-9cm)、切缘 （-）、横隔（-） 二期肝切除后2个月（2001年6月） 2001年6月，一般情况好，CEA:3.1,CA199:93,肝脏B超及 CT正常 男、45岁、1999年诊断右半结肠癌伴肝转移 转移 化疗前化疗后 乐沙定+5-Fu/CF 6周期 2000年5月右肝扩大切除至IV段 术后病理：纤维坏死组织，未见癌。 术后继续化疗6周期，至今患者健康。 本科经验：苏* 本科经验：张* 本科经验：张* 本科经验：张* 本科经验：张* 本科经验：张* q肝脏，CRC最常见的转移部位 20 - 35% 病人转移灶只出现在肝脏 (3) 50 - 75% 的进展期CRC病人会出现肝转移(1) 15 - 25% 的病人诊断时已有肝转移 (1, 2) q肝转移灶的手术切除是CRC治疗的关键 1 - N. Kemeny, F. Fata, J. Hepatobiliary Pancreas Surg., 1999; 6: 39-49 2 - JK. Seifert, J. R. Coll. Surg. Edinb., 1998; 43: 141-54 3 - MM. Borner, Ann. Oncol., 1999; 10, 6: 623-26 结结直肠癌的肝转移直肠癌的肝转移 q肝切除术的种类取决于转移灶的大小、数 目及位置 解剖学切除 非解剖学切除 肝肝切除术的种类切除术的种类 根治性切除 (N = 173) 非根治性切除 (N = 41) 切除术后切除术后1 1年年 0 0.1 0.3 0.4 0.5 0.7 0.8 0.9 0.6 1.0 0.2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 累积生存率 q切除所有肿瘤组织 q手术安全切缘 1 cm q保留30%以上有功能的 肝组织 H. Bismuth et al., Evidence for metastasectomy for colorectal cancer liver metastases In “The effective management of metastatic colorectal cancer” 1999, Aesculapius Medical Press 转移性结直肠癌肝转移切除术的 基本原则 肝肝转移灶的切除：病人有可能长期生存转移灶的切除：病人有可能长期生存 SM. Wilson, MA. Adson, Arch. Surg., 1976; 111: 330-34 25% 60 例未手术的病人 60 例手术病人 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % 例 生存 (月) 1020304050607080 5 年 120例 CRC 病人 肝转移灶数目及范围相似 转移性CRC肝脏手术的结果 (N 100) 病例数 手术死亡率 5年生存 Adson, 1984 (1) 141 2.8% 23% Hughes, 1988 (2) 859 - 33% Doci, 1991 (3) 100 5% 30% Scheele, 1991 (4) 219 6% 39% Rosen, 1992 (5) 280 4% 25% Nordlinger, 1992 (6) 1818 2.4% 26% Gayowski, 1994 (7) 204 0% 32% Rees, 1997 (8) 114 1% 37% 1 - MA. Adson et al., Arch. Surg., 1984; 119: 647-515 - CB. Rosen et al., Ann. Surg., 1992; 216: 493-505 2 - KS. Hugues, Surgery, 1988; 103: 278-886 - B. Nordlinger et coll., Ed. Paris Springer-Verlag, 1992; 141-59 3 - R. Doci et al., Br. J. Surg., 1991; 78: 797-8017 - TJ. Gayowski et al., Surgery, 1994; 116: 703-11 4 - J. Scheele et al., Surgery, 1991; 110: 13-298 - M. Rees et al., Br. J. Surg., 1997; 84: 1136-40 肝切除术的手术并发症及死亡率 1959 - 1991年间进行的1818例 根治性切除病人 (42%为1987前进行) 死亡率 (术后30天内) 2.4% 术后并发症 24% - 出血 1.9% - 胆管并发症 3.1% - 敗血症 6.7% - 肝功能衰竭 2.7% 住院时间 (平均) - 大部切除 ( 2 段) 18 天 - 部分切除 15 天 AFC = 法国外科学会 B. Nordlinger et coll., Ed. Paris Springer-Verlag, 1992: 141-59 AFCs 调查研究 肝脏切除术后生存的预后因素肝脏切除术后生存的预后因素 1 - KS. Hughes, Surgery 1988; 103: 278-88 2 - C. Barrat, Conference de consensus, Gastroenterol. Clin. Biol., 1998; 22: S265-S273 在以下条件下可取得最佳结果 (1, 2) n- 肝转移灶数目 1 cm 但预后因素不佳者也可以有较长的生存 治疗策略是个体化的 转移转移性性CRCCRC的的肝切除术肝切除术 Y. Fong et al., Sem. Surg. Oncol., 1996; 12: 219-52 有经验的外科手术组可以取得较低的死亡率 与并发症 达到长期生存的唯一手段(即使是预后差的病人) 当技术上可行、并有治愈可能时应提出进行肝 切除术 肝肝切除术后的复发切除术后的复发 1 - R. Adam et al., Ann. Surg., 1997; 225, 1: 51-62 2 - B. Nordlinger et al., Cancer, 1996; 77; 7: 1254-62 3 - HJ. Wanebo, et al., Surgery, 1996; 119, 4: 361-71 60-70%的切除病例会出现复发 (1, 2) 20-30%病例复发只出现在肝脏 (3) 10-25% 病例可进行再次切除 (1, 2) 再次切除后的长期生存情况与初次肝切除者相 似 (1) 如何如何提高长期生存率及治愈率提高长期生存率及治愈率? ? 只有少数病人(10-20%)可进行一期肝脏切除 (1) 术前(新辅助)化疗 ? 肝切除术后的复发率高 (2) 术后(辅助)化疗 ? 前瞻性、随机化临床试验正在进行 (3) 1 - R. Adam et al., Ann. Surg. Oncol., 2001; 8, 4: 347-53 2 - R. Adam et al., Ann. Surg., 1997; 225, 1: 51-62 3 - N. Kemeny et al., N. Engl. J. Med., 1999; 341, 27: 2039-48 First-line therapy for colorectal cancer (CRC): what we know? q50% of patients still receive fluoropyrimidine monotherapy first line oral or i.v. 1 qIn terms of efficacy infused 5-FU/LV plus irinotecan (FOLFIRI regimen) is similar to FOLFOX 2 qIn terms of both efficacy and safety FOLFOX is better than bolus 5-FU/LV plus irinotecan (IFL-Saltz regimen) 3 Xeloda is better than i.v. 5-FU/LV 4 1ISIS market research, October 2001 2Achille E et al. Eur J Cancer 2001;37(Suppl. 6):289 (Abst 1067) 3Goldberg R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:128a (Abst 511) 4Twelves C. Eur J Cancer 2002;38(Suppl. 2):S15S20 Irinotecan and oxaliplatin improve outcomes in metastatic CRC q Irinotecan improves survival in first line (with 5-FU/LV) 1,2 in second line (as monotherapy) 3,4 q Addition of oxaliplatin to 5-FU/LV improves response rate and TTP in first line 5,6 is effective in 5-FU-resistant disease 7 1Douillard JY et al. Lancet 2000; 2Saltz LB et al. N Engl J Med 2000; 3Rougier P et al. Lancet 1998; 4Cunningham D et al. Lancet 1998; 5de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000; 6Giacchetti S et al. J Clin Oncol 2000; 7Andr T et al. Ann Oncol 1999 转移性结直肠癌的术前化疗转移性结直肠癌的术前化疗: : 理论依据理论依据 手术仍是转移性CRC唯一的有效治愈手段 (1) 只有10-20%的转移期病人能够进行根治手术 (2) 全身化疗可以提高生存期 (3) 及生活质量 (4)，但不能获得长期 生存 (2) q综合治疗手段的开展： 术前化疗可使一期不能手术的转移性CRC病人 q获得二期切除的机会 (2) 1 - H. Bismuth et al., Ed. D. Cunningham et al., Aesculapius Medical Press, 1999; 2: 12-24 2 - R. Adam et al., Ann. Surg. Oncol., 2001; 8, 4: 347-53 3 - W. Scheithauer et al., BMJ, 1993; 306: 752-554 - B. Glimelius et al., Cancer, 1994; 73, 3: 556- 62 以以乐沙定乐沙定 为基础的减瘤化疗 为基础的减瘤化疗 在在MCRCMCRC中的治疗策略中的治疗策略 R. Adam et al., Ann. Surg. Oncol., 2001; 8, 4: 347-53 不能切除的转移病例 (前瞻性非随机化研究 Paul Brousse Hospital 1988-1996年间的701例病人) 术前化疗：Eloxatin +5-FU/FA方案 多数病人采用时辰调节给药 -每3个治疗周期以超声检查评估客观缓解率 -每次评估后再次考虑切除的可能 乐乐沙定沙定 为基础的化疗与为基础的化疗与MCRCMCRC中的中的 二期手术机会二期手术机会 R. Adam et al., Ann. Surg. Oncol., 2001; 8, 4: 347-53 Paul Brousse Hospital 1988 - 1996 872例 MCRC 病人： - 171例可以手术切除 - 701例最初不能手术 切除 不能切除 初期不能切除 可以切除 术前化疗： 701例 14% 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 切除：266例86% 36% 64% 95 606 95 171 例 数 9595例化疗后切除病例例化疗后切除病例一一期不能手术的原因期不能手术的原因 R. Adam et al., Ann. Surg. Oncol., 2001; 8, 4: 347-53 肿瘤过大 多病灶肝外病灶 9 48 12 26 50 40 30 20 10 0 例 数 位置不佳 结果：切除病例的特征结果：切除病例的特征 (N = 95)(N = 95) R. Adam et al., Ann. Surg. Oncol., 2001; 8, 4: 347-53 CT的客观缓解率100% 病人 肿瘤标志物显著降低 平均 CEA 水 19047 ng/ml 平均 CA 19-9水平： 4477219 IU/ml 化疗周期数： 3 - 29 (平均 = 10) 其他其他辅助辅助治疗措施治疗措施 R. Adam et al., Ann. Surg. Oncol., 2001; 8, 4: 347-53 二期切除： 5 例 门静脉栓塞或结扎： 9 例 冷冻治疗： 11 例 肝外病灶切除： 26 例 MCRCMCRC二期手术后的五年生存二期手术后的五年生存 R. Adam et al., Ann. Surg. Oncol., 2001; 8, 4: 347-53 1.0 0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 012345 91% 50% 39% 生存时间 (年) 1.0 0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 012345 生存率 91% 50% 34% N = 95 例 (包括所有病例) N = 87 例 (完成了五年随访的病例) 生存率 生存时间 (年) 一期不能手术者的分类与生存的关系一期不能手术者的分类与生存的关系 (N = 95)(N = 95) R. Adam et al., Ann. Surg. Oncol., 2001; 8, 4: 347-53 18%肝外病灶 (26) p = ns 生存率 1.0 0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 012345生存时间 (年) 34%多个病灶 (48) 60%肿瘤过大 (9) 49%位置不佳 (12) R. Adam et al., Ann. Surg. Oncol., 2001; 8, 4: 347-53 14% (95/701) 一期不能切除者得到了根治性切除 全部肝切除患者中 36% (95/266) 为术前化疗后 获得的手术机会 乐沙定 为基础的化疗可使切除率增加 55% (95/171) 乐乐沙定沙定 为基础的为基础的术前术前化疗化疗 在在MCRCMCRC中的结果中的结果 含乐沙定的化疗使肿瘤显著缩小，使很大比例病人的二期肝 转移灶切除成为可能 二期手术的死亡率及临床结果与一期转移灶切除后的 结果相似 - 一线乐沙定为基础的CT - 可取得较高的RR - 肿瘤内科专家与外科专家的 - 紧密合作 更多病人可能获得 长期生存 转移性转移性结结直肠癌的治疗新直肠癌的治疗新策策略略 结结 论论 H. Bismuth et al., Ann. Surg., 1996; 224, 4: 509-22 In combination therapy: protracted infusion 5-FU is better than bolus 5-FU qProtracted infusion egimens appear to be safer and more effective with irinotecan 1,2 with oxaliplatin 3 1Douillard JY et al. Lancet 2000;355:10417 2Saltz LB et al. N Engl J Med 2000;343:90514 3Morton RF et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20 (Abst 495) BUT: protracted infusion of 5-FU is inconvenient qTumour-activated Xeloda was rationally designed to mimic continuous infusion 5- FU qNew data on Xeloda in combination is coming up next . . . . . . should Xeloda be the preferred fluoropyrimidine partner in first-line combination therapy? Significantly superior tumour response rate with Xeloda Confirmed by Independent Review Committee (p=0.0001) Equivalent progression-free and overall survival Twelves C. Eur J Cancer 2002;38(Suppl. 2):S15S20 Improved safety profile with Xeloda Xeloda (n=596) 5-FU/LV (n=593) Patients (%) Hand-footStomatitisDiarrhoeaVomitingNeutro-Neutropenic syndromepeniafever + sepsis * * * *p50% in all patient subgroups: prior adjuvant chemotherapy, liver or lung metastases, KPS 80 or age or 3 months) in all patients achieving this outcome (n=31) *WHO criteria Long treatment duration with XELOX qTotal number of treatment cycles administered q median = 10 cycles q range = 123 qThis includes q median of 8 cycles (range 116) with combination q median of 2 cycles (range 17) of Xeloda monotherapy, in 30 patients (31%) who continued to receive Xeloda monotherapy after discontinuing oxaliplatin Tabernero J et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:133a (Abst 531) XELOX achieves median progression -free survival (PFS) of 7.6 months (n=96) Tabernero J et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:133a (Abst 531) Median: 7.6 months (95% CI: 6.48.6) 20 months after study start (12 months after last inclusion): 13 patients (14%) progression free 3 patients remain on treatment 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0246810121416182022 Estimated probability Time (months) XELOX achieves median overall survival of 16 months (n=96) 20 months after study start (12 months after last inclusion): 1-year survival = 72% 57 patients (59%) are still alive Estimated probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0246810121416182022 Time (months) Tabernero J et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:133a (Abst 531) XELOX with Xeloda 1,000mg/m 2 twice daily offers the best therapeutic profile qPhase II trials evaluated different Xeloda doses: oxaliplatin 130mg/m 2 every 3 weeks plus q Xeloda 1,250mg/m 2 twice daily days 1141 qdisadvantage: high incidence of grade 3/4 diarrhoea (3350% of patients) q Xeloda 750mg/m 2 twice daily days 1142 qdisadvantage: lower response rates (3438%) qOffering both high efficacy and favourable safety, XELOX with Xeloda 1,000mg/m 2 twice daily is the preferred regimen 3 and is moving into phase III 1Borner MM et al. J Clin Oncol 2002;20:175966 2Shields AF et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:143a (Abst 568) 3Tabernero J et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:133a (Abst 531) Design of ongoing German AIO phase III trial R A N D O M I S A T I O N 5-FU 2,000mg/m 2/LV 500mg/m2 + oxaliplat