化疗药物2（氨基糖苷类四环素类和人工合成的抗菌药）课件

第四十一章 氨基糖苷类抗生素（ aminoglycosides） 化学结构化学结构 l 氨基糖苷：氨基糖+氨基醇环 分分 类类 l 链霉菌属：链霉素、新霉素、卡那霉 素、妥布霉素 l 小单孢菌属：庆大霉素、西索米星 l 半合成：奈替米星、阿米卡星 一、抗菌作用和机制 1.抗菌谱： uu G G - - 杆菌杆菌:（大肠埃希菌、绿脓杆菌、变形杆菌 、克雷伯菌属、肠杆菌属、志贺菌属、枸橼 酸杆菌）有强大的抗菌活性，杀菌剂； uG-球菌：作用差 uG+球菌: 耐药金葡菌敏感（MRSA、MRSE） 有效，其余不敏感 uu结核杆菌结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星敏 感 2.抗菌机制： 抑制细菌蛋白质合成，抑制细菌蛋白质合成，为静止期杀菌剂为静止期杀菌剂 M抑制70S始动复合物的形成； M与30S亚基上P10结合,使mRNA上的密码错译，形 成无功能蛋白质； M阻碍终止因子与核蛋白体A位结合，肽链不能释放 ； M使细胞膜通透性增加，胞内物质外漏； M抑制70S亚基解离，核糖体循环受阻。 一、抗菌作用和机制 4 杀菌特点: u有初次接触效应（FEE，first exposure effect) u杀菌速率及持续时间与浓度呈正比 u 仅对需氧菌有效，对厌氧菌无效 u PAE长,与浓度呈正比 u在碱性环境中抗菌活性强 l水溶性大，脂溶性小、穿透力弱 M 口服吸收差，肌肉注射多用 M不易透过细胞膜，脑脊液浓度低 M 体内代谢率低，大多以原形从肾小球滤过 M 肾皮质、内耳淋巴液浓度高毒性毒性 l 可以通过胎盘屏障 二、体内过程 三、耐药机制 l产生修饰氨基糖苷类的钝化酶：乙酰化酶， 磷酸化酶，腺苷化酶 l膜通透性改变, 减少药物进入细胞内 l靶位(30S核糖体结构)改变：药物与核蛋白体 结合受阻，是特异性的耐药机制 四、临床应用 敏感需氧敏感需氧G-G-杆菌所致的全身感染杆菌所致的全身感染 l l 脑膜炎脑膜炎 常用于新生儿菌血症和脑膜炎（通常由常用于新生儿菌血症和脑膜炎（通常由 大肠杆菌和流感嗜血杆菌引起）、大肠杆菌和流感嗜血杆菌引起）、尿路感染尿路感染（ 变形杆菌、绿脓杆菌等）、变形杆菌、绿脓杆菌等）、呼吸道感染呼吸道感染、皮肤皮肤 软组织感染软组织感染、胃肠道感染胃肠道感染、骨关节感染骨关节感染、创伤创伤 烧伤感染烧伤感染等等 l l 消化道感染消化道感染，肠道术前准备，肝昏迷，肠道术前准备，肝昏迷 l l 结核杆菌结核杆菌：链霉素，卡那霉素：链霉素，卡那霉素 l l 局部用药：妥布霉素地塞米松滴眼液（碘必殊局部用药：妥布霉素地塞米松滴眼液（碘必殊 ），眼膏，软膏等），眼膏，软膏等 1.耳毒性： 耳蜗听神经受损：耳鸣、听力进行性下降 、 耳聋 前庭功能障碍：眩晕、恶心、呕吐、视力 减退、眼球震颤、共济失调 新霉素卡那霉素. 奈替米星 禁用: 万古霉素，速尿，镇吐药，甘露醇等 五、不良反应 五、不良反应 2.肾毒性： 药源性肾衰最常见原因 药物对肾近曲小管的亲和性导致药物的蓄积 新霉素卡那霉素. 奈替米星链霉素 禁用:速尿，顺铂，万古霉素，第一代头孢等 五、不良反应 3.神经肌肉麻痹： 表现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭 阻断突触前膜钙结合部位、抑制Ach释放 （新斯的明钙制剂） 新霉素新霉素 链链链链霉素霉素 卡那霉素卡那霉素 妥布霉素妥布霉素 4.变态反应： 皮疹，发热，口周发麻，血管神经性水肿 链霉素可引起过敏性休克，仅次于青霉素 链霉素（streptomycin） 1、对绿脓杆菌和其他G-杆菌抗菌活性低 鼠疫（布氏菌）（与四环素合用）和兔热（土拉 菌）治疗的首选 2、作为结核病联合治疗的成员之一（一线药） 3、与青G合用治疗链球菌、肠球菌引起心内膜炎 4、最易引起过敏反应，前庭耳毒性常见，肾毒性小 ，易耐药 六、常用氨基苷类抗生素 庆大霉素（gentamicin） l治疗G-杆菌：引起的败血症、骨髓炎、肺炎、腹 腔感染、脑膜炎首选药物 l肺炎球菌、绿脓杆菌、肠球菌、葡萄球菌货草绿 色链球菌感染：常与-内酰胺类抗生素合用 l口服用于肠道感染或肠道术前准备；与克林霉素 、甲硝唑合用可减少结肠术后感染 l眼、耳、鼻、皮肤等局部用药 药 物 作 用 特 点 卡那霉素 易耐药 耳肾毒性大 少用 阿米卡星阿米卡星 抗菌谱最广抗菌谱最广绿脓结核 耐酶耐药菌感 染 妥布霉素 对绿脓杆菌作用最强对绿脓杆菌作用最强 肾毒性较庆大 低 西索米星 对绿脓杆菌较庆大强 毒性较之大 奈替米星 抗菌谱广 绿脓 耳肾毒性最低耳肾毒性最低 表：其他抗生素作用特点 1.氨基甙+两性霉素、头孢噻吩、多粘菌素、 万古霉素，肾毒性增加 2.氨基甙+呋塞米、利尿酸、甘露醇耳毒性增 加 3.氨基甙+抗组胺药 掩盖耳毒性 4.氨基甙+全麻药、骨骼肌松弛药呼吸停止 药物相互作用 氨基苷类药物的优缺点 |优点：优点： l性质稳定，有效期长 l对G-杆菌作用强 l抑制蛋白质合成的多个重要环节 l可与多种药物联合使用 |缺点：缺点： l有耳、肾毒性 l同类品种间有部分交叉耐药 l治疗剂量与中毒剂量之间距离较窄 l胃肠道吸收差，口服不能治疗系统感染 思考题 l1、氨基糖苷类药物主要分布于： A.血浆 B.细胞内液 C.细胞外液 D.脑脊液 E.浆膜腔 l2、耳、肾毒性最大的氨基糖苷类抗生素是： A.卡那霉素 B.庆大霉素 C.西索米星 D.奈替米星 E.新霉素 思考题 l3、鼠疫和兔热病的首选药是： A.链霉素 B.四环素 C.红霉素 D.庆大霉素 E.氯霉素 l4、过敏性休克发生率仅次于青霉素的抗生素是 ： A.庆大霉素 B.卡那霉素 C.链霉素 D.妥布霉素 E.四环素 思考题 l5、与琥珀胆碱合用易致呼吸麻痹的药物是： A.氨苄西林 B.米诺环素 C.链霉素 D.四环素 E.依诺沙星 l6、庆大霉素对下列何种感染无效？ A.大肠杆菌致尿路感染 B.肠球菌心内膜炎 C.G-菌感染的败血症 D.结核性脑膜炎 E.口服用于肠道感染或肠道术前准备 思考题 l7、患者，女，20岁，肾炎合并全身绿脓杆 菌感染，细菌培养发现绿脓杆菌对三代头孢 菌素耐药。宜选用： A.头孢他定 B.头孢哌酮 C.多粘菌素 D.奈替米星 E.羧苄西林 第四十二章 四环素类及氯霉素类 Tetracyclines Chloramphenicols 广谱，快速的抑菌药 第一节 四环素类 天然品：土霉素、四环素、金霉素 半合成品：多西环素、米诺环素 一、四环素类 抗菌作用 l l 抗菌谱极广抗菌谱极广：还包括立克次体、衣原体、支原 体。 l l 快速抑菌剂快速抑菌剂 l l 耐药问题突出（四环素）耐药问题突出（四环素） l l 部分药物已淘汰（土霉素、金霉素）部分药物已淘汰（土霉素、金霉素） 抗菌机理 l l 抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 与30S亚基的A位结合，阻止氨基酰tRNA在 该位置联结， 阻滞肽链延伸，阻碍蛋白质的合 成 l 抑制DNA复制 细胞膜通透性改变，胞内核苷酸等重要物质外 漏 l对哺乳动物影响小 耐药机制 l 保护核糖体的蛋白生成增多 l 细胞壁通透性改变 l 外排增多 l 灭活酶 常见耐药菌株：金葡菌，A群链球菌，肺炎链 球菌，大肠埃希菌，志贺菌属 临床应用 1.可首选治疗： u 立克次体引起的斑疹伤寒斑疹伤寒、QQ热，恙虫病热，恙虫病 u 支原体肺炎、泌尿系统感染 u 衣原体致（鹦鹉热、沙眼和性病淋巴芽肿）、 回归热螺旋体 u 鼠疫、霍乱、肉芽肿鞘杆菌感染、布鲁菌病、 幽门菌引起的消化性溃疡（多西环素） 2.作为次选： u细菌引起的感染：还有螺旋体，放线菌引起的感 染 u阿米巴病（土霉素） 抗菌特点 l广谱，速效的抑菌药（对G+作用强于G-，对 G+作用弱于青霉素类和头孢菌素类，对G-作用 弱于氨基糖苷类） l对伤寒、副伤寒杆菌，铜绿假单孢菌，结核杆 菌，真菌，病毒无效 四环素 体内过程 1.口服易吸收，受食物影响； 2.分布于全身组织，透入胎儿循环及乳汁，沉积 在骨髓、牙骨髓、牙上； 3.胆汁浓度高于血浓度1020倍，有肝肠循环，主 要以原形从肾脏排出。 不良反应 1.胃肠道反应和静脉炎 2.二重感染： 是指长期使用广谱抗生素，可使敏感菌群 受到抑制，而一些不敏感菌（如真菌等） 乘机生长繁殖，产生新的感染的现象。 真菌病、难辨梭菌引起的伪膜性肠炎（万 古霉素或甲硝唑） 不良反应 3.影响骨、牙生长：四环素牙、抑制骨生长 ，孕妇、7岁以下儿童禁用 4.肝损害，加重肾功能不全 5.其他：过敏、致畸 1 脂溶性大，口服吸收完全、迅速 2 T1/2 长 2 作用较四环素强，抗菌谱相似，对耐四环素的金 葡菌仍有效，可用于炭疽热 3 不良反应类似于四环素，胃肠道反应较多，二重 感染、过敏反应较之少 长效、速效、强效，不良反应少为四环素中的首 选药物 二、多西环素（与四环素比较） 抗菌作用 u抗菌谱广，类似四环素 u对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链 球菌为杀菌药 u对结核分支杆菌、真菌、病毒和原虫无效 三、氯霉素（ chloromycetin） 作用机制和耐药性 与核蛋白体50S亚基结合，阻滞肽酰基转 移酶的转肽反应，影响肽链延伸，最终抑制 蛋白质合成。 l与大环内脂类和克林霉素合用，有拮抗作用 l细菌产生氯霉素乙酰转移酶 l外膜通透性下降（流感嗜血杆菌、伤寒沙门 菌） 体内过程 1.可口服 2.脂溶性大，脑脊液浓度高 3.主要与肝脏葡萄醛酸结合而灭活，从肾脏排泄，尿中 浓度高 临床应用 1.某些国家首选：伤寒、副伤寒，目前耐药性增加 2.立克次体引起的斑疹伤寒、恙虫病、Q热（不能用四环 素者） 3. 耐药菌诱发的严重感染：如流血嗜血杆菌 3.敏感菌引起的眼内炎及全眼炎 4.其他敏感菌不作首选，因毒性大 不良反应 胃肠道反应、二重感染、过敏反应，严重的是 1.抑制骨髓造血机能： u可逆性血细胞减少，与剂量和疗程呈正相关 u再生障碍性贫血，少见，但死亡率高。 与剂量和疗程无关 2.灰婴综合症（Gray syndrome）：表现循环衰竭， 呼吸困难，进行性血压下降，皮肤苍白、发绀 婴儿肝解毒能力差，死亡率40%。 思考题 l_ 用于治疗立克次体感染的抗菌药物是 A. SMZ+TMP B. 氨苄西林 C. 四环素 D. 链霉素 E. 氧氟沙星 第四十三章 人工合成抗菌药 一、喹诺酮类 二、磺胺类 三、其他合成类的抗菌药 抗菌机制 l l 抑制抑制DNADNA回旋酶（回旋酶（G-G-）: :影响影响DNADNA的负超螺旋形的负超螺旋形 成，抑制了细菌成，抑制了细菌DNADNA复制复制 l l 抑制拓扑异构酶抑制拓扑异构酶（G+G+）: :影响解环链影响解环链, ,干扰细干扰细 菌菌DNADNA复制复制 l l 其他其他: :诱导诱导DNADNA错误复制，导致基因突变错误复制，导致基因突变; ;抑制抑制 细菌细菌RNARNA及蛋白质的合成及蛋白质的合成 第一节 喹诺酮类（quinolones ） 共同特点 u 广谱杀菌药(G+、G-菌)，抗菌活性强，对绿脓 、耐药金葡菌有良好抗菌作用； u 对结核杆菌、军团菌、支原体、衣原体有杀 灭作用 u 厌氧菌（脆弱类杆菌、梭杆菌属、消化链球 菌属、厌氧芽孢梭菌）有良好作用； u 与其他抗菌药无交叉耐药 u 尿液浓度高（氧氟沙星，左氧氟沙星，洛美 沙星） u 不良反应轻 第一节 喹诺酮类（quinolones） 体内过程 1.口服吸收好 2.蛋白结合率低，分布广 3.穿透力强（可到达前列腺，骨，脑组织 ，子宫） 4.细胞内浓度高（巨噬细胞和中性粒细胞 ） 第一节 喹诺酮类（quinolones） 第一节 喹诺酮类（quinolones） 耐药性 l 常见的耐药菌株：金葡菌，肠球菌，大肠埃 希菌，铜绿假单胞菌 l 耐药机制：DNA回旋酶与药物结合力下降； 膜孔蛋白关闭（大肠埃希菌）；主动外排机 制（金葡菌） 常用药物 第1代：萘哌酸 第2代：吡哌酸 第3代：诺氟沙星诺氟沙星、环丙环丙、氧氟氧氟、左氧左氧 氟氟、洛美洛美、氟罗氟罗、司帕司帕等等。 第4代：莫西、加替、加雷。莫西、加替、加雷。 临床应用 u G+菌：仅有中度抗菌活性，故不作为经验用 药 耐青霉素的肺炎链球菌（与万古合用） u G-菌感染： 泌尿生殖系统：淋球菌，绿脓杆菌（环 丙沙星为首选），前列腺炎 呼吸道感染：耐青霉素的肺炎链球菌（ 与万古合用）；衣原体，支原体肺炎， 军团菌；脑膜炎奈瑟菌根除 肠道感染、伤寒（首选）：志贺菌，伤 寒沙门菌，霍乱沙门菌，肠炎沙门菌 不良反应 u胃肠道反应 u中枢神经系统毒性：失眠，头晕，头痛；大脑 兴奋明显（抑制GABA作用） u光敏反应：司帕沙星，洛美，氟罗沙星常见 u心脏毒性：传导阻滞，室行心动过速，司帕沙 星常见 u软骨损害（引起幼年动物关节病变） l孕妇、幼儿禁用。 u其他：肝肾功能异常，跟腱炎，过敏反应，替 马沙星综合症 常用喹诺酮类药物 诺氟沙星（氟哌酸; 淋沙星;淋克星） u第一个用于临床 u口服利用度低 u主要应用于敏感菌(大肠埃希菌、志贺菌、肠杆 菌属、弯曲杆菌、沙门菌、奈瑟菌）所致肠道 、泌尿道和淋病（对青霉素耐药的淋病奈瑟菌 ） 常用喹诺酮类药物 环丙沙星（抗菌活性最强） u口服利用度70% u抗菌活性强(G+、G-菌) u主要应用于G-的感染：呼吸道、泌尿生殖 道、消化道、骨和关节及皮肤软组织感染 。 u不良反应：跟腱炎，跟腱撕裂 常用喹诺酮类药物 氧氟沙星 u生物利用度高95%，主要以原形排泄，胆汁 浓度高 u广谱杀菌药(G+、G-菌) ；对沙眼衣原体、支 原体、结核杆菌，绿脓杆菌都有作用 u敏感菌感染，抗结核（二线） 左氧氟沙星：生物利用度更高，更强，不良反应 少 司帕沙星，莫西沙星 第二节 磺胺类药物 对-氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药磺胺类药物在化 疗史上占有重要地位，是药物发展史上的里程碑 。 1908年 合成磺胺（德国化学家Gelmo），仅作为合 成偶氮染料的中间体。 1932年 发现其抗菌活性（链球菌、葡萄球菌）（德 国科学家Domagk）。 Domagk获诺贝尔医学奖 “对溶血性链球菌无特效的治疗方法，使每个诊所都惧怕链球菌败血症 ，死亡率约75%。在最寒冷的冬天，医院的床位全被丹毒和乳头炎病人 占满，所有病人都是溶血性链球菌引起的。非治疗性球菌脑膜炎死亡率 为100%.” - - Spink 里程碑 1933年 首次用百浪多息（偶氮类红色染料）治 疗葡萄球菌感染导致败血症有效，引起极大震 动 1935年 百浪多息对细菌感染的疾病有高度疗效 的药理实验结果发表。 里程碑 一个重要的里程碑 （1）确定了利用化学物质研发新药的途径。 （2）寻找“有效核心基团” (构效关系的萌芽) 的指导思想的产生: 认为化合物分子中的某些 基团与其活性关系密切 （3）开辟了一条从抗代谢寻找新药的途径。 如:抗代谢抗癌药的设计大获成功. 另外，还发现了降糖药（甲苯磺丁脲类根据 磺胺的副作用研究发现）。 第二节 磺胺类药物 l肠道易吸收药：磺胺嘧啶SD、磺胺甲恶唑 SMZ l肠道不易吸收药：柳氮磺吡啶SASP l局部应用药：SA-Na（磺胺醋酰）、SD-Ag 、SML（磺胺米隆） 体内过程 治疗全身感染的药物 l分布广泛，血浆蛋白结合率为25%-95% ，低的药物易通过血脑屏障（SD） l主要在肝代谢为无活性的乙酰化物，肾以 原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种 形式排泄 l排泄产物在碱性尿液中溶解度高 抗菌谱 抗菌谱广，抗菌谱广，GG+ +、 、 G G - - 、原虫等、原虫等 最敏感最敏感：A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟 菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌、诺卡菌等 其次：其次：大肠埃希菌、志贺、布鲁、变形杆菌属 和沙门菌属等； SML和SD-Ag尚对绿脓杆菌有 效。 沙眼衣原体和原虫（疟原虫、弓形虫） 对病毒、支原体、立克次体、螺旋体无效对病毒、支原体、立克次体、螺旋体无效 二氢蝶酸合酶 耐药机制 l合成过量的PABA l对磺胺类亲和力低的二氢碟酸合酶 l降低对磺胺类药物的通透性 l直接利用外来叶酸 不良反应 1.泌尿系统损害：最终导致肾衰无尿 故治疗中：多饮水；同服碳酸氢钠碱化尿液， 增加溶解度减少结晶 2.过敏反应：局部用药或服用长效制剂易发生 3.造血系统：骨髓抑制，白细胞减少症、血小板减 少症甚至产生再障 4.神经系统反应：头晕、头痛、乏力、萎靡等 5.其它：胃肠道、肝损害，新生儿黄疸等 各种磺胺药特点 1.用于全身性感染的磺胺药：SD、SMZ lSD：抗菌力强，脑脊液浓度高，流行性脑脊髓流行性脑脊髓 膜炎膜炎首选，诺卡菌属引起的肺部感染，脑膜炎 ，脑脓肿首选。 lSMZ：蛋白结合率6080%，脑脊液浓度低，与 TMP合用（复方新诺明）抗菌作用增强，抗菌 谱扩大，可用于伤寒、呼吸道、泌尿道、肠道 感染。 各种磺胺药特点 2. 用于肠道感染的柳氮磺吡啶SASP 代谢产物5-氨基水杨酸：抗菌、抗炎和免疫 抑制 口服、灌肠、栓剂 急慢性溃疡性结肠炎，节段性回肠炎 长期用药：胃肠道反应，过敏，白细胞减少 ，不育 3、局部感染： SMLSML、SD-AgSD-Ag：抗菌谱广对绿脓杆菌、金葡 对绿脓杆菌、金葡 菌和破伤风杆菌有效菌和破伤风杆菌有效，抗菌活性不受脓液和 坏死组织中PABA影响。有收敛和促进创面 愈合的作用，可用于烧伤或大面积创伤感染烧伤或大面积创伤感染 SA-NaSA-Na（磺胺醋酰）（磺胺醋酰）：PH中性，几乎不具 有刺激性，穿透力强，可用于眼部感染眼部感染。 各种磺胺药特点 第三节 其他合成类抗菌药 甲氧苄胺嘧啶（甲氧苄啶 TMP trimethoprim） 1.作用机理：抑制FH2还原酶，抑制细菌繁殖 2.抗菌谱类似于磺胺，作用较强，易产生耐药性 3.与磺胺药联合使用，抗菌作用增强、不易产生 耐药性 4.临床应用： SMZ+TMP：尿路感染、呼吸道感染、小儿急性中 耳炎和脑膜炎预防，伤寒，副伤寒 SD+TMP：尿路感染和脑膜炎 甲硝唑 l特点： 1.对厌氧菌作用强(在厌氧环境中被还原，抑 制病原体DNA合成），尤其脆弱类杆菌。 2.抗破伤风杆菌，滴虫，阿米巴原虫。 3.对需氧菌和兼性需氧菌无效。 4.口腔，腹腔，女性生殖器，骨、关节感染 。 幽门螺杆菌，对四环素耐药的艰难梭菌疗效 显著。 思考题 1、喹诺酮类抗