刘英儿童急性淋巴细胞白血病的预后课件

儿童急性淋巴细胞白血病 预后评估 解放军总医院儿内科解放军总医院儿内科 吕善根吕善根 刘英刘英 引言引言 目前儿童急淋白血病的治愈率已达80% ，近 10年儿童急淋治疗努力的目标是改善和修订儿 童急淋的预后评估系统，实施基于危险因素分 组的个体化治疗。 临床因素临床因素 临床特征对B前体细胞和T细胞性急淋白血病预后的影响 不同。对B前体细胞性急淋白血病，发病年龄和初诊白细胞 数是两个最具预后意义的临床因素。国际肿瘤组将发病年 龄19岁和WBC 50109/L者分作标危组，而发病年龄10岁 和WBC50109/L者分作高危组。化疗强度的改进逐步减小 这2个预后因素的影响。最近美国CCG通过“强化的BFM”方 案使发病年龄13岁的少年亦可获得极好的治疗效果。 临床因素临床因素 T细胞性急淋根据患者对诱导化疗的反应，通常分作高 危及高高危组，年龄及白细胞数临床意义极小，仅初诊时 WBC100109/L是强烈中枢神经系统治疗的指征。 白血病细胞的遗传学特征白血病细胞的遗传学特征 染色体数目 50的超二倍体急淋细胞97%以上含有34 条21号染色体，21号染色体上有编码还原型四氢叶酸转运 蛋白的拷贝基因，这种转运蛋白的高表达导致甲氨蝶呤的 活性代谢产物多聚谷氨酰甲氨蝶呤在细胞内的高度累积， 因此超二倍体急淋细胞对基于甲氨蝶呤的化疗异常敏感， 这类病人的预后非常好，5年EFS为75%90%。 白血病细胞的遗传学特征白血病细胞的遗传学特征 美国COG组研究显示4、10和17三体也是独立的预后良 好指标，这类病人7年EFS 90%，机理尚不清楚。 白血病细胞的遗传学特征白血病细胞的遗传学特征 t(12;21)(p13;q22)易位形成的融合基因TEL/AML1见于 25%急淋患儿。研究表明这类白血病细胞对L-ASP高度敏感 。st Jude儿童研究医院用含有L-ASP的强化疗治疗t(12;21) 阳性的ALL患儿获得较好效果。一般认为 t(12;21) 阳性患 儿首次完全缓解期长且早期复发率低，但部分患儿晚期复 发，复发后对化疗依然敏感，易获二次缓解。 白血病细胞的遗传学特征白血病细胞的遗传学特征 t(1;19) (q23;q13)易位形成的E2A/PBX1融合基因多见 于胞浆重链阳性的前B急淋。过去认为t(1;19)阳性急淋患 儿发病时常伴有高白细胞数、高LDH及高CNS白血病发病 率，预后不佳。但近年来强烈化疗已使其成为儿童急淋中 预后最良好型之一，这部分患儿的5年EFS接近90%。 白血病细胞的遗传学特征白血病细胞的遗传学特征 位于11q23的MLL基因可与30多种基因发生易位，统 称MLL基因重排，见于6%的急淋患儿，其中最常见的为 t(4;11) (q21;q23)易位形成的融合基因MLL/AF4，绝大多数 婴儿白血病表达该融合基因。最近一个大宗病例统计显示 任何MLL基因重排的ALL患儿预后都不好，长期EFS只有 20%25%，尤其MLL基因重排的婴儿比1岁以上患儿预后 更差。t(4;11) 阳性婴儿白血病细胞对阿糖胞苷相对敏感。 白血病细胞的遗传学特征白血病细胞的遗传学特征 t(9;22) (q34;q11)易位形成的融合基因BCR/ABL 见于 3%5%的儿童急淋，为预后最差的一类，尤其初诊白细胞 50109/L、发病年龄10岁或强的松反应不良的患儿建议 第一次缓解后即行异基因造血干细胞移植，以减少复发， 提高总体生存率。 宿主的遗传药理学宿主的遗传药理学 遗传药理学即是研究药物代谢基因多态性对个体间药代 动力学和药效学差异的影响。巯嘌呤甲基转移酶（TPMT） 是研究药物代谢基因多态性对急淋白血病患儿预后影响的最 好例子之一。 6-MP通过其活性代谢产物6-TGN发挥细胞毒 作用，TPMT通过将6-MP甲基化以减少6-TGN的形成，降低 6-MP的毒性。TPMT的活性具有多态性，1/300为缺陷，属 纯合子，大约10%为中度活性，属杂合子。 宿主的遗传药理学宿主的遗传药理学 St Jude儿童研究医院分析182例急淋儿童的TPMT单核苷 酸多态性对6-MP治疗效应和毒性反应的影响，结果显示： 因骨髓抑制而需降低6-MP剂量的发生率在TPMT纯合子为 100%、杂合子为35%，而野生型仅为7%。该研究显示6-MP 的剂量强度影响患者的长期EFS，TPMT缺陷型服用相等或 较低剂量的6-MP可产生比野生型更大的疗效，具有更好的 EFS。但同时增加放疗后脑肿瘤和拓扑异构酶抑制剂诱导的 急性髓细胞白血病的发生率。 早期治疗反应早期治疗反应 早期治疗效应反映白血病细胞在诱导化疗期间的清 除速度，是白血病细胞对化疗药物的敏感性以及宿主的 遗传药理学等多项因素综合影响的结果。可通过形态学 方法和微小残留病（MRD）的定量检测进行评估。 早期治疗反应早期治疗反应 德国BFM 组将急淋患儿经60mg/m2/d泼尼松及1次地塞 米松鞘注后第8天外周血原幼淋细胞数1109/ L ，定为泼 尼松不良效应。按BFM-90方案化疗的急淋患儿58年EFS 为78%，而泼尼松不良效应组仅38%，分作高危组。泼尼 松反应仅适用于诊断时外周血原幼淋细胞1109/ L的患儿 ，另外15%20%泼尼松反应良好的标危患儿骨髓中原幼淋 细胞在诱导化疗14天仍 5% ，并复发。 早期治疗反应早期治疗反应 美国CCG组根据诱导化疗d14骨髓象中原幼淋细胞百分数 分为M1（5%）、M2（5%25%）、M3（25%）。欧美 15个试验组1万多例患者的数据显示：M3组复发率是M1组 的2.7倍，M2组复发率是M1组的1.8倍。另有报告显示：诱 导d15骨髓象呈M1的部分患者可复发，M2或M3的部分患者 也可持续完全缓解。 早期治疗反应早期治疗反应 骨髓MRD检测即克隆性抗原受体基因重排的实时定量 PCR和白血病相关免疫表型的多参数流式细胞仪检测， 其敏感度为10-4。 St Jude儿童研究医院近期研究证明： MRD使t(9;22)/BCR-ABL、t(4;11)/MLL-AF4除外的其它 预后因素丧失意义。 MRD重新界定了儿童急淋白血病的 缓解标准为骨髓中白血病细胞0.01%，体内白血病细胞 负荷108，即分子或免疫水平缓解。 早期治疗反应早期治疗反应 诱导缓解治疗第15天的骨髓 MRD10-4提示患者具有 相当好的预后；第15 天骨髓 MRD10-3患者的复发风险 还需通过MRD的动态监测来评估。诱导治疗完成时MRD 10-4组预后好，MRD10-3组预后差，其中MRD10-2者 预后最差，相当于诱导失败者。10-4MRD10-3组若在 治疗头10个月MRD转阴，也能具有相对好的预后。 国内危险分组国内危险分组 目前公认的危险因素包括： 1. 初诊时WBC50109/L； 2. 年龄1岁或10岁； 3. t(4;11) (q21;q23)易位形成的融合基因MLL/AF4阳性； 4. t(9;22) (q34;q11)易位形成的融合基因BCR/ABL阳性 ； 5. DNA指数1.16； 6. 诊断时合并中枢神经系统或睾丸白血病； 7. 泼尼松不良效应； 8. 诱导缓解治疗第33天未达缓解。 国内危险分组国内危险分组 当前儿童急淋的危险分组策略及治疗模式：初诊时， 通过对上述第1-6项的综合评价，将患儿初步划分为高危 、中危和标危，进行基本相同的强的松试验治疗和诱导 缓解治疗。再根据诱导缓解结束时骨髓MRD水平，重新 划分危险度，早期治疗反应好的患儿维持原危险度评估 和治疗强度，提高早期治疗反应不佳的患儿的危险度级 别和治疗强度，从而使患儿避免治疗过强或不足。 国内危险分组国内危险分组 发病年龄、初诊白细胞数、强的松试验治疗反应及诱 导缓解化疗早期骨髓缓解情况是4个最主要的、简单易行 的指标，经济、技术条件有限的地区，根据这4个指标也 能对70%-80%的病人进行正确的分型和治疗。 美国美国COGCOG危险度分组危险度分组 美国COG组根据发病年龄、初诊白细胞数、染色体和 融合基因、初诊时CNS或睾丸白血病以及诱导化疗d15/29 的骨髓原始幼稚细胞比例或d29的MRD水平将儿童急淋分 为低危、标危、高危和高高危四组。 美国美国COGCOG危险度分组危险度分组 低危组（占前B-ALL的22%）： 1. 初诊WBC50000/ul，发病年龄19岁； 2. 无CNS或睾丸白血病； 3. 无t(1;19)/E2A-PBX1、MLL重排或t(9;22)/BCR-ABL； 4. 有t(12;21)/ TEL- AML1或4、10、17三体等预后有利因素。 美国美国COGCOG危险度分组危险度分组 标危（占ALL的50%）：除去低危、高危和高高危病人。 高危（约占ALL的30%）：满足CNS白血病、睾丸白血病、 MLL重排之一或满足无t(12;21)/TEL-AML1，无4、10、17 三体，发病年龄男孩12岁，女孩16岁和初诊WBC100 109/L 。 高高危（约3%）：满足t(9;22)/BCR-ABL、诱导化疗d29时 M3 BM 或MRD10-2和DNA index0.8之一。 白血病细胞的基因表达图谱白血病细胞的基因表达图谱 Willman等利用基因芯片技术分析儿童急淋，鉴定出9组 遗传性生物簇，其中2组T-ALL（S1和S2）、7组前B-ALL （A、B、C、X、Y、Z），各组的基因表达图谱互不相同 ，具有鉴定价值的基因100多个，大部分为信号分子和转录 因子。 白血病细胞的基因表达图谱白血病细胞的基因表达图谱 已知细胞遗传学的异常对其中任何一个生物簇均无特 异性。t(12;21)/TEL-AML1阳性或超二倍体的病例中危险低 、预后好者类聚于C、Z和X簇中，t(1;19)/ E2A-PBX1阳性 病例中，类聚于Y簇者比类聚于A、B簇者的预后差，而 t(9;22)/BCR-ABL阳性病例未出现类聚，A、B、C、X、Y、 Z簇中均有他们的分布。 白血病细胞的基因表达图谱白血病细胞的基因表达图谱 Willman研究提示：上述这些融合基因可能只是白血病 转化过程的启动基因，它们尚不足以诱发白血病，继发基 因事件激发多种细胞功能的活化或灭活，最终导致造血细 胞的异常增殖。表达相同融合基因的患者具有异质性，基 因表达图谱系统描绘异质性细胞群中的基因事件，并按照 它们各自表达的生物学功能划分亚群，从生物学本质上界 定ALL的诊断和分类 。 白血病细胞的基因表达图谱白血病细胞的基因表达图谱 Willman等还通过基因表达图谱鉴定出3个具有强烈 预后价值的基因，它们分别是G0、G1和G2，其中G0是 一个新克隆的基因，预测价值最大，命名为OPAL1。 白血病细胞的基因表达图谱白血病细胞的基因表达图谱 病例回顾性研究显示：OPAL1的高表达与长期EFS相