弥漫性大b细胞淋巴瘤的现代诊断与治疗课件

弥漫性大B细胞淋巴瘤的现代诊断与治疗 河北医科大学第四医院 河北省肿瘤医院 血液内科 高玉环 1.1.概述概述: : DLBCL是一种大B淋巴细胞弥漫性 增生所组成的肿瘤,也是临床最常见的一种 侵袭性淋巴瘤，约占成人非何淋巴瘤的30- 40%。 DLBCL临床特点 中位年龄6070岁，男性较多见。 呈侵袭性，对化疗敏感，具有潜在治愈的 机会。 部分可能源于惰性淋巴瘤的转化： 滤泡淋巴瘤； 慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤； 边缘区B细胞淋巴瘤； 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。 2、弥漫大B细胞性淋巴瘤的诊断： 病理诊断： 形态学：正常的淋巴结结构或结外组织被弥漫性的 肿瘤组织取代，瘤细胞核相当于正常吞噬细胞 核或正常淋巴细胞核的2倍。 免疫表型检测： 表达多种B细胞抗原，如CD19、CD20、CD22、CD79a ； 有30-50%的病例bcl-2(+)， Ki-67常大于40%，有的甚至大于90%。 DLBCL遗传学 t(3;14)(q27;q32) 35% t(14;18)(q32;q21) 2035% t(8;14)(q24;q32) 10% REL基因扩增 20% 2.2分期与危险因素评估： 2.2.1 Ann Arbor分期 分期 病变范围 期 侵及个淋巴结区（），或侵及个单独的淋巴结以外器 官或者部位（E） 期 横膈同侧的两个或多个淋巴结区受累（）或外加局限侵犯 个淋巴结外器官或者部位（E）。 期 横膈两侧的淋巴结区受累（），或外加局限侵犯个淋巴 结外器官或者部位（E），或脾（S)或二者（ES） 期 一个或多个淋巴结外器官的弥漫性（多灶性）受累，伴或不 伴相关淋巴结受累。 X大肿块，直径大于10厘米 E结外浸润 每一分期分“A”、“B”两组， “A”即无全身症状。 “B” 组有全身症状。 全身症状：体重减轻1/10，发烧，盗汗 2.2.2危险因素评估： 2.2.2.1国际预后指数(IPI)： 背景：通过对2031例侵袭性淋巴瘤以含蒽环 类化疗方案治疗后结果的分析得出。 具有独立预后意义的五个指标及提示不良预 后的五个因素： 年龄60岁 血清LDH水平正常值的一倍 行为评分2 或期 结外累及区 国际预后指数分度 危险度 IPI数 CR率 2年生存率 5年生存率 低危 01 87% 84% 73% 低中危 2 67% 66% 50% 高中危 3 55% 54% 43% 高危 45 44% 34% 26% 2.2.2.2细胞起源对于预后判断的影响： DLBCL的预后亚群 cDNA 微阵列分析用于化疗后预测生存率 Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947. Activated B-celllike Type 3 Germinal-center B-celllike Overall survival (years) Probability 0246810 1.0 0.5 0.0 High Level of gene expression Low Germinal-center B-celllike Type 3 Activated B-celllike Genes 2.2.2.2细胞起源对于预后判断的影响： 应用免疫组织化学技术代替cDNA微阵列分析， 用于预后的判断。 生发中心B细胞(GCB,50%): CD10+/bcl-6+/MUM-1- 活化B细胞(ABC,30%): CD10-/bcl-6-/MUM-1+ 第3型:非GCB与ABC 2.2.2.2细胞起源对于预后判断的影响： 不同基因型DLBCL的5年生存率 类型 Rosenwald A Hummel GCB 60% 51% ABC 35% 12% 第3型 39% Rosenwald A,et al. N Engl J Med; 2002; 346: 1937-1947 Hummel M et al. N Engl J Med; 2006; 345; 2419-2430 2.2.2.3其他的预后因素： Bcl-2： 30% 50% DLBCL 表达bcl-2, DLBC中, bcl-2高表达(50% +瘤细胞) 的患者预后明显差。 3.治疗前的准备： 注意药物可能对脏器造成的损伤以及机体的代偿 能力： 注意淋巴瘤合并乙型病毒性肝炎 我国有约1/10的肝炎病毒携带者。 患者在经过免疫抑制治疗后，可能出现乙肝病毒的激 活、大量复制，导致爆发性肝功能衰竭。 要求治疗前进行乙肝标志物的筛查和病毒复制水平的 监测，一些患者可能需要提前的抗病毒治疗。 注意与治疗并发症相关问题： 生殖细胞的冷冻保存； 颈部的放疗，治疗前需要进行甲状腺功能的检查。 4、弥漫大B细胞淋巴瘤的一线治疗 4.1治疗的一般原则： 4.1.1 需要多专业之间的协作； 4.1.2 治疗方案的确定需要综合判断。 4.1.3 只要有可能，侵袭性淋巴瘤的治疗 目的应该是通过初始治疗使患者得到治愈。 4.1.4 主要的治疗手段是联合化疗，辅 助放疗。手术在淋巴瘤治疗的意义不大。 4.2局限期（I、II）弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗： 已经成为历史的治疗手段： 单纯放疗曾用于局限期患者的初始治疗， I期5年无复发生存在患者仅为50%，II期患者为20%*。 大多数复发发生在放射野之外*。 目前治疗的研究(NCCN)：先化后放疗,化放结合 降低治疗相关的毒性： 放疗的照射野为受累野，放疗的剂量也进一步降低； 减少化疗的疗程数； 巩固性放疗，获得更高、更长的无病生存； *Cancer 1979; 43: 124554. *Ann Intern Med 1986; 104: 74756. 确定目前局限期DLBCL治疗原则的几个临床试验(略) GELA的一项研究 入组患者： 60岁以上的I、II期侵袭性淋巴瘤，aIPI为0， 患者随机分组： 一组患者接受4个周期的CHOP方案化疗， 另外一组在4个周期CHOP化疗的基础上给与40Gy的受累 野照射 结果： 两者在完全缓解率、五年无事件生存或总生存方面并 没有差异。 对于70岁以上的患者，单纯接受化疗的患者，其总生 存率具有一定优势*。 ECOG的一项研究： *Blood 2002; 92a. 局限期DLBCL治疗的总结： 对于I期非大病灶患者，如果LDH正常，行为评分小于或等 于1，应该给与3周期的CHOP方案化疗，然后予30-40Gy的 受累野照射。 对于I期伴大病灶、II期、LDH升高、行为评分大于或等于 2和/或有三个或多个病灶的患者，需要给与6-8个周期的 化疗，继之给与30-40Gy的受累野放射治疗。 对于老年患者的局限期侵袭性淋巴瘤，放疗可能并没有必 要。 对于低危局限期侵袭性淋巴瘤，可以采取更为强烈的序贯 化疗，以代替放疗。 对于伴大病灶的局限期患者，应该按照进展期来进行治疗 ，并在疗程结束后，在瘤床部位给与巩固性的放疗。 4.3进展期（、）弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗： 联合化疗是进展期DLBCL患者最有效的治疗方法， 并有使疾病得到治愈的机会。 侵袭性NHL的SWOG 8516临床随机试验 Updated from Fisher RI et al. N Engl J Med 1993;328:1002 0 20 40 60 80 100 51015 Years after registration NDeath 5-Year Estimate CHOP22515046% MACOP-B21814945% ProMACE-CytaBOM23315046% m-BACOD22314646% Survival (%) CHOP方案自1975年应用至今*，一直是进展期 DLBCL的标准治疗方案，其方案组成： 环磷酰胺750mg/m2、 阿霉素50mg/m2、 长春新碱1.4mg/m2（最多部超过2mg） 泼尼松100mg/d共5天组成。 疗程数一般推荐为6-8次 因为大多数的患者是在4个疗程之后取得完全缓解，而 临床上一般的做法是在确定完全缓解后继续给与至少2 个疗程的化疗，所以CHOP方案一般最少应用6个疗程。 *Lancet 1975; 1: 24850. 4.4 在标准的CHOP方案中加入利妥昔单抗 利妥昔单抗(美罗华)-人鼠嵌合的IgG单克隆抗体 作用机制： 特异性的与B细胞表面的CD20抗原结合； 通过抗体介导或抗体依赖的细胞毒作用来发挥作用； 可以诱导人淋巴瘤细胞系的凋亡并增强淋巴瘤细胞对 细胞毒药物的敏感性。 R-CHOP方案作为DLBCL治疗金标准的确立： GELA试验（ III期）： 入组患者： 399例初治的老年进展期DLBCL患者（年龄60-80岁）； 治疗分两组，总共进行8个周期的化疗： 其一是给与标准的CHOP方案化疗，每21天一次； 其二是在上述方案用药的基础上在每周期化疗的第一 天加用利妥昔（375mg/m2），即R-CHOP方案； 结果： *N Engl J Med 2002; 346: 23542. *Coiffier, B. 2003. ASH. R-CHOPCHOPP值值 5年EFS47290.00002 5年OS58450.007 CHOP-21美罗华治疗初治老年DLBCL (LNH98-5研究) 美罗华 375mg/m 2 i.v. day 1 环磷酰胺 750mg/m 2 i.v. day 1 长春新碱 1 .4mg/m 2 i.v. day 1 阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1 强的松 40mg/m 2 p.o. days 15 随 机 CHOP-21 x 8 周期 (每3 周) 美罗华 + CHOP-21 x 8周期 (在CHOP疗程的第一天使用) l侵袭性 NHL ( 85%为 DLBCL) l IIIV期 l60-80 岁 l未接受过治疗 Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10 欧洲成年淋巴瘤研究组发起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性 CR + CRu = 76%CR + CRu = 63% 80 60 40 20 0 美罗华-CHOPCHOP (n=202)(n=197) (%) p=0.005 Coiffier B, et al. N Engl J Med 2002;346:23542 缓解率 ORR 83%ORR 69% 总生存(OS) 总生存率 5年随访 58% 45% 年 0 1 2 3 4 5 59% 47% 62% 70% 51% 57% 83% 68% 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 2004 ASH Abstract 1383 结论： -对于60岁以上的患者，在CHOP方案中 加入美罗华可以获得更好的疗效。 -目前认为R-CHOP-218是老年初治患者 的标准治疗。 R-CHOP方案作为DLBCL治疗金标准的确立： MinT研究(MabThera International Trial) 入组患者： 年轻的低危( IPI1) DLBCL患者: 结果： 结论： R-CHOP方案和CHOP方案治疗组比较： 显示生存益处 不增加化疗毒性 6疗程美罗华CHOP成为标准方案 R-CHEMOCHEMOP值值 3年EFS79590.0001 3年OS9384=0.0001 美罗华对不良预后因素的克服： bcl-2： DLBCL过度表达bcl-2预后不良； 化疗方案加入利妥昔单抗可以克服bcl-2的不良预后： GELA的一项研究*： bcl-2阳性的患者，化疗中加入利妥昔单抗，患者获 益更大； bcl-2阴性的患者，CHOP方案和R-CHOP方案两者比较 ，患者在总生存和无事件生存方面并没有明显的区 别。 GCB/ABC： GCB与ABC者比较，具有明显生存优势； 在化疗方案中加入利妥昔，可以克服ABC的不良预后， 使其达到和GCB类似的生存； *Blood 2003; 101: 427984 年轻高危患者的治疗年轻高危患者的治疗 1.应用试验性药物 2.增加化疗密度或强度的化疗方案联合 3.美罗华的研究尚在进行中 4.干细胞移植 4.5关于剂量密度效应在DLBCL治疗中的应用： 德国高度恶性非霍奇金淋巴瘤研究组的研究： NHL-B2研究： 入组患者：689例不同IPI分组的患者； 治疗分组：CHOP-21、CHOEP-21、CHOP-14、CHOEP-14，共计6个疗程 ； 结果：CHOP-14方案具有更高的完全缓解率， CHOP-21的无事件生存和总生存率分别为32.5%和40.6%， CHOP-14则分别为43.8%和53.3% 结论：将用药的间隔缩短可以提高老年侵袭性淋巴瘤患者的生存。 NHL-B1研究： 入组患者：18-60岁之间的预后好的淋巴瘤（LDH正常）， 治疗分组：CHOP-21、CHOEP-21、CHOP-14、CHOEP-14，化疗进行6个 疗程； 结果：CHOEP方案可以取得更高的完全缓解率和五年无事件生存率。 日本临床肿瘤学协作组的III期临床试验： 入组的患者：进展期的侵袭性淋巴瘤， 治疗分组：标准CHOP组、每两周一次的CHOP方案组，均8个周期化疗； 两年无进展生存和总生存方面并没有提高，研究提前终止 Blood 2004 JCOG 2003. ASCO 月 56 % 42 % 69 % 49 % CHOP-14 vs. CHOP-21 p 0.001 NHL-B-2研究（DSHNHL） CHOP-14 vs. CHOP-21 (老年DLBCL) 总生存时间 (OS) 年轻低危DLBCL的NHL-B-1研究 CHOP vs. CHOEP 无失败时间 (TTF)比较 9080706050403020100 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0.0 月 Pfreundschuh et al., Blood 2004, 104: 626-633 CHOEP-21 CHOP-21 (n=362) (n=348) p=0.004 概率 显示CHOEP方案 优于CHOP 4.6巩固性放疗的作用： 提高局部控制率和无进展生存。 提高患者的无病生存率和总生存率。 4.7造血生长因子的应用： 可以明显地降低3、4级中性粒细胞减少以及感染 的发生 4.8一线自体干细胞移植治疗： 55岁以下,IPI中高危或高危患者 4.9中枢神经系统的预防： 发生机会为5-30% 对于存在睾丸或副鼻窦浸润的患者，需要进行 中枢神经系统的预防。 甲氨蝶呤或阿糖胞苷的鞘内注射可有一定的疗 效 5恶性淋巴瘤的疗效评估 1999年以前： 1999年： 国际工作组提