相关性胃肠粘膜损伤的防治_胸痛的鉴别诊断课件

NSAID相关性 胃肠粘膜损伤的防治 刘玉兰 北京大学人民医院消化科 NSAIDs Non-steroidal anti-inflammatory drugs 肿瘤 外科 血管 NSAIDS 风湿 呼吸 心内 目前NSAIDs广泛用于临床 所涉及的学科: 消化 神经 让阿司匹林 更广泛地服务于大众 美国迈阿密大学 Hennekens教授 NSAIDs广泛用于临床 但副作用大大限制了其使用 Frilling:未使用的重要原因 担心其不良反应 风 险 效 益 2004ESC抗血小板制剂专家共识 每5000例接受阿司匹林治疗的患者中， 会出现1例呕血病例 但阿司匹林每治疗1000例患者， 每年就会阻止19例严重血管事件的发生 2004ESC抗血小板制剂专家共识 弊 利 主要副作用 糜烂性食道炎 糜烂性胃炎:半数内镜下 消化性溃疡:10-25% 上消化道出血:1-2% 下消化道损伤及出血 NSAID users are at risk of reflux esophagitis Reflux esophagitis LA Grades AD. Photos reproduced with permission from Professor G Tytgat Avidan et al 2001 Reflux esophagitis: the presence of definite mucosal breaks or metaplasia of the esophagus, visible under endoscopy. Among patients taking non-selective NSAIDs for osteoarthritis, the prevalence rate of erosive esophagitis was 21%. AB CD NSAID-associated peptic ulceration The majority of patients develop some gastric erosions after each dose of a non-selective NSAID. Approximately 1530% of NSAID users develop endoscopically evident ulcers at any one time these will be generally silent. COX-2 selective NSAIDs reduce the incidence of peptic ulcers compared with non-selective NSAIDs, but patients with risk factors or those who also use low-dose aspirin remain at risk. Photo reproduced from the Interactive Atlas of Gastroenterology Hawkey Laine 1996; Silverstein et al 2000 致 病 机 制 NSAID对胃粘膜的损伤机制 局部作用:渗透到粘膜上皮细胞内 系统作用: 花生四烯酸前列腺素 COX 生理 病理炎症 1 2 阿斯匹林 NSAIDs胃粘膜损伤 临床特点 p内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关 性差 无症状或无痛 1536% 以并发症起病 58% 一项低剂量Aspirin无消化道症状志愿者 内镜结果 发现糜烂或溃疡病变占48% pPU以胃溃疡为多,潜在的致命性出血性溃 疡 NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素 高危因素危险险增加(倍数) 年龄龄65岁岁 2.53.5 高剂剂量/多种NSAID （NSAID+Aspirin） 24 同用抗凝药药（warfarin）3 同用激素2 溃疡溃疡 病史/近期出现溃疡现溃疡 并发发症10 服用NSAID者增加46倍胃肠道损伤的风险 Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39 NSAIDs胃粘膜损伤风险 用药时间 好发阶段：治疗最初的3个月 1月内危险指数9.8 ，且剂量依 赖性 1月危险指数2.8 长期使用 发生率增加 NSAIDs胃粘膜损伤风险 2，剂型 胃肠外给药（肌注，肛栓剂 ） 肠溶Aspirin片剂 剂型并不能改变其胃粘膜损害危险 争议! 剂量增加是否加重不良反应 ？ NSAIDs胃粘膜损伤风险 3，剂量 剂量与危险指数正相关 高剂量倍常规剂量，风险 增加 低剂量Aspirin也可发生 低剂量Aspirin的安全性？ p观察903例心血管疾病 长期服用Aspirin患者 p低剂量 75225mg/d p平均随访45月 n上消化道出血住院41例 (4.5%) n危险因素 有PU或UGI出血史 (RR 3.1) Aspirin剂量 100mg/d (RR 1.8) n安全因素 同时服用抑酸药 (RR 0.22) 同时服用硝酸盐类 药物 (RR 0.73) Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53 Weil et al 1995 Aspirin, alone or with another NSAID, increases the risk of upper GI complications Relative risk Aspirin, 75 mg once daily Aspirin, 150 mg once daily Aspirin, 300 mg once daily NSAIDsAspirin + other NSAIDs 0 1 2 3 4 5 6 7 8 NSAIDs胃粘膜损伤风险 NSAID药物种类 非选择性 吲哚美辛、布洛芬、Aspirin 有选择性 美洛西康、尼美舒利 高选择性 COX-2抑制剂 昔布类 非选择性NSAIDs发生GI损伤风险 药物相对风险（RR） 吲哚吲哚 美辛2.25 萘萘普生1.83 双氯氯芬酸1.73 吡罗罗西康1.66 布洛芬1.43 美洛西康 1.24 Ann Rheum Dis 2004；637：59 COX-2抑制剂 n随机对照临床试验荟萃分析 GI风险低于传统的NSAID 特别是严重的致死性的GI并发症危险性明显 减少 心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔 布） 心肌梗塞、血管栓塞 潜在预防结肠腺瘤发展 COX-2抑制剂 2006年9月美国FDA公告指出: NSAIDs基本上都 有 n潜在的心血管风险 n消化道出血风险 n罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险 nFDA要求药物说明书注明 塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警 告黑框 要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书 ，加上同样的黑框警告 Laine et al gastrol2004,127(2) Risk of peptic ulceration is similar between non-selective and COX-2 selective NSAIDs with concomitant low-dose aspirin placebo n=410 aspirin n=406 rofecoxib + aspirin n=399 ibuprofen n=400 Cumulative incidence of ulcers (%) * p0.001 versus placebo + aspirin 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 * * COX1 - - COX2 COX1缺陷小鼠无胃粘膜损害 给予非选择性NSAID产生粘膜损害 研究;正常人胃肠粘膜有COX2mRNA表达 COX2缺陷小鼠可诱发实验性结肠炎 选择性COX2抑制剂可加重 界限不清 国外医学内科分册2002,243,1120 NSAIDs胃粘膜损伤风险 Hp与NSAID 相互独立的危险因子，两因素共存显著 增加消化性溃疡出血的危险性（6.13倍） 根除Hp期望预防消化性溃疡复发 根除Hp对长期服用NSAID者有益处，但 不足以预防其相关溃疡病复发 Maastricht -2005共识 HP阳性有用药史 HP阳性无用药史 HP阴性有用药史 HP阴性无用药史 PU的发生率各50 Barkin J. Am J Med 1998,105(5A),22S-27S 根据HP感染及NSAID用药 Huang et al 2002 H. pylori infection and NSAID use synergistically increase the risk of peptic ulcer disease Patients with peptic ulcer (%) NSAID users controls 100 80 40 20 0 60 H. pylori- positive n=180 H. pylori- negative n=205 H. pylori- positive n=127 H. pylori- negative n=149 怎样预防副作 用？? 患者一定要 用吗？ 心内医生 消化医生 预防NSAIDs的副作用 攻击因子 胃酸/胃蛋白酶 幽门螺杆菌感染 NSAID 吸烟 防御因子 粘液-碳酸氢盐屏障 粘膜屏障 粘膜血流 前列腺素 上皮细胞新生 攻击因子增强 防御因子减弱 攻击因子增强 + 防御因子减弱 格 言 无酸便无溃疡。 无酸，无Hp, 便无溃疡。 NSAID溃疡 消化性溃疡病因认识的演变 胃酸在NSAID引起的损 伤起主要作用 因此控酸是治疗和防止 NSAID相关的胃肠道 副反应的关键 有效的酸控制对非甾体类抗炎药相关 的副作用的控制至关重要 1，胃粘膜保护剂:米索前列醇 2，抑酸剂:PPI及H2R拮抗剂 3，根除HP 4，COX2抑制剂替代NSAIDs 常用抑酸药 H2-受体拮抗剂：H2RA （ Histamine-2 Receptor Antagonists) 西米替丁、雷尼替丁 法莫替丁、尼扎替丁 质子泵抑制剂： PPI （Proton Pump Inhibitors） 奥美拉唑、兰嗦拉唑 爱索镁拉唑 泮妥拉 唑、拉贝拉唑 循证医学结果 112个临床随机对照试验结果荟萃 分析 药物相对风险95%CI PPI0.090.020.47 Misoprostal0.380.020.65 COX-2抑制剂剂0.490.380.65 循证医学不支持H2RA Arch Intern Med 2005；165：189. 传统NSAIDs 和COX-2抑制剂比较？ 传统NSAIDs 抗炎镇痛效果好 经济 NSAIDs相关性GI病 风险增加 心血管事件也有？ NSAIDs 对心血管有 保护作用？ Aspirin? 选择性COX-2抑制剂 存在相关性GI风险下 降 抗炎镇痛效果不如传 统NSAIDs 心血管事件风险增加 价格昂贵，用在高危 组 1,立即停用NSAID，常规剂量及疗程PPi 2,情况不允许可换用特异性COX2抑制剂 3,不能停用NSAID，常规选用PPi（H2R效果差） 4,同时检测HP，并根除 5,溃疡愈合后,如不能停用NSAID，常规选用PPi或米索前列醇 NSAID溃疡的预防 长期NSAID 争议 PPI预防 长期用NSAID的溃疡高危人群； 既往溃疡病史、 同时用抗凝药或激素 高龄或严重伴随病 常规选用PPi或米索前列醇，其他药物效果差，不推荐使用。 已明确的: Seager 84(5): 1330-1341. Graham DY.J Gastrol hepatol 2005,3,55-9 其机制不明： 但是前列腺素的抑制将不是主要原因。 药物在局部粘膜所导致的通透性的改变推测为主 要致病机制。 出血的机制主要还是缘于抗凝机制通过抑制环 氧化酶影响血小板的凝血机制。 David Bjorkman。J Med. 1998;105(5A):17S21S. Euro JGastroenterology & Hepatol 2002, 14:11771178 three-hit hypothesis NSAIDs酸性成分直接损伤膜磷脂 损伤线粒体 细胞能量耗竭、大量自由基产生 破坏细胞间结构完整性 肠道粘膜通透性增加 黏膜屏障受损 NSAIDs小肠粘膜损伤 小肠溃疡 小肠出血 蛋白质丢失性肠病 回肠吸收功能障碍、肠通透性升高 服用NSAIDs患者，胃镜检查未发现胃黏膜损 伤, 如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症, 应注意是否存在NSAIDs相关性肠病！ 预防:COX2抑制剂 英国: 8076例使用NSAIDs的患者随机双盲 1年后下消出血 消炎