大颗粒淋巴细胞白血病课件

单击此处编辑母 版标题样式 单击此处编辑母版副标 题样式 *1 大颗粒淋巴细胞 白血病 诊断及鉴别诊断 v黄黎 概述 v大颗粒淋巴细胞(LGL)胞体较一般淋巴细胞大，胞浆较丰富 。因含有多个粗大嗜苯胺蓝颗粒而得名 v包含CD3-自然杀伤(NK)细胞和CD3+(T细胞)2个细胞群,约 占正常外周血单个核细胞的1015，其中NK细胞占85 ，T细胞占15。 v来源于LGL的克隆性增生性疾病称为LGL白血病(LGLL)。 概述 v根据细胞起源不同分为T细胞性和NK细胞性；并根据其临床 特点分为惰性和侵袭性2类。 v分别命名为惰性T-LGLL、侵袭性T-LGLL、慢性NK细胞白血 病（惰性）及侵袭性NK细胞白血病。 v因LGLL发病率低约占所有T细胞和NK细胞肿瘤性疾病的2 一5单凭细胞形态学和临床表现不易确诊常致漏诊 甚至误诊。 一、惰性T-LGLL v惰性T-LGLL约占所有LCLL的85,中位发病年龄60岁。老年 多见，无性别差异。 v病因不详，可能与某些病毒抗原如人嗜T淋巴细胞病毒 (HTLV)和自身抗原的慢性刺激导致效应性CD8+细胞持续克 隆性增殖。及Fas/Fas配体(FasL)、磷酸肌醇3激酶一丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶(P13K-AKT)、细胞外信号调节激酶(ERK)途 径失调引起凋亡减少有关。 临床表现 v约60的患者就诊时可出现全身症状，包括与中性粒细胞减 少有关的反复细菌感染、乏力、盗汗、体重减轻等。 v常伴有自身免疫性疾病。如纯红细胞再生障碍性贫血(简称 纯红再障)、类风湿性关节炎、特发性血小板减少性紫癜、 溶血性贫血、系统性红斑狼疮以及干燥综合征(Sjorgen综合 征)等。类风湿关节炎在西方多见，而在我国少见我国以 纯红再障多见。 v体征主要有脾脏肿大、肝脏肿大，而淋巴结肿大、肺浸润少 见。 实验室检查 v惰性T-LGLL常有体液免疫异常，如多克隆高免疫球蛋白血 症，类风湿因子、抗核抗体、循环免疫复合物及抗中性粒细 胞抗体等可以阳性。 v大多数患者核型正常，不到10的患者可以出现3号、8号及 14号染色体3体，6号及5q缺失，12p和14q倒位。 实验室检查 v骨髓检查可见有LGL浸润，髓系细胞成熟障碍。 v免疫组化技术可以标记出CD3+LGL。 v但LGL骨髓浸润程度与临床症状的轻重无关。 v所以骨髓检查并非诊断该疾病所必需除非外周血LGL绝对 值1个月)使用高剂量的糖皮质激素。 v对伴有严霞粒细胞缺乏及同时使用激素治疗的患者有必要 预防性使用抗生素。 治疗 v目前，一些期临床试验正在进行中。 v东部肿瘤协作组ECOG5998项试验。评价MTX治疗严重粒细 胞缺乏、有症状的或输血依赖的T-LGL白血病的作用。 vMTXIOmgm2/周，口服，连续4个月。并给予泼尼松 1mg/kg.d，连续30 d，其后泼尼松逐渐减量。 v对此方案有部分疗效的患者可继续应用至1年。4个月后对其 无反应的患者给予口服CsA 100mgd，连续1年，最初30 d 同时给予泼尼松。 治疗 v另一期临床试验是评价CsA在LGL白血病患者中的疗效， 并分析CsA治疗前后LGL白血病患者的基因表达谱。 v此外，法尼基转移酶抑制剂在治疗有症状的T-LGL白血病的 有效性，也正在期临床试验中。 v另有报道应用氟达拉滨、克拉曲滨、喷司他丁等嘌呤类似物 为基础的方案亦有相当疗效，清除恶性克隆优于MTX、CsA 等。 治疗 v有报道在T-LGL白血病及NK细胞白血病患者中，CD52表达 于所有非正常细胞。有研究评估了阿仑单抗作为T-LGL白血 病一线治疗的疗效，10 mgd，连续10d。3个月达到疗效 。 v希普利珠单抗，作为人源的抗CD2单抗。目前正在I期临床试 验中，用于复发、难治的ClY2+T细胞淋巴瘤白血病，包 括T-LGL白血病。给药方案为每周连续给药3 d，隔周使用， 连续16周，此外每周给药1次的方案也在试验中。 v细胞因子IL-2和IL-15与LGL增殖、存活及细胞毒作用也有关 ，人源化的MiK-B-l单抗直接作用于CDl22(IL-2和IL-15受体 的共同B亚单位)，其安全及耐受性在评估中。 二、侵袭性T-LGLL v侵袭性T-LGLL罕见，病因不明，中位发病年龄41岁，无种 族差异。 v其发病机制尚不明确，有推测认为其可能来源于惰性T-LGL 白血病的克隆演化，然而大多数学者认为其是原发的。 v因发病率低，资料有限，WHO并未将其单独分型。 临床表现 v起病急，进展迅速，绝大多数患者出现B症状。肝、脾、淋 巴结肿大，淋巴细胞增多，不同程度的贫血、血小板减少。 v此病患者预后不良。生存期一般为数月至2年。 诊断标准 v诊断基于以下标准： 外周血LGL增多05109/L一般多l0109/L； 免疫表型多为CD3+CD8+CD56+，TCR重排为单克隆性； 进展迅速的B症状。肝、脾、淋巴结肿大和外周血细胞减少 。 鉴别诊断 v其须与惰性的TLGL白血病相鉴别，惰性T-LGL白血病经 常缺乏NK细胞表面标志CD56，且常表现出中性粒细胞减少 及自身免疫性疾病。 v此外，由于临床表现相似，还须与侵袭性NK细胞白血病相 鉴别，侵袭性NK细胞白血病不表达CD3，无TCR基因克隆 性重排，或确定细胞内有游离EB病毒存在。此外侵袭性NK 细胞白血病的发病率相对更高。 治疗 v侵袭性TLGL患者对常规剂馈的化疗效果不佳。 v建议以急性淋巴细胞自血病样的方案诱导治疗，包括对中枢 神经系统白血病的预防。 v初次缓解后及早行造血干细胞移植可能会改善预后。 三、慢性NK细胞白血病 v慢性NK细胞白血病又称慢性NK细胞增多症，缺乏TCR及 IgH样的克隆性标志，在2008年WHO淋巴造血及淋巴组织肿 瘤分类(第4版)中，将其单独划为慢性NK细胞淋巴增殖性疾 病(CLPD-NK)。列于成熟NK和T细胞肿瘤目录下，约占所有 LGL的5。 v中位发病年龄58岁，男性多见。病因不明确。可能与病毒( 如HTLV)感染有关，但EB病毒(EBV)阴性。 临床表现 v外周血LGL持续增多，中位数一般在2.3109/L左右，常有 中性粒细胞减少和贫血。 v有部分患者并发白细胞破碎性血管炎和急性肾小球肾炎。 v此病进展缓慢，预后尚好。极少数有转化为侵袭性NK细胞 白血病或结外NK细胞淋巴瘤的可能。 诊断 v因缺乏克隆性标志，此病确诊相对困难。临床观察和随访更 显重要。 v以下几条有助于诊断，有系统性症状，或肝、脾、淋巴结及 骨髓受累表现，EBV检测阴性，外周血LGL增多，持续超过 6个月，典型免疫表型为CD2+CD56+CDl6+sCD3-。 v有报道杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)在慢性NK细胞白血 病细胞表面有异常表达，但是能否作为克隆性标志，还有待 于大样本量的研究。 治疗 v与惰性T-LGL白血病的治疗相似，无症状及血液学指标正常 的患者应进行观察等待，有症状或出现血细胞减少时可给予 治疗。 v治疗上目前尚缺乏临床试验，以lVlTX、CTX及CsA(加或不 加激素)为基础的免疫抑制治疗通常是一线选择。 四、侵袭性NK细胞白血病 v侵袭性NK细胞白血病在亚洲人群高发，中位发病年龄为39 岁，无性别差异，发病约占所有LGL增殖性疾病的10。 v其发病与EBV感染相关，病情进展迅速，预后恶劣，中位生 存时间为58d。 v有的患者只有全身淋巴结肿大而无血液和骨髓侵犯则应诊 断为侵袭性NK细胞淋巴瘤。 临床表现 v绝大多数患者起病时即有明显的B症状。 v多数患者肝、脾受累，部分患者淋巴结肿大，亦有髓外组织 如皮肤、胃肠道、中枢神经系统和生殖器受侵犯的报道。 v该病发病呈暴发性，短期内可出现多脏器衰竭，以肝功能衰 竭为主，常因多脏器功能衰竭或因凝血功能异常、血小板减 少所致颅内出血而死亡。 实验室检查 v外周血多有中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。外周血涂 片可见多少不等的LGLL细胞，胞核多为圆形，染色质疏松 或致密，有时可见清晰核仁，胞浆丰富略嗜碱性，可见粗细 不等的嗜天青颗粒。 v骨髓涂片中可见LGLL细胞广泛或局灶性浸润，伴有反应性 噬血细胞增多和髓系细胞成熟障碍。骨髓活检可见异常细胞 呈簇状或片状分布，常见凋亡小体和骨髓坏死，有时可见骨 髓纤维化。 实验室检查 v侵袭性NK细胞白血病最常见的免疫表型为 CD2+CD56+sCD3- TCR-；虽然sCD3阴性，但胞浆内可 见CD3链表达；虽TCR基因重排阴性，但KIR常呈单克隆性 。 v多数患者有凝血功能障碍。可并发弥散性血管内凝(DIC)； 血清EBV抗体阳性；较常见的染色体异常为del(6)(q21q25) 和17p13缺失等。 诊断标准 v外周血和骨髓可见较多LGL，比正常LGL稍大，胞质丰富， 苍白或略嗜碱性，含有嗜天青颗粒，有时与中幼粒细胞不易 鉴别。 v免疫表型符合CD2+CD56+sCD3- TCR- TCR-； vEBV阳性； v常见的染色体异常为del(6)(q21q25)； v有B症状及肝、脾和淋巴结肿大，中性粒细胞、血小板减少 和贫血。 治疗 v本病对化疗反应差。标准的化疗如CHOP方案对其无效。 v高强度的含总环类药物的ALL方案的化疗，同时预防中枢神 经系统白血病可作为初始治疗方案。 v诱导缓解后进行造血干细胞移植可能改善预后。 五、4种LGLL鉴别要点 六、展望 v对LGL白血病的初次描述是在20多年前，至今对这一类淋巴 增殖性疾病的认识有了显著提高。 vLGL白血病不是一个单独的疾病，而是