恶性黑色素瘤_2课件

恶性黑色素瘤生物治疗进展 任秀宝 天津医科大学附属肿瘤医院 生物治疗科 恶性黑色素瘤 黑色素细胞的恶性肿瘤。 在美国，每年约有69,000 例新发病例。 在中国，发病率为1/10,000,000，每年新 诊断患者约20,000例。 近年来，发病率迅速增长。 具有高死亡风险的皮肤癌。 目前恶黑的治疗方法 根据黑色素瘤的分期来决定治疗方式。 多种治疗方法可选用： 外科手术 化学治疗 放射治疗 免疫治疗 免疫治疗 应用自体来源或人工合成的免疫物质刺激患者产生抗肿瘤的天 然免疫力。 免疫治疗对于恶黑的效果显著，尤其可降低复发风险。 在某些临床试验中，免疫治疗常与外科手术和/或化疗联合应 用。 对于大多数IV 期患者来说，系统治疗是主要的治疗方式。 目前应用的免疫治疗方法 细胞因子: IL-2 和 IFN alfa-2b 最常用。 分子靶向治疗 发展迅速。 过继性细胞治疗和疫苗 正在研究中。 IL-2 大剂量IL-2 (HD IL-2 ): 1998年FDA批准应用于恶性 黑色素瘤。 ORR 12-21%。 毒副作用大 发热, 寒战, 低血压等。 Interferon alfa-2b 已被 FDA批准。 用于具有高复发风险的术后患者的辅助治疗。 高剂量IFN-alfa-2b（HDI） E1684287HDI vs 对照1984-1990 E1690642HDI vs LDI vs 对照1991-1995 E1694880GM2 疫苗 (GMK) vs HDI1996-1999 E16971420HDI (1 week) vs 对照1998-2014 ECOG/Intergroup III期随机试验 HDI: 较对照组和GMK组RFS和OS延长。 E1684和E1690试验表明HDI较对照组可显著延长RFS。 Meta分析表明IFN治疗对提高RFS具有显著优势。 (HR=0.84；95% CI=0.77-0.92；P = .0001) 生物化疗 生物化疗指化疗与IFN和/或IL-2联合应用。 生物化疗 Vs 化疗 Oncology (Williston Park). 2009, 23(6): 488496. Meta分析: 生物化疗是否优于化疗? MetaMeta分析：包括分析：包括26212621名患者的名患者的1818个临床试验个临床试验。 Ives NJ, et al. J Clin Oncol, 25:5426-5434, 2007. 生物化疗可提高PRR, 但OS无获益。 部分反应率 (PRR)总生存期 (OS) ASCO 主题 2009: 恶黑治疗进入个体化靶向治疗的时代。 2010: 靶向药物显示出了生存优势。 最新进展 分子靶向治疗 B-Raf 抑制剂 索拉非尼, PLX4032 c-Kit 靶向治疗 伊马替尼 血管生成抑制剂 贝伐单抗 抗CTLA-4抗体 Ipilimumab, Tremelimumab Bcl-2反义核苷酸 Oblimersen 过继性细胞治疗 疫苗 索拉非尼 Int J Oncol. 2009 Jun;34(6):1481-9. 联合化疗药物 达卡巴嗪/替莫唑胺期 卡铂/紫杉醇 期 （E2603） OS 期 PFS 一线 二线 索拉非尼索拉非尼+ +达卡巴达卡巴嗪嗪嗪嗪安慰安慰剂剂剂剂+ +达卡巴达卡巴嗪嗪嗪嗪 中位中位 PFSPFS21.1w21.1w11.7w11.7w HR,0.665HR,0.665 P P =0.068=0.068 中位中位 TTPTTP21.1w21.1w11.7w11.7w HR,0.619HR,0.619 P P =0.039=0.039 OSOS45.645.651.351.3 HR,1.002HR,1.002 P P =0.927=0.927 期: 索拉非尼+达卡巴嗪 Vs 达卡巴嗪 索拉非尼与达卡巴嗪联合可延长PFS，但对延 长OS无优势。 J Clin Oncol. 2009 Jun 10;27(17):2823-30 期: 索拉非尼+卡铂/紫杉醇二线治疗 期一线治疗(E2603) A组组 卡铂铂 AUC=6 i.v. 紫杉醇 225mg/m2 i.v. 安慰剂剂 2 tablets p.o.,bid Q 3 weeks10cycles B组组 卡铂铂 AUC=6 i.v. 紫杉醇 225mg/m2 i.v. 索拉非尼 400mg p.o.,bid Q 3 weeks10cycles 紫杉醇紫杉醇+ +卡铂卡铂 索拉非尼索拉非尼 N=823 C/P/S C/P OS 11.1m 11.3m 中位PFS 4.9m 4.1m RR 18% 16% P0.05 for all comparisons J Clin Oncol. 28:15s,2010(suppl;abstr 8511). PLX4032 PLX4032 期临床试验 : V600E BRAF突变为治疗靶点。 uPLX4032 显示了对于V600E BRAF 突变的肿瘤具有抗瘤活 性。 9 例达到部分缓解 肝脏、肺脏以及骨转移灶消退 许多患者症状缓解 u表明V600E BRAF 是一个有效的治疗靶点。 ASCO, 2009, abstract # 9000 甲磺酸伊马替尼的期试验 21% 的肿瘤存在 KIT的突变或扩增。 ASCO, 2009, abstract # 9001 期: 替莫唑胺联合贝伐单抗的一线治疗 中位随访时间: 14.1个月。 12个月内的疾病稳定率 (CR,PR,SD): 52%。 RR: 16.1%. 中位反应时间: 5个月。 PFS: 4.2个月。 OS: 9.3个月。 BRAF 野生型患者反应率和 OS 显著提高。 毒副作用较小。 ASCO, 2010, abstract # 8521 白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合一线治疗III期和 IV期无法切除的患者 ASCO, 2009, abstract # 9061 l 初步的结果表明: 白蛋白结合紫杉醇与贝伐单抗联合治疗与过去的研究对比显示对延 长PFS和OS具有优势。 安全性好。 由于病例数较少以及较短的随访时间，无法对安全性和疗效做进一 步的评价。 期: 贝伐单抗与高剂量IFN联合 PR: 61例治疗212周 SD: 5 例 (24周) (30122 周) PD: 14例(1220 周) 中位PFS: 4.9 个月 OS: 18.4个月 ASCO, 2010, abstract # 8520 临床反应率: 24%。 疾病长期稳定的达到 20%。 抗CTLA-4抗体 Ipilimumab Tremelimumab Ipilimumab 剂量摸索试验：ipilimumab 治疗不可手术的/期患者。 CR+PR(%) P=0.0015 J Clin Oncol 2008, 26(15s): abstract 9025 Ipilimumab ASCO, 2009, abstract 9038 Ipilumumab + DTIC Vs DTIC 试验已经结束，结果有望在年内公布 。 期: ipilimumab, gp100肽疫苗 (MDX010-20) Ipilimumab vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs ipilimumab 结果: 与单用gp100肽疫苗相比, Ipilimumab gp100 肽疫苗可延长复治患者的OS 。 N Engl J Med, July 29, 2010 Ipilimumab有望成为下一个FDA批准的用于IV 期恶黑治疗的药物。 期: Tremelimumab + HD IFN N = 36 (IV期, 2 例有中枢神经系统转移病史, 大多数患者曾接受过其 他治疗)。 SD: 12例(36%) PFS (6 个月): 53% 中位PFS: 6.4个月 OS一年: 57.8% 中位OS: 15.9 个月 ASCO, 2010, abstract # 8524 与治疗效果相关的预后指标： 基线CRP 2.5 ULN 发生自身免疫性病症 过继性细胞治疗 Nature reviews cancer, 8, 299-308, 2008 T细胞治疗 1988200220062008 使用自体TIL 治疗转 移性恶黑 采用淋巴细胞清 除性预处理提高 TIL在转移性恶黑 中的治疗效果 使用MART-1特异性识别 TCR基因修饰的正常自体 淋巴细胞治疗 分选、扩增特异性针 对NY-ESO-1的自体 CD4+ T细胞克隆用于 恶黑治疗 Hunder NN, N Engl J Med Rosenberg, N Engl J MedScience, 2006:126 Science, 2002:298 Curr Opin Immunol. 2009:233 疫苗设计 全细胞 蛋白/肽 DNA 传统佐剂 细胞因子 DC 负性调控分子的阻断 抗原 + 佐剂 = 疫苗 MART-1 gp100 tyrosinas