慢性淋巴细胞性甲状腺炎临床热点课件

慢性淋巴细胞性甲状腺炎临床热点 （Hot spots in the clinical aspect of chronic lymphocytic thyroiditis,CLT） 北京协和医院 白 耀 2009.5.23 沈阳 CLT发病率 (CLT incidence) 本病的命名不一致. 是易被忽视和遗忘的角落 . 有不少方面的认识不一致. 讨论内容 一.发病机理探索 二.临床表现 三.待探讨课题 一.发病机理探索 (pathogenesis) 免疫和遗传学中的热点 (immunity -:抑制. TII -三翼状皂甙 TNF R I-肿瘤坏死因子受体I型 E-选择素-（黏附分子） VCAM-1 -（黏附分子） Cox-2-环氧酶-2 iNOS-诱导型-氧化氮合酶 MCP-1-单核细胞趋化蛋白-1（化学因子） ICAM-1(CD54)-细胞间黏附分子-1 B7-1刺激分子免疫学相应表面参数 发病机理-遗传及凋亡 遗传因素对HT发生有一定作用，比较 肯定的易感相关基因是HLA- 位点的某 些等位基因. 在基因水平上检测 HLA-类分子与HT的相关性， 与在抗原水平分析结果一致。 发病机理-遗传(genetics) 转基因DQA1*0301/DQB1*0302(DQ8) 至 特定鼠检查HLA-DQ基因参与情况, 发现 : 单一或双倍基因转移鼠 在HT的 hTG 存在 HLA-DR 和-DQ多态性. 遗传 14例自身免疫疾病在内的24个家族成员基因分 析显示： 与寡基因自身免疫易感性位点连锁，称为AIS1 ，定位染色体1p31.3 - p32.2 . HT家族成员双位点分析分开的敏感性等位基因显 示其与染色体 6p22.3 q14.1 有连锁. 发病机理-凋亡(apoptosis) v通过死亡受体的活化（如Fas）可启动凋 亡信号 vHT中 Fas/FasL/Bcl-2表达的调节通过特 异抗原反应的 Fas-FasL 相互反应- 促使 甲状腺细胞凋亡- 甲状腺细胞数目逐渐减少 - 甲 减 vFas - 介导的凋亡可以是破坏器官特异的 自身免疫中细胞破坏 发病机理-凋亡 v CBA/J鼠用Tg 及IFN- 和TNF-进行免 疫,甲状腺有淋巴细胞浸润，开始免疫 6W 后甲状腺滤泡结构有蛋白破坏。 凋亡的甲状腺滤泡细胞数目仅在IFN- 及 TNF-处理鼠的甲状腺中增加 - 与人 HT观察到的情况相似 . v 实验性HT甲状腺滤泡细胞的炎症细胞因 子与凋亡破坏有独特的联系. 发病机理-凋亡 v较早观察： 抗体和细胞介导的死亡机制-可能是 自身免疫甲状腺细胞耗竭反应（depletion ） 。 v 近期研究: 凋亡引起自身免疫靶器官的破坏 发病机理-凋亡 浸润淋巴细胞 释放 淋巴因子 死亡受体活化 （Fas或TRAIL死亡通道分子、蛋白Bcl-2） 凋亡降调节 不适当表达 细胞破坏 HT 发病机理-环境因素(environmental factor) 高碘高碘摄入摄入长期在碘环境中长期在碘环境中, ,TgTg碘化增加碘化增加, ,增强抗原性及启增强抗原性及启 动易感人群自身免疫过程动易感人群自身免疫过程. . 缺硒缺硒减少硒蛋白活性减少硒蛋白活性, ,导致导致H H 2 2 OO 2 2 浓度增加促使炎症发生浓度增加促使炎症发生. . 特别在病情处于高活动的时期, 此种影响对自身免疫性甲 状腺炎较特异. 污染物污染物- - 吸烟吸烟, , 感染感染( (丙肝丙肝. .急性微小病毒急性微小病毒B19,EBB19,EB病毒病毒. . 依氏大肠依氏大肠 杆菌杆菌, ,幽门螺旋菌幽门螺旋菌? ?均有关系。均有关系。) ) 一些一些药物药物- -多氯二酚化合物多氯二酚化合物. .溶酶及一些金属溶酶及一些金属. . 二.临床(clinical investigation) 临床表现不特异 查体,体检,化验发现 甲状腺结节的病人中不少见 可伴突眼(约15%) 也可伴有胫前黏液水肿,限局性回肠炎 或慢性纤维性甲状腺炎。 还可伴有严重的多关节痛 临床 注意同时存在其他自身免疫病: 肾上腺皮质功能减退,重症肌无力, 干燥综合征等. 临床 vHT可伴有淋巴瘤及甲状腺乳头状癌 也可有甲状腺髓样癌 v一些患者可同时发生多发性骨髓瘤 临床 HT时甲状腺淋巴瘤不少见 组织学所见与HT不易区分 免疫球蛋白基因重组方法- 淋巴瘤组织 显示 - 85% 有免疫球蛋白基因组 HT未见基因组 临床表现 v桥本甲亢 GD 和 HT并存, 较少. 病理所见两种病变同时存在. 临床 桥本脑病 (encephalopathy ,Hashimotos encephalitis) 临床表现-桥本脑病 用免疫印记和组化法用免疫印记和组化法, ,在桥本脑病病人在桥本脑病病人 CSFCSF的的 IgGIgG 中中, ,三处检出二甲基精氨酸酶三处检出二甲基精氨酸酶- - 1.1.醛还原酶醛还原酶-1, -1, 这些酶的自身免疫反应导致这些酶的自身免疫反应导致 血管和血管和/ /或神经损害或神经损害, , 导致桥本脑病的发生导致桥本脑病的发生. . 桥本脑病 可有痴呆,肌肉痉挛,运动失调,人格改 变,精神病表现,脑卒中,癫痫,意识模糊,认知 功能降低. 影象学示弥散性病灶. 对皮质激素反应好 又称自身免疫性 甲状腺炎伴随类固醇反应脑病. 桥本脑病 病人脑脊液中选择性存在自身抗体是病人脑脊液中选择性存在自身抗体是 发病和诊断重要证据发病和诊断重要证据. . 血中TPOAb升高, 甲状腺超声示低回 声. 检查及诊断 (laboratory diagnosis) v实验检查和诊断标准 甲状腺自身抗体(TPOAb TGAb) 甲减出现前,滴度明显升高是本病特征之 一. 阳性率: TPOAb 97%,TGAb 80%,年轻者较低. 血清TSH 成人正常值(0.42.5mIU/L?), 注意老年人 的影响. 检查及诊断 v病理检查的价值和选用 FNAC-简单,易行,安全,准确性高, 关键在穿刺取材和阅片. 有价值,有创,不常用. 医学处置(medical treatment) v处理 医学观察- 常用 特别注意甲状腺癌可同时 存在 药物替代原则 不同性别、年龄、病的类型 (病期早晚) 、季节、 并存疾病，围孕期的处置 甲状 腺制剂替代的特点、个别化给药. 及时调量,非一成不变. 医学处置 低碘膳食 正常碘量的膳食, 富碘饮食不宜超量, 尤 其色深褐的海产品. 不需、不可额外补碘. 医学处置-有益的探索 v基因治疗-Fas配体（ligand）质粒DNA编 码给药方法对实验性甲状腺炎 v细胞因子观察- IL-10 v天然产物改良的 FTY720 等 三.待探讨课题(questions) 1.发病(risk factors) 2.实验室检查(laboratory tests) 3.治疗(treatment) 4.预后(prognosis) 发病因素(risk factors) 高碘: 发病 遗传因素重要性的认同: 发病 AITD中甲状腺功能高低的转化 发病 (4) HT 可同时伴发的自身免疫性疾病 - 肾上腺功能减退、糖尿病、恶性贫血、重症肌无力、慢 性活动性肝炎、进行性硬化症、 干燥综合征、 斑秃 、胆 汁性肝硬化、甲状旁腺功能减低、类风湿及红斑狼疮 、肾小管酸中毒. - (5)其他？ 检查(laboratory tests)： (6) 抗甲状腺抗体数值对临床诊断意义: 检查 TPOAb TGAb 检查 v二种抗体只需检测TPOAb一种即可? 检查 (7) 用什么方法降低或消除HT患者血清抗甲 状腺抗体 传统认识: 检查 (8)超声检查参考价值 (9) 其他影象学检查的价值和必要性 治疗(treatment) v (10) 药物替代能够完全彻底改善永 久性甲减生理功能吗？ 血中甲状腺激素水平正常能完全说明 机体相应的内环境完全正常? 治疗 (11)调整免疫功能的药物对HT有多少