慢性肝炎的治疗课件

慢性病毒性肝炎治疗 现状与展望 复旦大学附属华山医院 邬祥惠 乙型肝炎的流行病学现状 在亚洲、非洲、中东和太平洋岛屿， HBV的慢性携带率可达10%20%， HBV感染大多数在婴、幼儿期获得 在欧洲HBV的慢性携带率为2%5%， 围生期 获得的HBV仅占1/5 全球约有3亿以上HBV慢性携带者,其 中, 中国约有1.2亿慢性HBV携带者 不同人群HBV 血清标志物的流行率（） 人群HBsAg所有标志物 出生于流行区者137085 男性同性恋（MSM）63585 注射毒品（IDU）76080 透析病人3102080 HIV感染者8118990 孕妇0.41.5 家庭内/性接触363060 HBV感染的途径与血清学类型 1型：围产期感染，在亚洲和大洋洲，50%HBV感染 者 属此类型免疫耐受期长，血清转换晚 2型：儿童期获得性感染（接触传播）,主要见于南 部非洲、阿拉斯加及地中海地区HBeAg 血 清转换发生于青春期前后 3型：成人期获得性HBV感染（性传播）主要见于发 达国家 HBV感染的自然史血清学变化 在亚洲和大洋洲，HBeAg的清除率为每年 8%12% 亚洲儿童HBeAg的清除率较低（ALT多正常 ） 在Alaska， HBV携带者5年的HBeAg清除率 为45%，10年的清除率为80% 在意大利和中国台湾，ALT升高儿童的3年的 HBeAg清除率为50， 5年为70% HBsAg的清除率为每年0.5% HBV感染的自然史临床转归 就诊的HBsAg携带者肝硬化的发生率为每年2% 3% 发生肝硬化的危险因素： HBeAg+, 年龄, ALT 肝硬化患者发生失代偿的危险因素为：HBeAg+， 对干扰素无应答 代偿性肝硬化患者的5年生存率为84% ，10年为 68% 代偿性肝硬化患者中，HBeAg阴性者的5年生存率 （97%）高于HBeAg阳性者（72%） 失代偿性肝硬化患者的5年生存率仅为14% 自发的或治疗后HBeAg转阴者均失代偿, 存活率 慢性乙型肝炎治疗的目的 改善长期临床预后 阻止肝脏损害的进展 发展到肝硬化 预防乙型肝炎病毒 (HBV)相关的 肝细胞癌发生 延长生存期 减轻肝脏炎 症坏死病变 阻止病毒复制 认识误区 见“阳”色变，转“阴”欲望强 只求降酶 滥用药 “慢乙肝无特效药” 只治疗、不复查、不随访 跟着“广告”走 抗病毒治疗的疗效评估标准 生化学应答(BR): ALT降至正常范围 病毒学应答(VR): HBV-DNA下降到非扩增法无法检测水 平(105COPIES/ml),治疗前HBeAg(+)病人HBeAg转(-) 组织学应答(HR):与治疗前肝活检比较, 肝组织学活动指 数下降2个点以上 完全应答(CR): 满足生化和病毒应答标准 治疗评价时间 治疗中(on-therapy): 治疗期间 维持(maintained): 保持在整个疗程 治疗结束(end of treatment): 疗程结束 治疗结束后 (Off-therapy): 治疗中断以后 持久应答 (SR-6): 治疗中断后6个月 持久应答 (SR-12): 治疗中断后12个月 应答类别 HBV DNA的检测 何种方法最合适尚不能肯定 105/mL作为诊断标准是人为的界限 HBV DNA定量检测尚未标准化 HBV DNA在病程中可有波动 导致肝病进展的HBV DNA域值尚不得而知 低水平 HBV DNA的意义不明 最低检测水平为105106的方法(非扩增 法)即可满足需要 治疗原则 抗病毒药物应用 免疫调节剂 抗病毒药物联合免疫调节剂 改善肝功能及抗肝纤维化药物 抗病毒药物 干扰素 核苷类似物 中药 重组干扰素 复合干扰素 长效干扰素 拉米夫定（Lamivudine) 阿德福韦 (Adefovir) 恩替卡韦 (Entecavir) 苦参素 苦参碱 氧化苦参碱 叶下珠等 拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效 国内 304例 3年疗效结果： HBeAg 转阴率（转换率） 第1年 18% （14%） 第2年 36% （22%） 第3年 42% （34%） ALT复常率 68% （3年随访） YMDD变异发生率 71% 拉米夫定（贺普丁）拉米夫定（贺普丁） 一种低毒性，高效，选择性的HBV复制的抑制剂 l核苷类似物 l23-二脱氧3-硫代胞嘧啶的左旋镜像体 l与核苷相互作用的人体蛋白质只对右旋 镜像体构型有高度选择性 拉米夫定：临床药理拉米夫定：临床药理 l可被迅速良好吸收(Tmax约1小时, Cmax1.1- 1.5mg/ml)。 生物利用度(F)=8085% l血清排泌半衰期(t1/2)=5-7小时，在细胞内转换 成有活性的三磷酸盐(t1/2=17-19小时) l口服100mg，每日一次，可使贺普丁血药浓度 保持在使乙肝病毒复制减少50%的水平(IC50) HBeAg+ CHB With ALT Elevation 治疗1年的HBeAg血清转换率16%18% （ n=731） 组织学改善率为49%56% 治疗时间延长， HBeAg血清转换率增加 治疗2、3、4年的HBeAg血清转换率分别为 27%、33%、47% 治疗前ALT水平是最重要的预测因子，ALT 正常、12倍、25倍、5倍以上者HBeAg血清转 换率分别为2%、9%、21、47% Lamivudine Resistance 基因型耐药率 1年：14%32%；2年：38% 3年：49%； 4年：66% 耐药后继续拉米夫定治疗，仍有一定的疗效 耐药后部分病人病情加重 HBeAg-CHB的耐药率差别很大 1年：0%27% 2年：10%56% 第三代核苷类药物第三代核苷类药物 cccDNA的定量分析及ADV的抑制作用(三） 结论：1、cccDNA是肝内HBV复制的可靠标 志 2、ADV可显著降低cccDNA水平 3、 cccDNA下降的速度比血清和肝 内 HBV DNA慢 4、cccDNA水平可作为抗病毒治疗疗 效 的检测指标 5、 cccDNA水平可作为慢性乙肝预 后的 独立的预测因子 Betina Werle, 法国 拉米夫定治疗失败者再用entecavir治疗 目的：了解entecavir对拉米夫定治疗无效或有YMDD变异者的疗效 方法：181例拉米夫定治疗无效或有YMDD变异者(87%)分为4组， 分别接受 entecavir 0.1mg、0.5mg、1mg和拉米夫定100mg 治 疗，监测ALT、 HBV DNA水平和YMDD变异 结果：1、4组48周的ALT复常率分别为43、59%、68和 6%(p0.001） 2、4组48周的HBV DNA水平（Log10)分别下降2.87、4.46、 5.11和1.41（p0.001） 3、无新的变异发现 4、无明显副作用 结论：1、拉米夫定治疗无效或有YMDD变异者再用entecavir ，仍有 明显 疗效 2、 entecavir 1mg为最佳剂量 Ting-Tsung Chang, 台 湾 LdT国际多中心临床试验：中期结果分析 目的：评价LDT（Telbivudine）的疗效和安全性 方法：1、5个国家或地区的104病例入选 2、随机、双盲分5组，治疗52周，即 LdT(600mg/d）、 LdT(400mg/d） LdT(600mg/d）Lam(100mg/d) LdT(400mg/d）Lam(100mg/d) Lam(100mg/d) 结果：1、治疗12周后HBV DNA下降情况(Log) LDT600：4.64; LdT400: 4.34; LdT400+Lam:4.97; LdT600+Lam:5.05; Lam:3.87 2、治疗12周后， 52含LdT组患者的HBV DNA水 平降至4Log以下；Lam仅为20 结论：LdT的抗病毒作用优于Lam Ching-Lung Lai, Hong kong L-脱氧胸腺嘧啶 ( LdT, Telbivudine) 在体内转变为LdT三磷酸（LdT-TP)而发挥作用 细胞内的LdT-TP浓度可达27.7 M(LdT 10 M,24h) 对HBV和DHBV的体外中位数有效浓度(EC50)分别为: 0.19M和0.18 M 细胞内HBV复制中间体的EC50:0.29 M 细胞内半衰期：14h LdT可抑制HBV、WHV和DHBV的DNA聚合酶， IC50分别为0.46、1.0和0.24 M LdT对人DNA聚合酶无抑制作用 对病毒DNA聚合酶抑制的机理仍不清楚 I/II临床试验 入选对象：HBeAg+慢性乙肝患者 分组:7组，每组7例，LdT与安慰剂的比例为 6:1, 疗程4周 剂量25、50、100、200、400、800mg/d 无严重不良发生 在400和800mg组，HBV DNA下降3.64 log,优于其它核苷类似物的1.52.9log(包括 lamivudine, adefovir, entecavir) 停药后HBV DNA恢复至治疗前水平 IIb期随机、双盲国际多中心临床试验 入选对象：HBeAg+慢性乙肝患者107例 LdT400或600mg/d、Lam100mg/d治疗52周 ，随访16周,分为5组 12周结果 HBV DNA下降4.34 (400mg)和4.64 log (600mg), lamivudine组3.87 log 联合组分别下降4.97 log 和5.05 log 含LdT组，ALT复常率高 剂量600mg/d最为适合 试验结果仍在分析中 长效干扰素 (Peginterferon) 二期临床试验 194例CHB患者治后: HBeAg 转阴率 37% (18/49，90ug/周 /24周） 35%（16/46，180mg/周/24周） 29%（14/48，270mg/周/24周） 对照组（IFN-2a） HBeAg转阴率 25% （13/51） 蛋白的聚乙二醇化 聚乙二醇化（PEG）蛋白1： 延长血浆半衰期 降低清除率 降低免疫原性 新蛋白的特征依赖1,2： PEG部分的结构（例：大小，分支，结合键的强 度） 结合位点 1. Delgado C et al. Clin Rev Ther Drug Carrier Syst. 1992;9:249-304. 2. Hoffmann-La Roche. Roche Facets. 浓度 (pg/mL) 多次注射平均浓度时间曲线 PEGASYS 180 mg qw Modi MW. AASLD Annual Meeting. 2000. 浓度 (ng/mL) PEG-Intron 时间（小时）时间（小时） 0 5 10 15 20 25 30 024487296 120 144 168 周二周三 周四 周五 周六周日周一 0 200 400 600 800 1000 1200 024487296120 144 168 0.5 mg/kg qw 1.0 mg/kg qw 1.5 mg/kg qw Adapted from Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567. 时间（小时） 首剂注射后1 达到稳态后2 0 5 10 15 20 25 30 024487296120144168 周二周三周四周五周六周日周一 平均浓度(ng/mL) PEG-IFN -2a (40KD) 180 mg qw PEGASYS 药物动力学 (聚乙二醇化 - 2a 干扰素 40KD) 1. Algranati NE et al. AASLD Annual Meeting. 1999. 2. Modi MW. AASLD Annual Meeting. 2000. 聚乙二醇化干扰素：药物动力学特征 *根据患者体重而改变 不随患者体重改变 25 无限 77 40清除半衰期，h1,3,4,7 1.5-2.0100峰/ 谷比值6 504.62.3吸收半衰期， h2-5 801,54011,80016,170清除率，mL/h1-3 61480*3198分布容积，L1,2 PEGASYS PEG-IntronIFN 药物动力学参数 1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567. 3. PEG-Intron. PDR . 56th ed. 2002. 4. ROFERON-A. PDR . 56th ed. 2002. 5. Reddy KR Ann Pharmacother. 2000;34:915-923. 6. Hoffmann-La Roche. PEGASYS Monograph. 7. INTRON A. PDR . 56th ed. 2002. 初步结论（一） PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD) (PEGASYS-2a (40KD) (PEGASYS ) ) 每每 周用药一次在治疗周用药一次在治疗 HBeAgHBeAg+ + 的慢性乙型肝的慢性乙型肝 炎过程中有良好的依从性炎过程中有良好的依从性 剂量为剂量为 180 180 g g 时，时，与常规与常规 -2a -2a 干扰素干扰素 相比降低相比降低 HBeAgHBeAg 的速度和幅度大，降低的速度和幅度大，降低 HBV DNAHBV DNA水平的程度大水平的程度大 PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD) -2a (40KD) 单一治疗具有良单一治疗具有良 好的耐受性好的耐受性 初步结论（二） 治疗前的治疗前的 HBeAgHBeAg 和和 HBV DNA HBV DNA 水平低可预示水平低可预示 PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD)-2a (40KD)治疗有效治疗有效 PEG-IFN PEG-IFN -2a (40KD) -2a (40KD) 对难治性疾病的治疗较常对难治性疾病的治疗较常 规规 -2a -2a 干扰治疗有效：干扰治疗有效： 治疗前治疗前 ALT ALT 水平低水平低 治疗前治疗前 HBV DNA HBV DNA 水平低水平低 （存在肝硬化或向肝硬化转变）存在肝硬化或向肝硬化转变） 大规模、大规模、III III 期、多中心临床试验的结果正在总结期、多中心临床试验的结果正在总结 免疫耐受形成机制 HBV野生株诱导的免疫耐受 HBV突变株的免疫逃避 HBVS基因突变 HBV前C区基因突变 HBVC基因突变 Immunogenic Complex Constructed by using Hepatitis B Vaccine with Human Anti-HBs Ig TABLE STATUS OF PATIENTS BEFORE AND AFTER HBVAC-HBIG TREAMENT Number of Patients Positive For HBV-DNA HBeAg Anti-Hbe HBsAg Anti-HBs Before Treament 14 14 0 14 0 After Treament 1 month 11 12 0 14 0 3 month 8 12 1 14 0 4 month 6 12 2 14 0 5 month 5 8 2 14 0 6 month 5 8 2 14 0 Thymosin -1(Thymalfasin) Originally isolated from thymus The peptide responsible for reconstitution of immune function in thymectomized animal models Non-glycosylated, N-terminal acetylated, 28 amino acids Highly conserved sequence(identical in human, ovine, bovine, avian, murine, porcine) Comprises the N-terminus of prothymosin(113 amino acids) Circulates at approximately 1 ng/ml(0.3nM) SerSer AsnAsn GluGlu AspAsp AlaAlaValValThrThrSerSerSerSerAspAsp AspAsp AlaAla ValValValValAlaAla ThrThr ThrThr GluGlu GluGluGluGluGluGluGluGluLysLys IleIle LysLys LysLys LysLys LeuLeu Ac 1 5 202528 10 Infectious disease Hepatitis Woodchuck Reduction in viral DNA Influenza Mouse Increase in survival Candida, listeria Mouse Resistance to infection Cancer B16 melanoma Mouse Decrease in tumor size, Lewis lung carcinoma Mouse increase in survival, Friend erythroleukemia Mouse decrease in metastases Colorectal cancer Rat Vaccine Enhancement Influenza Mouse Increase in cytotoxic activity Tetanus Mouse Increase in specific antibody Thymosin 1(Thymalfasin)-Animal Models 单用T1治疗慢乙肝（CHB）的荟萃分析 完全反应ALT复常DNA阴转或eAgDNA同时阴转 在治疗毕随访612月评估 1. Hepatology(1991), vol. 14, No. 3 5. Hepatology(1991), A1990 2. Gastroenterology(1995), vol. 108, A1127 6. Hepatology(1997), A1192 3. Hepatology(1998), vol. 27, No. 5 7. Unpublished 4. Hepatology(1996), vol. 24, No. 4 联合应用日达仙及干扰素（IFN）的验证结果 ： * 难治病人，对IFN不起反应者 * 不能耐受IFN副作用者，单用T1为期一年 日达仙用于重型肝炎治疗的经验荟萃日达仙用于重型肝炎治疗的经验荟萃 文献：千禧年全国日达仙肝火会议 上述文献中多数还提出，日达仙有助于降低重型肝火并发细菌 感染，使用日达仙宜早不宜迟，疗效确切。 抗病毒联合治疗 联合治疗优越性和理论依据 1、提高疗效； 2、阻止或延缓病毒耐药株产生； 3、防止停药后复发； 4、减少药物用量。 苦参素注射液是从绿色天然植物 中药苦豆子中提取的生物碱，其中 氧化苦参碱(oxymatrine)占98%以 上，含有极少量槐果碱、槐胺碱和 槐啶碱。 近期研究发现Oxy具有直接的抗HBV作用 能抑制肝脏胶元活动度、防止肝硬 化、阻断肝细胞凋亡和保护肝细胞等作 用，均为治疗病毒性肝炎提供了充分的 实验依据。 直接抗HBV作用 能抑制含HBV基因的2.2.15细胞 分泌HBsAg和HBeAg，对二者的 抑制率分别达93%及63%，并且细 胞毒性低。 慢性乙型肝炎治疗的展望 联合/序贯治疗 小分子抑制剂 新型核苷类似物： LY582563、MIV-210 病毒包装的抑制剂： AT-61、AT-130 非核苷类抑制剂：Ba