晚期肝细胞癌系统化疗研究新进展课件

1 晚期肝细胞癌系统化疗 研究新进展 一路风雨 才见彩虹 南京八一医院全军肿瘤中心 秦叔逵 2 主要内容 HCC概述 晚期HCC的治疗策略 以往的系统化疗研究 新的系统化疗研究 系统化疗联合靶向治疗 总结 3 概述概述 原发性肝癌(PLC)是临床上常见的恶性肿瘤 ，其中90%为肝细胞癌(HCC)，还有胆管细胞 癌和混合性肝癌等。全球的发病率呈上升趋 势，已居于恶性肿瘤发病率的第5位，中位 年龄5060岁，男：女=4：1。每年有近80 万人死于该病。 主要高发区为中国、东南亚、非洲东南部和 地中海沿岸国家。 4 HCC: 全球发病率第6位的恶性肿瘤 1. Garcia M, et al. American Cancer Society, 2007. . Accessed March 20, 2008. 2. Pons-Renedo F, et al. Med Gen Med. 2003;5:11. 196,298 226,787 230,555 200,774 314,256 330,963 529,283 559,094 711,128 782,647 1,066,543 1,167,020 1,301,867 1,549,121 0200,000400,000600,000800,000 1,000,000 1,200,000 1,400,000 1,600,000 1,800,000 Non-Hodgkins Lymphoma Corpus Uteri Ovary Oral Cavity Bladder Leukemia Esophagus Cervix Uteri Liver Prostate Stomach Colon/Rectal Breast Lung 在欧美HCC是第3位的肿瘤相关致死原因，且仍在持续升高 5 HCC : 流行病学 Bosch FX et al. Gastroenterology, 2004 6 HCC 流行分布地区 HBV 流行分布地区 HCC的发病率与危险因素: 全球HCC分布与HBV流行区之间的关系 7 近20年来，不管是在发达国家（如美国）还 是在发展中国家或贫穷落后国家，原发性肝癌 的发病率和病死率均呈上升趋势。 在中国，尽管采取了“改水、防霉、防肝炎”等 一系列预防措施，但多年来肝癌的发病率和病 死率仍未见明显回落。 Thomas MB, et al. Hepatocellular Carcinoma: The Needs for Progress.J Clin Oncol,2005,23: 2892-9. HCC :流行病学 8 HCC发病率: 在美国过去30年间升高了3倍 Altekruse , JCO 2009 9 晚期HCC:基本概念 l 由于肝癌的侵袭性和生长迅速，大多数肝癌患 者（特别是亚洲患者）在确诊时已经达到局部 晚期和/或远处转移，往往不适合手术切除、 行TACE或其他局部治疗，归于晚期HCC, 包括 BCLC分期为C期和D期的患者。 l 这些患者预后往往很差，如果仅行对症支持治 疗，在西方国家其平均生存期在6-9个月，在 东亚国家仅3-4个月。 10 晚期 HCC:基本概念 l 一般认为, HCC的高度异质性 是东西方晚期HCC患者生存率 存在差异的主要原因。 l 亚洲和西方国家的HCC在病因 学、分期、生物学恶性行为、 诊治（治疗观念和临床实践指 南）以及预后等方面都存在明 显差异;因此,有人认为可以看 作”两种病”。 11 HCCHCC：复杂的发病机理：复杂的发病机理 慢性肝损害 肝硬变 肝细胞再生 HCC 遗传学改变 正常肝 慢性HCV 肝病 肝硬变 HCC Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:1871993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:33954 HCC多因子发病机制，包括 ： 感染性损害：肝炎病毒等； 毒素损害：酒精、藻类毒素 和黄曲霉毒素等； 肝细胞死亡和再生后的肝硬 变 /纤维变性。 胚系基因的突变/缺失/扩 增 促有丝分裂的致癌基因； 肿瘤抑制基因； 血管异常增生。 12 HCCHCC治疗：面临的挑战治疗：面临的挑战 患者多同时并存两类疾病，患者多同时并存两类疾病， 病情复杂病情复杂: : l l 高度侵袭性的肝脏原发性肿瘤高度侵袭性的肝脏原发性肿瘤: : 起病隐袭，生长迅速，倍增时间起病隐袭，生长迅速，倍增时间3 3 个月；个月； 极易侵犯脉管和转移播散。极易侵犯脉管和转移播散。 l l 约约80%80%的患者合并有肝炎和肝硬化的患者合并有肝炎和肝硬化: : 肝炎活动或纤维化，肝功能受损肝炎活动或纤维化，肝功能受损 ，往往失代偿；，往往失代偿； 肝硬化结节，肿瘤常是多中心发肝硬化结节，肿瘤常是多中心发 生。生。 13 主要内容 HCC概述 晚期HCC的治疗策略 以往的系统化疗研究 新的系统化疗研究 系统化疗联合靶向治疗 总结 14 晚期HCC的治疗策略 l系统治疗 激素治疗 系统化疗 分子靶向治疗 中医药治疗 l最佳支持治疗 l急救治疗 今天，只讨论系统化疗！ 15 晚期HCC系统治疗主要目的 对于晚期HCC,采取系统治疗: l 减轻肿瘤负荷； l 改善肿瘤相关症状； l 提高生活质量； l 延长生存时间； l 其他获益。 16 晚期HCC的系统化疗 1.系统化疗(全身化疗)是指主要通过口服、肌肉 或静脉途径给药进行化疗的方式； 2.系统化疗是临床常用的姑息性治疗手段； 3.文献报告系统化疗的单药或联合化疗的有效率 均较低；缺乏标准的治疗药物和方案； 4.个别研究提示：与BSC相比，系统化疗可能延长 晚期HCC患者总的生存时间，但是缺乏高级别的 EBM证据表明具有生存获益。 17 主要内容 HCC概述 晚期HCC的治疗策略 以往的系统化疗研究 新的系统化疗研究 系统化疗联合靶向治疗 总结 18 晚期HCC的系统化疗 l HCC对传统的细胞毒类药物存在原发耐药： 传统化疗药物的RR波动在0-25%;对于晚期HCC, 尚没有化疗方案可以获得5%的5年生存率; 肝细胞存在天然的多药耐药性：MDR-1MDR-1基因基因/P-/P-糖蛋糖蛋 白过度表达；白过度表达； 肝功能损害，肝功能损害，肝细胞对药物的代谢解毒作用差， 限制了最适给药剂量。限制了最适给药剂量。 19 在晚期HCC既往的系统化疗中，铂类、氟尿 嘧啶类和蒽环类药物最为常用: 1. 顺铂（PDD）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）和阿霉素（ DOX）是最重要的三种传统药物; 2. 三种药物可以单独应用,但是常相互组合，或与其 他药物组成不同方案联合使用； 3. 对于心、肝、肾功能不全的患者，三药的应用受 到明显限制。 晚期HCC既往的系统化疗:三板斧 20 晚期HCC既往的系统化疗研究 I-III期临床试验： 单药: DOX，PDD，5-Fu,，Nolatrexed 联合方案: PIAF，EADM+PDD+UFT/LV ORR:普遍较低，一般5%的3/4级毒 性： 中性粒细胞下降（20%） 血小板减少（24%） 神经毒性反应（11%） 皮肤毒性反应（16%） Taieb的研究 97 结论：该研究结果令人鼓舞，对于预后较差的 晚期肝癌患者，GEMOX联合西妥昔单抗方案表 现出一定的治疗活性，且毒性可控。 作者在文中讨论时表示：在该项研究的基础上 ，准备进行比较GEMOX与GEMOX-C治疗晚期 肝癌的随机对照的临床研究。 Taieb的研究 98 GEMOXGEMOX联合厄洛替尼联合厄洛替尼 2010年ASCO年会上，美国的 Patt YZ.等报告了GEMOX联 合厄洛替尼（Erlotinib）组成GEMOX-T方案治疗晚期肝 癌的期临床研究的初步结果。 共纳入患者26例，可以评价的20例；采用GEM 1000 mg /m2 ,d1；OXA 100mg/m2 d2；q15d ; 厄洛替尼 150mg/d持续口服，治疗直至PD或出现不可耐受的毒性; 研究设定：24周评价时DCR 20%为阴性结果，24周DCR 40%为令人满意的结果。 99 结果：1例持续PR，10例SD，9例PD, mOS 196天，mPFS 149天, 21周和24周时的PFS率分别为47.5%和41%, 1年 生存率为40%; 5%的3级不良反应：疲劳（12.9%），中性粒细胞减少 （9.6%），血小板减少（9.6%），腹泻（6.4%）; 结论：GEMOX-T方案治疗晚期肝癌的初步试验已经达到 了预期设定的标准，结果令人满意，因此将继续开展这 项试验直至完成。 Patt 的研究 100 XELOXXELOX联合贝伐珠单抗联合贝伐珠单抗 2006年ASCO年会上，KM. Olthoff 等报道了XELOX联 合贝伐珠单抗（Bevacizumab)组成的XELOX-B方案治 疗晚期肝癌的期临床研究的初步结果，并在2007 年的ASCO年会上公布了最终研究结果。 治疗方案：Bevacizumab iv gtt 5mg/kg , d1；OXA iv gtt 130mg/m2，d1； Xeloda 825 mg/m2 po Bid；q21d。共入组30例患者，平均每人完成8个周 期的治疗 101 结果：3例PR（11%），21例SD（78%）,DCR 89%，mPFS 5.4个月, 3个月和半年PFS率分别为70%和40%； 毒性：33%的患者发生了2/3级OXA相关的外周神经毒性 反应，11%的患者发生了2/3级与卡培他滨相关的手足皮 肤反应; 有1例患者在首次输入完Bev和OXA后出现了胃 肠穿孔并合并出现了脓毒血症，有2例患者发生了食道 静脉出血（不排除由于原发疾病引起） 结论：XELOX联合贝伐珠单抗方案治疗晚期肝癌患者有 效且耐受良好，应当进行深入研究. Olthoff 的研究 102 XELOXXELOX联合西妥昔单抗联合西妥昔单抗 2008年ASCO年会上，ONeil BH.报道了XELOX方案与西妥 昔单抗（Cetuximab）联合用于治疗晚期HCC的期临床研 究的初步结果 治疗方案：西妥昔单抗 400 mg/m2 iv gtt d1，以后250 mg/m2 ； Xeloda 850 mg/m2 po Bid , d1-d14；OXA 130 mg/m2 iv gtt d1； q21d. 初步结果：入组25例，其中20例可以评价，获得2例PR（ 10%），13例SD（65%），5例PD（25%），mTTP为4.3个月 。 103 主要不良反应：高胆红素血症（n=8, 35%），疲乏 （n=7, 30%），低镁血症（n=6, 26%），低钙血症 （n=5, 22%），腹泻（n=5，22%）；研究过程中 死亡3例患者，2例是由于病情进展死亡，1例是由于 治疗引起的腹泻致电解质紊乱导致死亡 结论：虽然发生了1例因治疗相关毒性导致病人死亡 ，但是初步数据显示出较高的SD率和mTTP，说明 整个方案对晚期肝癌还是显示出了一定的治疗效果， 有必要进一步完成研究。 ONeil的研究 104 OXAOXA、CapCap联合索拉非尼联合索拉非尼 2009年，香港的Yau T发表了一项XELOX联合索拉非尼方案 （SECOX）的单臂、多中心的期临床研究； 入组患者为既往未接受过全身化疗，ECOG评分0-1，98%患 者有肝硬化病史，肝功能Child A级，84%患者有乙肝病毒 感染，80%的患者有肝外转移。 105 治疗方法：索拉非尼 400mg po Bid d1d14；OXA 85mg/ m2 iv gtt d1；Xeloda 1700mg/m2 po d1-d7； q2w。第4周期完成后进行疗效评价，如有效或稳定， 可继续治疗直至8个周期，然后停用化疗药物，继续口 服索拉非尼直至PD。 结果：RR为14%， SD 61%，有75%患者从SECOX方案获 得了8周时间的持续临床获益。mTTP为7.1个月，mOS为 10.2个月。 Yau 的研究 106 Yau的研究 毒副作用：与治疗相关的不良反应，有手足皮 肤反应（73%），腹泻（69%）以及中性粒细胞 下降（63%），均为1-2级；未发生治疗相关死 亡。 结论：SECOX方案治疗晚期HCC有效,耐受性良 好，值得进一步研究。 107 主要内容 HCC概述 晚期HCC的治疗策略 以往的系统化疗研究 新的系统化疗研究 系统化疗联合靶向治疗 总结 108 总结 全世界范围内HCC的发病率呈增高趋势，在我国尤其常见 ，严重地威胁人民生命和健康，目前多学科综合治疗是公 认的主要治疗模式； 对于肝脏弥漫性病变、门静脉主干或下腔静脉瘤栓，已肝 外转移和肝血管变异等不适合肝动脉介入治疗, 多次肝动 脉栓塞化疗（TACE）后肝血管阻塞以及或介入治疗后复发 的患者，系统化疗是常用的姑息性治疗方法；但是以往的 多项临床研究均没有证明传统的系统化疗能够改善晚期 HCC患者的生存。 109 总结 近年来，一些高效低毒的化疗新药的广泛使用，同时临 床研究水平的不断提高，使得HCC不适合系统化疗的传统 观念倍受质疑和挑战； 2002年以来，各国学者积极探索，分别开展了OXA单药、 OXA联合其他新一代抗肿瘤药物（如GEM和Cap）以及分子 靶向药物（Bev、C225、Tarceva和Sor等）治疗晚期HCC 的一系列临床试验，取得了令人鼓舞的数据，逐步肯定 了OXA可以用于治疗晚期HCC。 110 l FOLFOX4方案治疗肝癌的大型期临床研究（EACH试验 ）取得成功，将可能颠覆传统观念，改变了晚期HCC进 行系统化疗缺乏标准方案的现状，是索拉非尼之后晚期 HCC治疗领域新的重大突破，FOLFOX 4方案已经成为第 一种被证实可以延长晚期HCC患者总生存时间的系统化 疗方案。 l l HCCHCC是对新一代化疗药物具有一定敏感性的肿瘤；在晚是对新一代化疗药物具有一定敏感性的肿瘤；在晚 期期HCCHCC治疗中，系统化疗必将占居一席重要之地。治疗中，系统化疗必将占居一席重要之地。 总结 111 l 当然，分子靶向治疗仍然处于临床实践和研究的最前沿 和关注热点。 l 目前，所有用于晚期HCC治疗的分子靶向药物中只有索拉 非尼（Sor）在西方国家和亚洲获得了批准。但是，多项 针对晚期HCC治疗的分子靶向药物的大型期临床试验 正在开展, 包括 Sor辅助治疗、Sor联合局部消融术或 TACE治疗、Sor联合 Erlotinib，Brivanib, Linifanib 以 及国产的Apatinib等。 总结 112 总结 除了EACH研究，其他一些OXA相关的方案还缺少