狼疮性肾炎治疗进展精要课件

狼疮性肾炎的诊治 SLE发生率 国外 6-35/ 10万人 我国 11-70 / 10万人 黑人及亚亚裔人群发发病率高于欧美人 多见见于青年女性，男女之比约为约为 1:9 发发病年龄龄高峰 1340 岁岁，60岁约岁约 5% 临床狼疮性肾炎的发生率与病程长短有关 确诊SLE时，临床LN为24.24%； 半年后为42.42%； 1年为61.29%； 2年时为72.4%； 4年时高达92.31%。 可见SLE患者若不在早期死於肾外疾患，绝 大多数病例最终都会发生LN 狼疮性肾炎(LN)发生率 Am j med 2002;112: 726-9 Am j med 2002;112: 726-9 LN为最常见的继发性肾脏病 自体肾活检(2917/25787例)11.31% 继发性肾脏病(2917/7931例)36.78% 全身疾病所致肾损害(2917/4475例 )65.18% 南京军区总医院提供 LN诊断标准 l尿蛋白定量0.5/24或4g/(kg); l尿5个/(离心尿); l肾功能异常包括肾小球和/或肾小管功能; l肾活检异常。 LN临床分型 孤立性血尿和(或)蛋白尿型 急性肾炎型 肾病综合征型 急进性肾炎型 慢性肾炎型 肾小管-间质损害型 亚临床型 免疫复合物在肾内沉积的机制 2003年LN病理分型标准 lI型： 轻微病变型 lII型：系膜增殖性 lIII型：局灶性 lIV型：弥漫增殖性 lV型： 膜性 lVI型：终末硬化性 2003年LN病理分型标准 I型：轻微病变型LN 光 镜：肾小球正常， 免疫荧光：肾小球免疫复合物沉积 电 镜：肾小球有或无致密物沉积 II型：系膜增殖性LN 2003年LN病理分型标准 光 镜：系膜细胞增殖和系膜基 质增多，伴系膜区免疫 复合物沉积，光镜下无 上皮侧内皮下沉积 免疫荧光：外周血管袢可见散在孤 立性沉积物 电 镜：外周血管袢可见散在孤 立性沉积物 III型：又称局灶性LN 2003年LN病理分型标准 根据病变性质：活动性（A） 活动性/慢性硬化性（A/C） 慢性硬化性（C） 病变累及230 白细胞浸润(个/肾小球)22-5 5 核碎裂(%)*50 纤维素样坏死(%)*50 内皮下透明沉积物(白金耳，%)50 微血栓(%)50 细胞性新月体(%)*50 间质炎症细胞浸润(%)50 动脉壁坏死或细胞浸润如有，计2分 慢性化病变 肾小球球性硬化(%)50 纤维性新月体(%)50 肾小管萎缩(%)50 间质纤维 化(%)50 小动脉内膜纤维化如有，计2分 LN预后相关因素 人口学资料 l黑种人 l西班牙人 l男性 l起病年龄极端 l医疗资源缺乏 l贫穷 LN预后相关因素 临床 l高血压 l肾外严重活动(特别是神经精神性狼疮) l不能获得或明显延迟的肾脏缓解 lLN反复复发 l妊娠 LN预后相关因素 实验室 l 肾病尿沉碴 l 氮质血症 l 贫血 l 血小板减少 l 血栓性微血管病(伴或不伴APS) l 低补体血症 l 高滴度抗ds-DNA抗体 l 持续重度肾病综合征(动脉硬化与栓塞倾向) LN预后相关因素 肾脏病理 肾脏缩小 l 增生性肾炎(III与IV型) l 膜型与增生型混合(III+V与IV+V型) l 细胞新月体 l 纤维素样坏死 l 活动性指数高 l 中高慢性指数 l 活动性特别是细胞新月体与慢性化特别是间质纤维 化并存 l 上皮下免疫复合物沉积 LN不同治疗方法对预后的影响 时间作者方法5年成活率 1950-1960Muehrcke大剂量口服激 素 10% 1960-1970Pollak大剂量激素加 口服细胞毒药 物 17% 1974-1976Cathcart甲基强的松龙 冲击疗法 25% 1980NIHCTX冲击疗法78-83% 1997L.S.LiMMF 2001L.S.LiFK506 LN临床治疗药物概述 狼疮性肾炎激素治疗及减量方案 l 强的松1.0mg/kg/d，8周后减量至 0.25mg/kg/qod l甲基强的松龙1.0g/m2/d 3天,常用于快 速进展性肾衰竭与新月体性肾炎,常与 CTX冲击治疗联合 环磷酰胺治疗LN的发展历程 尝试 标准化 探索 1976-1983 1981-1992 1986-1996 1997- 发展 O P NH O N Cl Cl H2O 环磷酰胺 NIH方案 CTX初始剂量 0.75g/m2 (肾小球滤过率( GFR) 1/3 正常值) 0.5g/m2 (GFR4000/L, 后续用量增至1.0g/m2 (体表面 积) 给药间隔 诱导期每月1次、连续6个月, 缓解期每3个月1次、连续用药至病情缓解后至少1年 Kidney Int 1996;49(suppl. 53):S88S92 -N Engl J Med 1986; 314:614-9 （月） 0 60 40 0 20 80 100 20120806040 IV CY PRED vs. IVCY p=0.027 IVCY 0.5-1.0 g/m2 100140 160 AZA+CY PO CY AZA PRED 未发生肾衰的百分率（） 107例狼疮肾中未发生肾衰的患者的比率 CTX小冲击（mini-pulse）治疗SLE (Euro-Lupus Nephritis Trial, Houssiau 等) 方法： 9个国家 18家医院 多中心随机开放性对照研究， 纳入90例狼疮性肾炎，平均随访41个月。 小剂量组：CTX 500mg，每两周一次，连续6次 大剂量组：CTX 0.51g/m2，每月一次，最多不 超 过1.5g/次, 然后改硫唑嘌呤 1-2mg/kgd -Arthritis Rheum 2002; 46(8): 2121-31 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 3 6 12 LN患者对治疗的反应性 1.4 1.3 1.2 1.1 1.0 0.9 0.8 0 血肌酐（mg/dl) LD HD 0 3 6 12 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 蛋白尿(g/d) 0 3 6 12 LD HD 4.2 4.0 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 0.0 血清白蛋白(g/dl) LD HD 100 90 80 70 60 50 0 0 3 6 12 C3 (mg/dl) 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ECLAM Score 0 3 6 12 0 3 6 12 强地松龙(mg/day) LD HD LD HD LD HD Arthritis Rheum2002; 46:2121-2131 90例患者(73个月)未发展为终末期 肾病的比率 0 60 40 0 20 80 100 1654327 46 44 43 45 42 44 40 42 35 37 31 27 19 22 8 8 无终末期肾病 (%) P=0.34 HD LD LD HD (年) LD: 500mg 每两周一次 HD: 1500mg(Max) 每月一次 Houssiau. Arthritis Rheum 2004；3934-3940. 狼疮肾患者治疗过程中缓解的可能性 缓解比率（%） 0 12 24 36 48 60 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 （月） 42 41 19 22 8 9 6 4 1 0 LD HD LD HD LD:500mg/每两周 HD:0.5 g/m2 1500mg /月 Houssiau, Arthritis Rheum 2002;46:2121 治疗前后临床指标比较 不同剂量CTX冲击治疗不良反应发生率比较 小剂量CTX（500-400mg/次）大剂量CTX（0.8-1g/m2) Martin StojanovichHoussiau Austin IlleiDimitriosContreras 性腺抑制 006.8 456021.432.0 感染 3.685.411.43551.831.377.0 胃肠道不适 N/A0N/AN/AN/AN/A65 脱发 N/A0N/AN/AN/AN/AN/A ALT/AST N/AN/AN/AN/AN/AN/AN/A PLT 00N/AN/AN/AN/AN/A WBC 2.33011.4N/AN/A6.210 32 77 小剂量CTX冲击的疗效评价 研究者期 刊时间方 式结 论 Martin（ 43例） ARD1997对照随访27周症状明显改善 Houssiau (90例） A 46:2121-2131 骁悉与CTX诱导治疗LN的对照研究 多中心、随机、开放、对照研究 活动性狼疮肾炎 (WHO Class III, IV, or V) 患者140例，平行对对照 治疗方案: 24周 MMF：0.5g bid x 1w, 0.75g bid x 1w, 1.5g bid, IVCY：0.5g/m2/m，渐渐增至1.0g/m2/m Pred: 1mg/kg/d，4周后每1-2周减10%-20% Ginzler EM, et al. N Engl J Med 2005;353:2219-28 MMF RCT1 24周时狼疮活动指标 MMFIVCYP Scr (mg/dl)0.91 0.250.85 0.280.27 Salb (g/dl)3.42 0.423.44 0.250.79 Up (g)2.03 2.791.46 1.270.22 WBC/HPF2.89 4.6010.51 41.190.17 RBC/HPF5.80 9.0313.90 64.170.35 细胞管型 %6/49(12.24)3/40(7.50)0.46 C3 (mg/dl)96.84 29.9391.87 29.520.42 C4 (mg/dl)21.08 10.8417.30 9.020.07 Ds-DNA0.93 1.030.88 0.860.80 Ginzler EM, et al. NEJM 2005;353:2219 毒副作用 毒副作用MMF （83）IVCY （75） 严重感染16 其它感染35 上消化道症状2325 腹泻152 直肠出血03 白细胞减少2443 贫血（非SLE所致） 22 脱发（非SLE所致） 08 月经紊乱811 广泛皮疹10 风疹或血管性水肿10 Ginzler EM, et al. NEJM 2005;353:2219 15 6 43 狼疮肾炎的序贯治疗研究 单中心，开放，随机、对照研究 59例：III型12例；IV型46例；V型1例 诱导缓解 CTX：0.5-1.0g/m2/m, 7个月 糖皮质质激素：不多于0.5mg/kg/d 维持治疗随机分为3组1-3年 每3个月静点CTX AZA：1-3mg/kg/d MMF：0.5-3.0g/d Contreras G et al. NEJM 2004; 350: 971 MMF RCT2 Contreras et al： NEJM 2004; 350 :971 SLE患者存活率 Contreras et al： NEJM 2004; 350 :971 SLE患者复发率 骁悉与CTX诱导治疗LN的对照研究 多中心、随机、开放、对照研究 活动性狼疮肾炎 (WHO Class III, IV, or V) 患者370例，平行对对照 治疗方案: 24周 MMF：0.5g bid x 1w, 1.0g bid x 1w, 1.5g bid, IVCY：0.5g/m2/m，渐渐增至1.0g/m2/m Pred: 1mg/kg/d，每1-2周减10%-20% Appel GB, et al. j am soc nephrol 2009;20:1103-12 MMF RCT3 24周时狼疮活动指标 MMF (n=185) IVC (n=185) (95% CI) 肾活检III 或 IV型88 (56.4)83 (53.9)1.1 (0.71.8) 肾活检V型16 (55.2)15 (48.4) 肌酐正常88(56.4)125(67.6)2.7(-6.712.1) 尿蛋白0.5g/d44(23.8)50(27)-3.2(-12.15.6) 完全缓解16(8.6)15(8.1)0.5(-5.16.2) SLEDAI变化(均数标标准差)-6.210.1-6.6 8.00.41(-1.482.3) Ds-DNA60IU/ml（治疗前 ） 117(67.2)124(72.5) Ds-DNA60IU/ml（治疗后 ） 72(41.4)91(53.2) C30.9 (g/l) （治疗前）125(71.0)139 (79.9) C30.9 (g/l) （治疗后）70 (39.8)70 (39.8) C4 0.16(g/l) （治疗前）104 (59.1)125 (72.3) C4 0.16(g/l) （治疗后）51 (29.0)72 (41.6) Appel GB, et al. j am soc nephrol 2009;20:1103-12 毒副作用 MMF （n=184）IVC（n=180） 死亡9(4.9)5(2.8) 因副作用退出24(13.0)13(7.2) 所有副作用177(96.2)171(95) 腹泻52 (28.3) 23 (12.8) 头痛38 (20.7) 47 (26.1) 外周性水肿35 (19.0) 30 (16.7) 关节痛29 (15.8) 43 (23.9) 恶心 27 (14.7) 82 (45.6) 高血压26 (14.1) 25 (13.9) 鼻咽炎25 (13.6) 29 (16.1) 呕吐25 (13.6) 68 (37.8) 咳嗽24 (13.0) 16 (8.9) 贫血23 (12.5) 12 (6.7) 脱发20 (10.9)64 (35.6) 腹痛19 (10.3)13 (7.2) 尿路感染19 (10.3)17 (9.4) MMF治疗的评价 MMF联合强的松是治疗弥漫增生性狼疮的有 效措施 其疗效和毒副作用与环磷酰胺、硫唑嘌呤序 贯治疗相仿。 激素、环磷酰胺、环孢素治疗LMN的对 照研究 多中心、随机、开放、对照研究 活动性狼疮肾炎 (WHO Class V) 患者42例，平行对照 治疗方案: 年 诱导治疗 Pred : 1mg/kg/d8，每1-2周减10%-20% 0.5mg/kg/d CTX：0.5-1.0g/m2/2w 6次， 环孢素： 5mg/kg/d x 11月, Austin HA 3rd,et alJ Am Soc Nephrol. 2009;20:901-11 SLE患者缓解率 Austin HA 3rd,et alJ Am Soc Nephrol. 2009;20:901-11 24小时尿蛋白变化情况 Austin HA 3rd,et alJ Am Soc Nephrol. 2009;20:901-11 肾病综合征复发率 Austin HA 3rd,et alJ Am Soc Nephrol. 2009;20:901-11 副作用 强的松组 (n = 15) IVCY 组 (n = 15) CsA 组 (n = 12) 继续运用CY (n = 10) 糖尿病12 感染 肺炎121 带状疱疹2 其他3858 白细胞减少b2 闭经1(4)1(4) 血压升高伴或不伴肌酐升高 (CSA减量) 9 恶心/食欲减退 32 食欲减退/震颤 4 牙龈增生/多毛 8 骨质疏松/股骨头缺血性坏死 432 皮肤基底细胞癌 1 毒副作用 Austin HA 3rd,et alJ Am Soc Nephrol. 2009;20:901-11 环孢素与硫唑嘌呤维持治疗LN的对照研究 多中心、随机、开放、对照研究 活动性狼疮肾炎 (WHO Class III, IV, or V) 患者69例，平行对对照 治疗方案: 2年 诱导诱导 治疗疗，CTX:2 mg/kg/d x 3月;Pred : 1mg/kg/d ，每1-2周减10%-20% 6个月后进进入维维持治疗疗 环孢环孢 素： 4mg/kg/d x 1月, 2.53mg/kg/d, 硫唑唑嘌呤：2mg/kg/d x 1月 ，1.5mg/kg/d Pred : 0.5mg/kg/d Moroni G,et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2006 ;1:925-32 肌酐清除率变化情况 Moroni G,et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2006 ;1:925-32 24小时尿蛋白变化情况 Moroni G,et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2006 ;1:925-32 Month Cyclosporine Azathioprine Patients SBP/DBP (mmHg) Patients SBP/DBP (mmHg) 036125/81 33129/81 633128/84 32128/80 1232127/82 29123/79 2430126/80 27124/77 3624125/78 23124/77 4823120/78 23124/79 环孢素组和硫唑嘌呤组血压的变化 Moroni G,et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2006 ;1:925-32 Cyclosporine 环孢素组硫唑嘌呤组 n (%) Incidence Densitybn (%) Incidence Densityb 病人数3633 白细胞减少4 (11.1)6.110 (30.3)16.7 贫血5 (13.9)7.65 (15.2)8.4 高血压7 (19.4)10.65 (15.2)8.4 高胆固醇血症2 (5.6)3.04 (12.1)6.7 牙龈增生2 (5.6)3.000.0 多毛症2 (5.6)3.000.0 糖尿病00.01 (3.0)1.7 高钾血症1 (2.8)1.500.0 高血压危象1 (2.8)1.500.0 感染7 (19.4)10.614 (42.4)23.4 关节痛14 (38.9)21.23 (9.1)5.0 胃肠功能紊乱11 (30.6)16.73 (9.1)5.0 毒副作用 10 (30.3) 他克莫司诱导治疗LN 随机、开放、前瞻研究 活动性狼疮肾炎 (WHO Class IV) 患者78例， 治疗方案: 6月 Pred: 0.6 mg/kg/day x6W ，每1周减5mg到 10 mg/天 他克莫司：0.1 mg/kg/d x 2月, 0.06 mg/kg/d x 5月, CHI C M, et al. kidney int 2005;68:813-17 治疗后的生化指标变化 开始2 月4 月6 月 24小时尿蛋白 g 4.56 2.4 2.32 1.8a 1.67 1.4a 1.28 0.9a 肾病综合征数 (%) 7 (78) 1 (11)a 血浆白蛋白 g/L 27.8 5.6 34.3 5.8b 37.4 4.6b 36.6 4.1b 血浆C3 mg/dL 0.54 0.2 0.84 0.2a 0.86 0.2a 0.82 0.2a 血肌酐 lmol/L 94.2 46 89.2 40 88.8 32 85.6 30 肌酐清除率 mL/min 89.3 38 85.1 39 83.0 26 88.8 32 血红蛋白 g/dL 9.7 1.6 11.5 1.6a 12.0 0.9a 11.6 1.0a SLEDAI 积分 14.2 2.7 5.1 3.5b CHI C M, et al. kidney int 2005;68:813-17 副作用 副作用数目(%) 带状疱疹0 (0) 重大感染 (住院) 0 (0) 闭经2月 0/6 (0) 脱发 2 (22) 短暂高甘油酯血症 2 (22) 恶心，呕吐0 (0) 腹泻0 (0) 出血性膀胱炎 0 (0) 宫颈非典型增生0/6 (0) 新出现高血压 0 (0) 神经毒性 (震颤) 1 (11) 多毛症0 (0) 龈炎/齿龄增生0 (0) 血清肌酐上升 30%1 (11) 他克莫司诱导治疗LN的对照研究 多中心、随机、开放、对照研究 活动性狼疮肾炎 (WHO Class III, IV, orV) 患者63例，平行对对照 治疗方案: 28周 他可莫司：3 mg/dx28w, Pred: 剂剂量不变变 对对照组组：安慰剂剂 Miyasaka N, et al. Mod Rheumatol. 2009; 63例患者治疗 他可莫司 28例 安慰剂 35例 63例患者入选 他可莫司 28 安慰剂 35 完成治疗63例患者 他可莫司 18例 安慰剂 21例 退出24例患者 他可莫司 10例 安慰剂 14例 Miyasaka N, et al. Mod Rheumatol. 2009; LN活动性指数(LNDAI)变化 Miyasaka N, et al. Mod Rheumatol. 2009; 24小时尿蛋白变化情况 Miyasaka N, et al. Mod Rheumatol. 2009; 血浆C3变化情况 Miyasaka N, et al. Mod Rheumatol. 2009; 副作用 副作用Tacrolimus(n = 28) 26 (92.9%) Placebo(n = 35) 28(80.0%) 高血压2 (7.1%)3(8.6%) 恶心，口炎4 (14.3%)2(5.7%) 头痛2 (7.1%)3(8.6%) 血清肌酐上升2 (7.1%)4 (11.4%) 血糖升高4 (14.3%)a 糖基化血红蛋白升高2 (7.1%)0 (0) I感染16 (57.1%)20 (57.1%) 重征感染 2 (7.1%)1 (2.9%) 胆固醇升高2 (7.1%)3 (8.6%) 血尿素氮升高2 (7.1%)2 (5.7%) B2微球蛋白升高3 (10.7%)6 (17.1%) NAG升高7 (25.0%)6 (17.1%) 他克莫司治疗评价 短期小剂量的他克莫司联合强的松治疗 呈肾病综合征表现、活动性IV型LN 安全有效（临床、病理） 可减少糖皮质激素的用量 中国实用内科杂志2003 FK+MMF联合治疗LN前瞻性观察 活动性狼疮肾炎 (WHO Class III, IV, V,V+III, V+IV) 诱导期 6个月 FK+