的规范化诊治（张晓辉新版）（2011113）课件

原发免疫性血小板减少症 规范化诊治 （Primary Immune Thrombocytopenic, ITP） 北京大学血液病研究所 病历摘要 姓 名 白 性 别：女 年 龄： 27岁 籍 贯：北京 就诊时间：2006年8月 主 诉：四肢紫癜2周，间断鼻衄3天，加重1天 现病史：2周前患者无明显诱因四肢散在少许出 血点，1周前出现鼻衄，出血量约2-5ml/ 次， 可自行止血。四肢瘀斑出现，社区医院查 血 小板计数减少（不详） 既往史：否认遗传性出血病史，否认药物毒物接 触 史， 否认风湿病等病史 -病历分享 查 体 T 36.1 P 81/min R 20/min Bp 110/60mmHg 舌下及左颊部可见小血泡，鼻腔陈旧性 血迹，右上肢紫癜散在分布，左大腿内侧大 片瘀斑，肝脾未触及 辅助检查 血常规：WBC 6.7109/l，Hb 112g/l，Plt 2109/l (2次) 血凝分析：（-） -病历分享 1.患者尚需完善哪些检查 ？ 2.初步临床诊断？ 3.是否需要住院治疗 问题一 -病历分享 1 血涂片分类 血小板数量少，未见巨大血小板和畸形血小板 2 骨髓细胞形态学 增生III级，巨核细胞267只，颗粒型261只，产板型3只 ，裸核型3只。结论：巨核细胞成熟障碍 3 风湿系列检查 狼疮5项（-）; 免疫8项（-）; 抗心磷脂抗体(-) 4 甲状腺功能 (-) 5 病毒检测：抗HCV（-）,HCV-RNA-PCR（-）,抗HIV（- ） 6 腹部B超：肝脾无肿大 辅助检查 您认为尚需完善哪些检查？ -病历分享 1 初步诊断 原发性免疫性血小板减少症（ITP） 2 请给出TIP的分期 新诊断ITP 持续性ITP 慢性ITP 重症ITP 请您确定诊断及治疗策略 问题二 -病历分享 告知病情 输注血小板悬液，监测血小板计 数 及出血表现 甲强龙 1000mg ivgtt st IVIg 25g/d5d 急重症ITP治疗原则 治疗后PLT动态变化趋势 -病历分享 1. 完全反应(CR) 2. 有效(R) 3. 无效(NR) 请您做出ITP治疗后疗效评估 疗效判断标准 请您给出维持治疗方案 1 强的松 60mg QD 4周 血小板计数稳定后 2 强的松 每1-2周减5mg，至5-10mg/d 维持3-6（张经验：至10-15） 问题三 -病历分享 1. 患者妊娠9W+ 2. 血小板计数下降，Plt 5-13109/l（3次 ） 3. 如何终止妊娠 ITP复发后诊治 问题四 -病历分享 1. 甲强龙 80mg iv小壶 QD8d 强的松 60mg15d 2. 静丙球 20g ivgtt QD 5天 治 疗 疗效评估 PLT 13-22109/L,瘀斑，肘部穿刺部位出 血不易止 -病历分享 ITP二线治疗 1 Cyclosporin A 200mg/d（3mg/kg/d ) 血浓度 100-200 ng/mL 2 强的松减量 疗效评估（14天后） PLT逐渐升高 63-71109/L 终止妊娠：手术顺利 -病历分享 随 访 -病历分享 随访 2006.9-至今，上班工作，一般情况好 ITP是一种免疫介导的血小板减少综合征，出现持续 性血小板减少 1 约占出血性疾病总数的30 2 成人发病率约为510/10万/年 3 育龄期女性发病率男性 4 60岁以上是高发群体 5 皮肤粘膜出血为主，出血风险随年龄而增加。 Br J Haematol. 2003,120(4):574-96 第一部分 ITP的概念 重命名 “ITP” “Immune ThrombocytoPenia” (免疫性血小板减少症) “immune(免疫性)”强调由免疫介导而发病 避免使用 “idiopathic(特发性)” “purpura(紫癜)” -（许多患者仅有血小板减少，并无出血体征） ITP-Immune/ idiopathic thrombocytopenic purpura ITP -命名更新 Rodeghiero F, Blood 2009 12;113(11):2386-93 Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186 自身抗体致敏的血小板被单核巨噬细胞系统过渡破坏 新观点 体液免疫：自身抗体介导的巨核细胞数量和质量异常 细胞免疫：细胞毒T细胞直接溶解血小板 ITP发病机制 Nat Med.2003;9(9):1123-1124. 1至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常 2脾脏一般不增大 3骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍 4须排除其它继发性血小板减少症 ITP的诊断（2010年） “ITP诊断治疗专家共识会”（中华医学会血液学专业委员 会止血与血栓学 云南腾冲，2010 ） ITP诊断 ITP的诊断依据 Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186 ITP诊断 病 史 -ITP鉴别诊断的重要部分 Br J Haematol. 2003; 120(4):574-596. Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186 假性血小板减少 自身免疫性疾病 药物诱导的血小板减少 淋巴系统增殖性疾病 骨髓增生异常（AA和MDS） 恶性血液病 慢性肝病脾功能亢进 血小板消耗性减少 妊娠血小板减少 甲状腺疾病 感染等所致的继发性血小板减少 规范化诊断临床排除性诊断 Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186 ITP诊断治疗专家共识（云南腾冲，2010） ITP诊断 假性血小板减少(EDTA依赖的血小板聚集) 遗传性血小板减少 微血管病性溶血 白血病 其他恶性肿瘤相关的血小板减少 规范化诊断外周血涂片镜检 Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186 ITP诊断治疗专家共识（云南腾冲，2010） ITP诊断 （1）血小板膜抗原特异性自身抗体检测（ MAIPA法 ） 高提示ITP 抗GPb/a特异性高 鉴别：免疫性与非免疫性血小板减少 （2）血小板生成素（TPO） 鉴别：血小板生成减少（TPO升高-AA和MDS ） 血小板破坏增加（TPO正常ITP) 规范化诊断ITP特殊检查 ITP诊断 幽门螺杆菌检测 （Helicobacter pylori testing） 1 儿童不作为常规检查 2 难治性ITP-序贯性抗生素治疗患者症状好转 丙肝和HIV检测 （HIV and HCV testing） 1 两者均与ITP发病有关 2 控制感染能使血液学缓解 规范化诊断感染检查 ITP诊断 淋巴结肿大 提示淋巴系统增殖性疾病 脾脏肿大 除外ITP诊断的证据 规范化诊断体格检查 提 示 患者存在脾脏肿大，应首先考虑其他 疾病，而不是ITP ITP诊断 自身免疫性疾病 (SLE等) 抗磷脂综合征（约占40%） B细胞肿瘤 免疫性甲状腺疾病（约占14%） 低丙种球蛋白血症 ： 规范化诊断自身抗体检测 J Thromb Haemost. 2006;4(11):2377-2383. J Pediatr. 2003;143(5):605-608. Clin Appl Thromb Hemost. 2002;8(1):73-76. 骨髓检查ITP临床诊断的符合率极高 建 议-MDS在我国患病年龄偏低，建议骨 髓细胞学检查 欧美指南： 1 仅对60岁以上 2 临床症状不典型 3 考虑做脾切除 规范化诊断骨髓细胞学检查 Br J Haematol. 2003,120(4):574-96 ITP诊断 1 新诊断的ITP 指诊断后3个月以内的血小板减少的所有患者 2 慢性ITP 指血小板减少持续超过12个月的所有患者 3 难治性ITP 脾切除后无效或者复发； 需要（如肾上腺皮质激素）治疗以降低出血的危险 除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为原发性ITP 4 重症ITP 血小板计数低于10109/L，有3处以上出血。 ITP的分期（新标准） Blood 2009 12;113(11):2386-93 ITP诊断 治疗目的 防止严重出血，降低病死率，而不是使患 者的血小板计数达到正常 预 后 大部分ITP患者的预后良好，极少病人需 要住院治疗，ITP患者的死亡率与正常人群间 无显著差异 第二部分 ITP规范化治疗 Br J Haematol. 2003;122(6):966-974. Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186 ITP治疗 成人ITP患者血小板30109/L，无出 血表现，且不从事增加出血危险的工作或活 动，不予治疗，只观察和随访 若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度 如 何，都应该积极治疗 Who should be treated? Eur J Haematol.2006;76(5):427-431. 年龄和患病时间，年龄增加和患病时间延长 血小板功能缺陷； 凝血因子缺陷 未被控制的高血压 外科手术或外伤 感染 服用阿司匹林、非甾体类及华法林等 治疗方案及原则 J Thromb Thrombolysis. 2007;24(2):163-168 Am J Hematol. 2004; 76(3):205-213 Br J Haematol. 2003; 120(4):574-596. . -增加出血风险因素 1完全反应(CR) 治疗后血小板数100109/L且没有出血。 2有效(R) 治疗后血小板数30109/L并且至少比基础血小板数增加 两 倍，且没有出血 3无效(NR) 治疗后血小板数50x109/L） 75% （21/28） 完全有效率 （血小板计计数 100 x 109/L） 43%（12/28） 中位起效时间时间34天 中位完全有效时间时间44天 中位随访访11月（3-18）33%(7/21)复发发，3例需要进进一步治疗疗 Zaja et al. Haematologica. 2008;93:930-3. 结论： 低剂量rituximab 治疗ITP 标准剂量rituximab的疗效相似，起效稍慢 ITP治疗 Eleven month cumulative RFS and TFS probabilities were 64% and 78% respectively. Haematologica. 2008;93:930-3. ITP治疗 低剂量美罗华治疗后随访 临床情况治疗选择 一线治疗 Anti-D （抗-Rh（D）免疫球蛋白） Corticosteroid （糖皮质激素） dexamethasone （地塞米松） Prednison （泼尼松） IVIg 二线治疗 Azathioprine （硫唑嘌呤） Cyclosporin A （环孢素A） Danazol （达那唑） Rituximab （抗CD20单克隆抗体） Splenctomy （脾切除） TPO and TPO receptor agonists （促血小板生成药物） Vinca alkaloids (长春碱类) ITP的治疗选择总结 Eur J Haematol.2006;76(5):427-431. ITP治疗 难治性ITP的治疗 (Patients failing first- and second-line therapies) 糖皮质激素、IVIg、抗-Rh（D）治疗和脾切除无 效（包括不适合或不愿意脾切除的患者），以维持 安全的血小板水平 治 疗 1. 环磷酰胺 2. 联合化疗 3. 吗替麦考吩酯（骁悉） 4. Campath-1H、HSCT等 ITP治疗 难治性ITP Lancet. 2001;358(9299):2122-2125. Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186 ITP患者 非常规治疗 Cyclophosphamide（环磷酰胺） Campath-1H Combination chemotherapy （联合化疗） Dapsone（氨苯砜） Mycophenolate mofetil （霉酚酸酯） HSCT（干细胞移植） 一和二线治疗失败的ITP患者 定 义 妊娠前无血小板减少的病史, 妊娠期首次发现血小 板 计数低于正常值( 30109/L 无出血 Plt30109/L， 无出血 Plt30109/L， 无出血 常规剂量强的松 1mg/kg/d至少28d ITP的治疗流程图（1） ITP治疗 诊断再评估 Plt30109/L无出血 Plt20109/L无出血 常规剂量 强的松 长春新碱 达那唑 脾切除 脾切除禁忌 或拒绝 ITP的治疗流程图（2） ITP治疗 治疗ITP的各种药物的特点 药物/治疗剂量范围初次起效时间起效高峰时间 强的松每日1-4 mg/kg po1-4周 4-14天7-28天 地塞米松每日40 mg po或 iv4d 每14-28天一程，4 -6程 2-14天4-28天 静丙球每剂0.4-1g/kg iv (1-5剂) 1-3天2-7天 抗-D 每剂75 g/kg iv1-3天3-7天 利妥昔单