急性阿片耐受与痛觉敏化及处理对策新进展ppt课件

急性阿片耐受与痛觉敏化急性阿片耐受与痛觉敏化 处理对策新进展处理对策新进展 四川大学华西医院麻醉科四川大学华西医院麻醉科 刘刘 斌斌 现代临床麻醉的基本策略现代临床麻醉的基本策略 n n 现代麻醉技术的三大基本要素现代麻醉技术的三大基本要素 镇静、镇痛、肌肉松弛镇静、镇痛、肌肉松弛 n n 静脉麻醉需要更多的阿片类药物静脉麻醉需要更多的阿片类药物 n n 吸入麻醉可明显减少阿片类药物的用量吸入麻醉可明显减少阿片类药物的用量 n n 阿片类药物仍是临麻醉中不可缺少的成分阿片类药物仍是临麻醉中不可缺少的成分 n n阿片诱导的痛觉超敏阿片诱导的痛觉超敏OpioidOpioid-induced -induced hyperalgesiahyperalgesia, , OIH OIH ） 阿片类药物的使用使患者对伤害性刺激的阿片类药物的使用使患者对伤害性刺激的 敏感性增加，即痛阈降低。敏感性增加，即痛阈降低。 Koppert. Best Practice 2007: 65-83 临床麻醉中存在的事实临床麻醉中存在的事实 1 1 n n 急性阿片耐受急性阿片耐受（Acute opioid tolerance, AOTAcute opioid tolerance, AOT） 短时间使用阿片类药物引起的镇痛效能降低，表现短时间使用阿片类药物引起的镇痛效能降低，表现 为机体为达到疼痛缓解而对阿片类药物的需求量增加。为机体为达到疼痛缓解而对阿片类药物的需求量增加。 Koppert. Best Practice 2007: 65-83 临床麻醉中存在的事实临床麻醉中存在的事实 2 2 阿片类药物有致敏作用阿片类药物有致敏作用 阿片类药物诱发痛觉超敏阿片类药物诱发痛觉超敏 (OIH)(OIH) Larry F. Chu,et al. Clin J Pain. 2008;24:479496 阿片超敏和急性耐受临床表现阿片超敏和急性耐受临床表现 生物学机制生物学机制 受体激动剂的两面性受体激动剂的两面性 镇 痛 抗伤害性感受系统 超 敏 促伤害性感受系统 受体激动剂受体激动剂 生物学通路生物学通路 临床表现临床表现 痛觉敏化对患者术后的影响痛觉敏化对患者术后的影响 George Shorten, et al. Postoperative pain management :an evidence-based guide to practice ,2009,86 n n 术术后早期出现痛觉后早期出现痛觉敏化敏化 导致导致术后疼痛加剧，从而导致患者应激加术后疼痛加剧，从而导致患者应激加 剧，并发症增多，住院治疗时间剧，并发症增多，住院治疗时间延长延长 n n 手术后痛觉敏化由于过于强烈或持续时间过手术后痛觉敏化由于过于强烈或持续时间过长长 导致导致疼痛的疼痛的“慢性化慢性化” George Shorten, et al. Postoperative pain management :an evidence-based guide to practice ,2009,86 想得到良好的镇痛效果想得到良好的镇痛效果 必须从根本上消除疼痛必须从根本上消除疼痛 抑制痛觉敏化抑制痛觉敏化 术后急性疼痛治疗的思考术后急性疼痛治疗的思考 帕瑞昔布与对乙酰氨基酚帕瑞昔布与对乙酰氨基酚 可有效控制中枢痛觉可有效控制中枢痛觉超超敏敏 Wolfgang Koppert,et al.pain 108 (2004):148-153 评估评估环氧化酶抑制剂帕瑞昔布环氧化酶抑制剂帕瑞昔布与与 对乙酰氨基酚对中枢痛觉超敏的对乙酰氨基酚对中枢痛觉超敏的 抑制作用抑制作用 研究设计研究设计 随机，双盲，安慰剂对照研究随机，双盲，安慰剂对照研究 纳入纳入1414位位年龄范围在年龄范围在23-3823-38岁的健康志愿者，经岁的健康志愿者，经 皮电刺激形成疼痛模型皮电刺激形成疼痛模型 随机随机静脉注射帕瑞昔布钠静脉注射帕瑞昔布钠40mg40mg、对乙酰氨基酚、对乙酰氨基酚 1000mg1000mg或生理盐水或生理盐水 分别测定给药前和给药后分别测定给药前和给药后150min150min刺激引起痛觉超刺激引起痛觉超 敏的区域面积敏的区域面积 Wolfgang Koppert,et al.pain 108 (2004):148-153 帕瑞昔布有效抑制痛觉超敏帕瑞昔布有效抑制痛觉超敏 痛觉超敏区域的面积(cm2) 时间(分钟) 研究表明：单支剂量帕瑞昔布钠40mg静脉注射作用于中枢COX-2， 抑制痛觉超敏(hyperalgesia)面积 Wolfgang Koppert,et al.pain 108 (2004):148-153 帕瑞昔布显著缩小异常痛觉区域帕瑞昔布显著缩小异常痛觉区域 Wolfgang Koppert,et al.pain 108 (2004):148-153 异常痛觉区域（cm2） 时间(分钟) 研究表明：单支剂量帕瑞昔布钠40mg静脉注射作用于中枢COX-2， 缩小异常痛觉 (allodynia)区域 帕瑞昔布对痛觉超敏的抑制作用优于酮咯酸帕瑞昔布对痛觉超敏的抑制作用优于酮咯酸 Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print COX COX 抑制剂对人体输注瑞芬太尼期间和之后引起的实验性抑制剂对人体输注瑞芬太尼期间和之后引起的实验性 疼痛和痛觉超敏的作用疼痛和痛觉超敏的作用 20112011年发表于年发表于PAINPAIN杂志杂志 ( (影响因子：影响因子： 5.371 5.371 ) ) 研究设计研究设计 l l研究对象研究对象 随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究 纳入纳入1616名健康男性名健康男性 Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print 每位受试者均经历以下四种疗法，各疗法之间间隔至少一周：每位受试者均经历以下四种疗法，各疗法之间间隔至少一周： 对照组对照组(C(C组组) )：单次静脉注射：单次静脉注射0.9%NaCl0.9%NaCl，输注，输注0.9%NaCl0.9%NaCl 瑞芬太尼组瑞芬太尼组(R(R组组) )：单次静脉注射：单次静脉注射0.9%NaCl0.9%NaCl，输注瑞芬太尼，输注瑞芬太尼 帕瑞昔布帕瑞昔布+瑞芬太尼组瑞芬太尼组(PR(PR组组) )：单次静脉注射：单次静脉注射40mg40mg帕瑞昔布，帕瑞昔布，输瑞输瑞芬太尼芬太尼 酮咯酸酮咯酸 + +瑞芬太尼组瑞芬太尼组(KR(KR组组) )：单次静脉注射：单次静脉注射30mg30mg酮咯酸酮咯酸 ，输注瑞芬太尼，输注瑞芬太尼 l l研究设计研究设计 l l研究分组研究分组 研究目的研究目的 n n本研究通过电刺激疼痛模型和冷冻疼痛模型证明本研究通过电刺激疼痛模型和冷冻疼痛模型证明 瑞芬太尼导致的输注后痛觉超瑞芬太尼导致的输注后痛觉超敏敏 n n评估评估帕瑞昔布帕瑞昔布 (COX-2 (COX-2抑制剂抑制剂) )和酮咯酸和酮咯酸 (COX-1 (COX-1 抑制剂抑制剂) ) 对痛觉超敏的抑制作用对痛觉超敏的抑制作用 Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print 四组疗法均按以下流程进行四组疗法均按以下流程进行 CPT# 静脉注射 下列药物之一: 0.9%NaCl 40mg帕瑞昔布 30mg酮咯酸 电刺激开始 输注30分钟 下列药物之一: 0.9%NaCl 瑞芬太尼 CPT CPT 电刺激结束 # # CPT: CPT: cold-pressor test, cold-pressor test, 冷加压试验冷加压试验, , 每次试验时，将每次试验时，将 手手( (至腕部至腕部) )放入放入0.5-1.50.5-1.5的的 水中，持续时间不超过水中，持续时间不超过120120秒秒 30分钟 60分钟 30分钟15分钟 30分钟 2分钟 0.9%NaCl 研究终点研究终点 疼痛评分疼痛评分 采用采用NRSNRS* * 评估疼痛程度评估疼痛程度 实施电刺激疼痛期间，患者每实施电刺激疼痛期间，患者每5 5分钟评估一次分钟评估一次NRSNRS 冷加压试验期间，患者每冷加压试验期间，患者每1010秒钟评估一次秒钟评估一次NRSNRS Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of printLenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print 针刺痛觉超敏区域的面积针刺痛觉超敏区域的面积 采用采用26-g von Frey26-g von Frey测痛丝评估针刺痛觉超敏区域的面积测痛丝评估针刺痛觉超敏区域的面积 实施电刺激疼痛期间，每实施电刺激疼痛期间，每1515分钟测定一次分钟测定一次 *NRS: numeric rating scale, *NRS: numeric rating scale, 数字评定量表数字评定量表, , 范围从范围从0 0到到10, 010, 0为无痛，为无痛，1010为最严重疼痛为最严重疼痛 停止 电刺激 无输注输注后输注 NRS 研究表明研究表明 瑞芬太尼输注后可诱发痛觉超敏瑞芬太尼输注后可诱发痛觉超敏 时间(分钟) 痛觉超敏 (%) 对照组 (C组)瑞芬太尼组 (R组)帕瑞昔布+瑞芬太尼组 (PR组)酮咯酸 +瑞芬太尼组 (KR组) Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print 时间(秒) *P=0.005,瑞芬太尼组 vs. 对照组 #P0.001,瑞芬太尼组 vs. 对照组 电刺激疼痛模型冷冻疼痛模型 研究表明研究表明 帕瑞昔布对痛觉超敏的抑制作用显著优于酮咯酸帕瑞昔布对痛觉超敏的抑制作用显著优于酮咯酸 时间(分钟) 痛觉超敏 (%) *P=0.015, R组 vs. C组 *P0.001, KR组, PR组 vs. C组 *P=0.025, PR组 vs. R组 Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print 停止 电刺激 无输注输注后输注 #P0.001, R组 vs. C组 # # P=0.001, KR组 vs. R组 # # # P0.001, PR组 vs. R组 # # # P=0.009, PR组 vs. KR组 # # # P=0.009, 帕瑞昔布+瑞芬太尼组 vs. 酮咯酸 +瑞芬太尼组 电刺激疼痛模型电刺激疼痛模型 对照组 (C组) 瑞芬太尼组 (R组) 帕瑞昔布+瑞芬太尼组 (PR组) 酮咯酸 +瑞芬太尼组 (KR组) 研究结论及可能机制 阿片类药物可增强疼痛敏感性，产生阿片类药所致的痛觉超敏 (opioid - induced hyperalgesia, OIH) N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体复合物的激活是发生痛觉超敏 最重要的机制之一 COX 抑制剂能够对抗NMDA受体复合物的激活，从而减少痛觉 超敏 Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print 电刺激和冷冻疼痛模型均证实了瑞芬太尼可诱发痛觉超敏 帕瑞昔布抑制痛觉超敏优于酮咯酸 研究结论及可能机制 减少受损组织局部减少受损组织局部PGsPGs的合成，防止外周痛觉敏化的的合成，防止外周痛觉敏化的 发生（超前镇痛）发生（超前镇痛） 减少中枢减少中枢PGsPGs水平，降低中枢敏化的发生水平，降低中枢敏化的发生 n n 使用最小有效剂量阿片类使用最小有效剂量阿片类药物药物 n n 避免避免大剂量，长时间使用阿片类大剂量，长时间使用阿片类药物药物 n n 尽量尽量避免短效阿片类药物长时间输注避免短效阿片类药物长时间输注 n n 多模式、联合镇痛多模式、联合镇痛 n n 复合药物预防、抑制中枢敏化复合药物预防、抑制中枢敏化 围术期镇痛策略围术期镇痛策略 复合使用药物抑制中枢敏化：复合使用药物抑制中枢敏化： n n COX-2COX-2抑制剂（帕瑞昔布）抑制剂（帕瑞昔布） n n NMDANMDA受体拮抗剂（氯胺酮，右美沙芬）受体拮抗剂（氯胺酮，右美沙芬） n n 中枢性中枢性 2 2受体激动剂（可乐定，右旋美托咪定）受体激动剂（可乐定，右旋美托咪定） n n 小剂量小剂量 受体拮抗剂（纳洛酮）受体拮抗剂（纳洛酮） 围术期镇痛策略围术期镇痛策略 特耐超前镇痛使用方法特耐超前镇痛使用方法 首剂用药方案首剂用药方案 特耐特耐TM TM40mg IV 40mg IV ( (麻醉诱导前麻醉诱导前30-45min)30-45min) 禁食期或术后禁食期或术后3 3天天 特耐特耐TM TM40mg IV/IM bid 40mg IV/IM bid 已有的国外研究和中国注册研究证实以下给药方式是有效已有的国外研究和中国注册研究证实以下给药方式是有效 安全的安全的1,2 1,2 重度疼痛患者，可在使用特耐重度疼痛患者，可在使用特耐TM TM基础上加用阿片类药物 基础上加用阿片类药物-多模式