抗生素的合理应用相城人民医院 ppt课件

抗生素的合理应用 相城人民医院 内科 张义宏 * 抗生素的应用原则 常用抗生素简介 时间依赖性和浓度依赖性抗生素以及PAE的问题 药动学和药效学指导临床用药 代谢通道问题（肝以及肾功能不全时的用药问题） 老年以及妇幼抗生素用药特点 预防性用药 用药的时限及停药时机 用药策略（降阶治疗及适应症和序贯治疗的） 抗生素滥用的问题及危害 主 要 内 容 2 * 在有明确指征下选用适宜的抗菌药物，并采 用适当 的给药途径、剂量和疗程，最大限度 的发挥抗菌药物的治疗和预防作用，以达到杀灭 病原体和控制感染的目的；同时应防止和减少各 种不良反应的发生。 合理用药？ 3 * 抗生素合理使用的指导原则抗生素合理使用的指导原则 抗菌药物临床应用如此简单吗 链球菌咽喉炎 青霉素G/大环内酯 肺炎链球菌肺炎青霉素G 金葡菌败血症 苯唑西林/头孢唑啉 伤寒氟喹诺酮/头孢曲松 大肠杆菌膀胱炎呋喃妥因 肺结核病INH RFP PZA EMB 4 * 要不要进行抗感染治疗？（是细菌、真菌或其他病原体感染 ） 何种病原菌？用那一类抗感染药物？细菌对所选药物敏感吗 ？（根据药敏或耐药监测结果） 用何剂量？给药几次？静脉or口服？（药物PK/PD） 药物作用够强大吗？（杀菌或抑菌，要联合用药吗） 病人的身体状况能承受这种药物吗？（肝肾功能等副作用） 何时停药or换药？（用药疗程问题） 会出现耐药菌吗？（防细菌耐药突变浓度） 会引起二重感染吗？（对正常菌群的影响） 临床上抗感染药物的选择是 如此复杂！ 5 * （一）对临床微生物学的了解 （二）对抗菌药物的了解 （三）对机体生理 病理 免疫状态的了解 合理应用抗菌药物的三个要素 6 * 抗常用生素简介 7 * 8 * 主要内容主要内容 -内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 喹诺酮类 糖肽类 抗真菌药物 9 * -内酰胺类内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 -内酰胺酶抑制剂及其复方制剂 10 * 青霉素类抗生素共同特点青霉素类抗生素共同特点 繁殖期杀菌剂 对人类毒副作用小 易引起变态反应，甚至过 敏性休克，须作皮试 易被-内酰胺酶水解、 灭活。 青霉素G 6-氨基青霉烷酸 （6-APA） 11 * 青霉素类抗生素青霉素类抗生素 主要作用于革兰阳性细菌的药物：如青霉素（G）、 普鲁卡因青霉素、青霉素V 。 特点 窄谱：革兰阳性菌（溶血性链球菌、肺炎链球菌、 消化链球菌等，对厌氧破伤风杆菌、白喉棒状杆菌 、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌等、嗜血杆菌属、致病 螺旋体及放线菌敏感。 不耐酸、不耐酶、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌 高度耐药 临床应用：上述细菌引起的感染。 12 * 青霉素类抗生素青霉素类抗生素 耐青霉素酶青霉素：甲氧西林 苯唑西林 氯唑 西林 双氯西林 等。 特点 耐酶、耐酸 窄谱 限用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和凝固 酶阴性葡萄球菌感染， 对链球菌的作用不如 青霉素。 组织渗透性好，能透过胎盘 13 * 青霉素类抗生素青霉素类抗生素 广谱青霉素 氨基青霉素 : 氨苄西林 阿莫西林 特点 不耐酶。 抗菌谱广，对阳性菌的活性与青霉素类似，对肠杆菌 属作用优于青霉素，对脑膜炎球菌与青霉素相似，粪 肠球菌有效，对克雷伯菌属、铜绿假单胞菌、脆弱拟 杆菌耐药。 临床应用：轻中度感染：慢支急性发作、鼻窦炎、中耳 炎、肺炎、脑膜炎、菌血症、心内膜炎等 14 * 青霉素类抗生素青霉素类抗生素 u抗假单胞菌青霉素类 u酰脲类青霉素 :哌拉西林 阿洛西林 美洛西林 特点: 抗菌谱广，不耐酶、对铜绿假单胞菌有效。 抗菌活性比较：哌拉西林替卡西林、美洛西 林 羧苄西林 哌拉西林与氨基糖苷类合用可起协同作用。 临床应用：治疗包括铜绿假单胞菌等各种非产酶 菌引起的感染。 15 * 头孢菌素类头孢菌素类 7-氨基头孢烯酸 （7-ACA） 16 * 一代头孢菌素一代头孢菌素 代表品种: 头孢唑啉 头孢拉定 口服：头孢氨苄 特点: 1.青霉素酶稳定 2.广谱，对革兰阳性菌的作用非常强，如葡萄球菌、链球菌 。对社区获得的革兰阴性菌有活性：奇异变形杆菌、大肠 杆菌、克雷白菌等。 3.对G 杆菌产的-内酰胺酶不稳定 4.对肠球菌、MRSA 、铜绿假单胞菌无效，厌氧菌不敏感 。 5.有肾损害 6.不能透过血脑屏障 相城医院 临床应用： 用于肺炎链球菌、溶血性链球菌、产酶 葡萄球菌、及敏感阴性菌引起的轻中度及 部分重度感染。 一代头孢菌素一代头孢菌素 17 * 18 * 二代头孢菌素二代头孢菌素 代表品种：头孢呋辛 头孢孟多 头孢西丁 头孢替 坦 口服：头孢呋辛酯 头孢克洛 头孢丙烯 等 相城医院 特点: 1. 对部分G 杆菌产的-内酰胺酶稳定、肾毒性小 。 2. 对G菌如金葡菌保留较好的活性，但不如一代 头孢菌素。 3. 抗阴性杆菌，吲哚阳性变形杆菌、卡他莫拉菌 、奈瑟氏菌、产酶嗜血流感杆菌等。 4. 对厌氧菌有效 5. 对铜绿假单胞菌、肠球菌无效 6. 可部分透过炎症脑膜至血脑屏障中。 二代头孢菌素二代头孢菌素 19 * 相城医院 临床应用： 轻度、中度感染， 包括部分产酶耐药菌 感染， 有厌氧菌的混合感染。 二代头孢菌素二代头孢菌素 20 * 21 * 三代头孢菌素三代头孢菌素 代表品种：头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲 松，头孢哌酮，头孢唑肟，头孢匹胺， 相城医院 特点：特点： 1. 对多种革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶高度稳 定 2. 强大的抗阴性杆菌（铜绿假单胞菌、沙雷菌属、 不动杆菌属）对铜绿假单胞菌 3. 抗厌氧菌作用（消化链球菌、部分脆弱拟杆菌 ） 4. 对G菌作用 5. 肠球菌无效 6. 可部分透过炎症脑膜至血脑屏障中。 三代头孢菌素三代头孢菌素 22 * 相城医院 临床应用： 治疗重度感染，特别是产酶耐药菌引起的 感染及以革兰阴性杆菌感染为主的混合感 染。可用来治疗脑膜炎（头孢哌酮除外） 。 口服品种用于中度细菌感染。 三代头孢菌素三代头孢菌素 23 * 24 * 四代头孢菌素四代头孢菌素 主要品种：头孢吡肟 头孢匹罗 相城医院 特点： 1.抗菌谱更广：对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱 抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌 2.对铜绿假单胞菌与头孢他啶似 3.头孢匹罗、头孢唑兰对粪链球菌较强，头孢瑟利对 MRSA较强。 4.-内酰胺酶稳定性，对由阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、 沙雷菌、铜绿假单胞菌产生的AmpC 酶稳定。 5.对超广谱酶（ESBLs）不稳定 四代头孢菌素四代头孢菌素 25 * 相城医院 临床应用： 用于耐药革兰阴性杆菌尤其是产AmpC 酶菌株 所致医院内感染及免疫缺陷者。 四代头孢菌素四代头孢菌素 26 * 27 * 第一第一 四代头孢菌素抗菌活性和酶稳定性比较四代头孢菌素抗菌活性和酶稳定性比较 头孢菌素 分类 抗菌活性对-内酰胺酶稳定性 阳性菌阴性菌金葡菌阴性菌 第一代+ 第二代+ 第三代+ 第四代+ 28 * 碳青霉烯类碳青霉烯类 代表品种：亚胺培南 (泰能) 美罗培南 （美平） 相城医院 特点： 1. 超广谱（G、G、厌氧菌、多重耐药菌、产 超广谱酶细菌）。 2. 抗菌作用很强。 3. 对-内酰胺酶高度稳定。 4. 亚胺培南在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)降解灭 活，故需与西司他汀合用。美罗培南对肾脱氢肽 酶稳定，可单独应用。 5. 半衰期较短。 6. 较易引起二重感染。 碳青霉烯类碳青霉烯类 29 * 30 * 碳青霉烯类临床应用碳青霉烯类临床应用 肠杆菌科多重耐药菌感染、不动杆菌、铜绿 假单胞菌及其他假单胞菌重症感染。 复数菌所致严重医院内感染。 需氧和厌氧菌混合感染。 病原不明的重症感染，特别是医院获得性重 症感染 相城医院 中性粒细胞减少免疫缺陷者重症感染。 包括腹腔感染、妇产科深部感染、败血症、脓毒 症、医院获得性肺炎、尿路感染、术后感染等。 泰能避免用于中枢神经系统疾病，美罗培南用于 中枢神经系统感染。 不宜作为一线用药，更不应作为预防用药。 碳青霉烯类临床应用碳青霉烯类临床应用 31 * 32 * -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 细菌产生-内酰胺酶是细菌产生耐药性的 重要机制。 临床常用-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（棒酸） 舒巴坦 他唑巴坦 相城医院 作用： 使某些对-内酰胺酶不稳定的-内酰胺类抗 生素（青霉素类、头孢菌素类）重新敏感 ； 扩大了原来的抗菌谱（如脆弱拟杆菌等厌 氧菌及金黄色葡萄球菌等）。 -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 33 * 34 * -内酰胺酶抑制剂的复合制剂内酰胺酶抑制剂的复合制剂 阿莫西林/克拉维酸（君尔清） 主要用于产-内酰胺酶葡萄球菌和肠杆菌科细菌、嗜血 流感杆菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌及肠球菌感染，假 单胞菌无效。口服用于一般感染。 氨苄西林/舒巴坦（优力新) 主要用于产-内酰胺酶葡萄球菌和肠杆菌科细菌、嗜血 流感杆菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌及肠球菌感染，不 用于阴沟肠杆菌合铜绿假单胞菌。 35 * -内酰胺酶抑制剂的复合制剂内酰胺酶抑制剂的复合制剂 哌拉西林/他唑巴坦（特治星） 较上面增强了对革兰阴性杆菌和厌氧菌的活性 ，铜绿假单胞菌有效。 头孢哌酮/舒巴坦（舒普深） 对葡萄球菌、肠杆菌科细菌、大肠杆菌、克雷 白杆菌、铜绿假单胞菌、产碱杆菌等有效。 相城医院 当前存在的问题： 对染色体介导的C组-内酰胺酶，克拉维酸 无抑制作用，舒巴坦作用微弱，他唑巴坦 稍强 不能抑制金属-内酰胺酶 -内酰胺酶抑制剂的复合制剂内酰胺酶抑制剂的复合制剂 36 * 37 * 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 抗结核杆菌：链霉素 卡那霉素 抗绿脓杆菌： 庆大霉素 ，妥布霉素 ，西索米星 阿米卡星，奈替米星，依替米星 具有特定用途： 淋球菌大观霉素 38 * 氨基糖苷类抗生素特点氨基糖苷类抗生素特点 高度极性化合物，水溶性好，不宜溶于脂肪， 胃肠道很少吸收，组织浓度低于血药浓度，体 内不代谢，90%以原型从尿中排出。 对需氧革兰阴性杆菌具有强大杀菌作用，包括 肺炎克雷白菌、变形杆菌、阴沟肠杆菌、枸橼 酸杆菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌等。 对葡萄球菌具一定抗菌活性，包括部分MRSA 但对链球菌、肠球菌作用差。 39 * 氨基糖苷类抗生素特点氨基糖苷类抗生素特点 作用机制：通过阻止mRNA与核糖体的结合，阻 断细菌蛋白质的合成。为静止期杀菌剂。 有不同程度的耳、肾毒性，肾功能不全时需调整 剂量。 具有13小时的抗生素后效应（PAE）。 可作为革兰阴性杆菌所致严重感染的选用药物， 常需与青霉素类、头孢菌素类联合使用， 可获协 同作用。 40 * 氨基糖苷类抗生素副作用氨基糖苷类抗生素副作用 耳毒性 包括前庭功能损害和听神经损害 卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素妥布 霉素奈替米星， 依替米星 肾毒性：庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、奈 替米星 41 * 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 十四元环： 红霉素 克拉霉素 罗红霉素 氟红霉素 十五元环：阿奇霉素 十六元环： 柱晶白霉素 螺旋霉素 麦迪霉素 罗他霉素 交沙霉素 乙酰螺旋霉素 42 * 新大环内酯类抗生素新大环内酯类抗生素 特点 抗菌谱扩大，覆盖 G+ /G-球菌, 嗜血杆菌，厌氧 菌，部分 G-杆菌，非细菌微生物 l对G+菌，如溶血性链球菌、肺炎链球菌、 青霉素敏感葡萄球菌、白喉杆菌、破伤风 杆菌、炭疽杆菌等有良好抗菌活性。 l对厌氧球菌，弯曲菌，军团菌，幽门杆菌 ，鸟结核杆菌具有抗菌作用. l对酶稳定性低 l阿奇霉素、克拉霉素对流感嗜血杆菌、卡 他莫拉菌、奈瑟氏淋球菌有良好活性。 43 * 新大环内酯类特性 对胃酸更稳定，生物利用度高: 罗红霉 素，克拉霉素 药代动力学特征明显改善：半衰期延长 ，阿奇霉素, 地红霉素,罗红霉素 对细胞渗透性很强，各种吞噬细胞内药 物浓度高于血浓度对细胞内病原菌疗 效显著。 PAE长，约 4小时。 不良反应少。 44 * 大环内酯类抗生素临床应用大环内酯类抗生素临床应用 可作为青霉素过敏的替代产品，用于溶血性链球 菌、肺炎链球菌感染、白喉和白喉带菌者。 用于肺炎支原体、肺炎衣原体和其他非典型病原 体所致鹦鹉热、回归热、军团病、百日咳等。 新大环内酯类尚可用于呼吸道感染（嗜血流感杆 菌）、沙眼衣原体、脲原体所致泌尿生殖系感染 、单纯性淋病。 克拉霉素与阿莫西林、奥美拉唑用于治疗幽门螺 杆菌感染。 45 * 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 一代：萘啶酸 窄谱，仅对大肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、 志贺菌属的部分菌株具有抗菌作用。组织浓度低 ，中枢毒性大，易代谢，半衰期短 二代 ： 吡哌酸 70年代，比较稳定，毒性，尿中浓度高，对沙门 菌属、志贺菌属部分菌株较萘定酸增强。 46 * 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 三代：氟喹诺酮类 诺氟沙星 培氟沙星 环丙沙星 依诺沙 星 氧氟沙星 左氧沙星 洛美沙星 司帕沙 星 相城医院 特点： l 明显提高抗G作用，对肠杆菌科细菌如肺炎克 雷白菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌、 沙门菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属等 抗菌作用较强，对不动杆菌属、铜绿假单胞菌有 抗菌活性。 l 扩大抗菌谱，对革兰阳性菌如金葡菌、链球菌等 有活性。 l 对军团菌，分枝杆菌，支原体、衣原体有活性。 l 口服吸收良好，血药浓度相对较高，半衰期长， 37小时。组织分布广，组织穿透力强。 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 47 * 48 * 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 第四代： 90年代 加替沙星 莫西沙星 吉米沙星 特点 l扩大抗菌谱，对革兰阳性球菌如金葡菌、链球菌抗 菌活性 l对军团菌，分枝杆菌，衣原体，对不动杆菌属、铜 绿假单胞菌有较强抗菌活性。 l对厌氧菌活性增强，如脆弱拟杆菌 l药代动力学进一步改善，半衰期莫西沙星12小时 、加替沙星、吉米沙星68小时。组织分布广，组 织穿透力强。 l不良反应 第四代第四代: moxifloxacin : moxifloxacin gatifloxacin gatifloxacin Sitafloxacin Sitafloxacin gemifloxacin gemifloxacin 第三代第三代: grepafloxacin : grepafloxacin ( (第二组第二组) levofloxacin) levofloxacin sparfloxacin sparfloxacin 第三代第三代: ofloxacin: ofloxacin ( (第一组第一组) norfloxacin) norfloxacin ciprofloxacin ciprofloxacin 第二代第二代:pipemidic acid:pipemidic acid 第一代第一代:nalidixic acid:nalidixic acid 肠肠 杆杆 菌菌 铜铜 绿绿 假假 单单 胞胞 菌菌 非非 典典 型型 菌菌 阳阳 性性 菌菌 厌厌 氧氧 菌菌 喹诺酮类分类 泌 尿 道 感 染 全 身 感 染 49 * 50 * 糖肽类抗生素糖肽类抗生素 主要品种：万古霉素 去甲万古霉素 替考拉宁 特点： 对各种革兰阳性菌包括球菌和杆菌均具有强大 的抗菌作用，MRSA、MRSE、链球菌和肠球菌 对糖肽类非常敏感， MIC大多为0.06-5mg/L 尚未发现对万古霉素耐药的葡萄球菌。 大多数革兰阴性菌耐药。 去甲万古霉素化学结构与万古霉素相似，抗菌 作用略强于万古霉素。 51 * 糖肽类抗生素糖肽类抗生素 属快速杀菌剂，抑制细菌细胞壁的蛋白合成。 口服不吸收，分布广泛，迅速分布到各组织和 体液中，脑膜炎时，可部分透过血脑屏障，脑 脊液中浓度为血浓度的720%。 主要以原型经 肾脏排泄。 半衰期长，万古霉素6小时，替考拉宁77 小时， 可每日一次单独静脉给药。 52 * 糖肽类抗生素糖肽类抗生素 万古霉素有耳肾毒性，一般不与氨基糖苷类合用 。 替考拉宁耐受性较万古霉素更好，副作用一般轻 微且短暂，适于替代万古霉素。 替考拉宁结构与万古霉素有关，它对革兰阳性菌 如葡萄球菌抗菌作用与万古霉素相似。对肠球菌 略强，链球菌弱些。 替考拉宁对难辨梭状芽孢杆菌、产气荚膜杆菌、 消化链球菌、痤疮丙酸杆菌敏感。 53 * 糖肽类抗生素临床应用糖肽类抗生素临床应用 用于严重的革兰阳性菌感染： MRSA、MRSE 和肠球菌感染多种严重感染 ，包括骨关节感染、心内膜炎、下呼吸道感 染、败血症、皮肤软组织感染等。也可用于 链球菌所致的严重感染。 口服给药可用于治疗难辨梭菌引起的伪膜性肠 炎。 替考拉宁可用于棒状杆菌、消化链球菌等感染 。 54 * 抗真菌类抗生素抗真菌类抗生素 抗深部真菌感染常用品种： 两性霉素B 咪唑类：酮康唑 三唑类：氟康唑 伊曲康唑 种类不多，真正高效、安全的抗真菌药更少。 55 * 抗真菌类抗生素抗真菌类抗生素 两性霉素B 迄今仍是抗真菌作用最强的药物。对深部真菌如 念珠菌、新生隐球菌、暗色真菌、曲霉菌、毛霉 菌等均有较好疗效。 缺点：毒性大，发冷、发热、发抖；肾损害、低 钾血症和低镁血症；血栓性静脉炎等。 近年来两性霉素B脂质体明显降低了毒性。 56 * 抗真菌类抗生素抗真菌类抗生素 氟康唑氟康唑 对念珠菌、隐球菌、球孢子菌、副球孢子菌、组 织胞浆菌、着色芽生菌等有效。克柔念珠菌、光 滑念珠菌耐药。 血浓度高，组织分布广，血浆蛋白结合率低， 11%。 易透过血脑屏障，半衰期30 小时。 耐受性良好，不良反应较少，胃肠道反应为主。 相城医院 临床应用： 隐球菌性脑膜炎可选。 各种浅部和深部真菌感染，如念珠菌病、隐球菌 病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病 、着色芽生菌病等有效。 预防肿瘤、艾滋病的继发性真菌感染。 氟康唑氟康唑 57 * 58 * 抗真菌类抗生素抗真菌类抗生素 伊曲康唑 抗菌谱比氟康唑更广，对多种真菌有强大的抗菌 作用，对白色念珠菌、新型隐球菌、球孢子菌、 组织胞浆菌、曲霉菌、着色芽生菌等有效。克柔 念珠菌、光滑念珠菌耐药。 口服吸收好，内脏、指甲、皮肤浓度比血浓度高 ，不易透过血脑屏障，主要在肝脏代谢，半衰期 30 小时。 耐受性良好，不良反应较少。 临床应用: 各种浅部和深部真菌感染，如念珠菌病、隐球 菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆 菌病、着色芽生菌病等有效。 用于艾滋病人的隐球菌性深部真菌感染的治疗 预防中性粒细胞减少病人合并真菌感染。 伊曲康唑 59 * 相城医院 60 * 浓度依赖性: 抗菌药物浓度与杀菌活性正相关 ，随着药物血药浓度的增高，杀菌效果增加。 主要参数为AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。 时间依赖性: 抗菌药物杀菌率在低倍MIC时即已 饱和(通常45MIC)，在此浓度以上杀菌速度 及强度不再增加，主要参数为TimeMIC 抗菌药物的PK/PD分类 61 * 62 * 抗菌药物的PK/PD分类 药动学/药效学相关性模式图 血 药 浓 度 0 0 12 24 1 10 Cmax Cmax/MIC AUC/MIC MIC TMIC Sub-MIC PAE （mg/L） 时间（h ） 63 * 在体外 PAE是指细菌与抗生素短暂接触后再移去 抗生素，细菌的生长仍受到抑制。 在体内 是指当抗生素浓度下降到MIC以下时，细 菌的生长仍受到抑制的现象。 抗生素后效应应 Post-antibiotic effect，PAE 64 * 抗生素后亚抑菌浓度作用 当细菌暴露在超MIC浓度药物中，药物与PBP共 价结合，过量药物消除后，大部分PBP仍保持钝 化状态，而低浓度药物优先结合到新生PBP上。 抗生素后效应应（PAE）的机制 65 * 抗生素后白细胞效应（PALE） 细菌与抗生素接触后，可增加其对中性粒细胞 (PMN)的吞噬敏感性。 （1）抗生素导致细菌表面结构及细菌形态变 化。 （2）PAE期间细菌侵袭宿主的毒素及酶类受 抑制。 抗生素后效应应（PAE）的机制 66 * 齐鲁医院 葡萄球菌 链球菌 肠杆菌 假单胞菌 青霉素 + 头孢菌素 + 碳青霉烯 + + + 万古霉素 + 四环素 + + + 利福平 + + 大环内酯 + + 氨基糖甙类 + + + 喹诺酮类 + + + 抗生素后效应应 67 * -内酰胺抗生素的 药代动力学特点 及给药方法 * 药代动力学（Pharmacokinetics，药代学）： 定义：用时间函数定量地描述药物在体内的吸收 、分布、代谢和排泄过程。即机体对药物的作用 。 常用参数：生物利用度、蛋白结合率、半衰期、 尿排泄率 抗生素的药药代动动力学参数与定义义 69 * 药代动力学与药效动力学的参数比较 药 效 学 次-MIC效应后 抗生后效应 药 代 学 血浆浓度 清除率常数 MIC 超-MIC效应 峰值峰值 小 时 药时曲线 下面积 TMIC 0 2 4 6 8 10 12 - - - - - - 1000 100 50 10 1 12 1 70 * 生物半减期(t1/2) ：药物浓度下降一半所需时间 血浆白蛋白结合率：药物与白蛋白结合部分占药 物。总量的比例，只有游离型药物才有药理活性 生物利用度：口服给药的吸收程度和吸收速率。 分布容积:药物剂量 药物浓度。与药物脂溶性和 蛋白结合率有关。 抗生素药药代动动力学 常用参数 71 * 4克 q12h = 8克 / 天 “假说”，药代动力学与给药 方法：静脉注射1g 后的峰值=100mg/L, t1/2=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24小 时血药浓度均MIC 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 400 200 100 50 25 12.5 6.25 3.1 1.6 0 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 72 * 1克 q8h = 3克/天 “假说”，药代动力学与给药 方法： 静脉注射1g 后的峰值=100mg/L, t1/2=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24小时 血药浓度均MIC 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 400 200 100 50 25 12.5 6.25 3.1 1.6 0 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 73 * 0.5克 q6h = 2克/天 “假说”，药代动力学与给药 方法：静脉注射1g 后的峰值=100mg/L, t1/2=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24小时 血药浓度均MIC 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24（小时） 400 200 100 50 25 12.5 6.25 3.1 1.6 0 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 74 * 256 克 qd=256 克/天 “假说”，药代动力学与给药 方法： 静脉注射1g 后的峰值=100mg/L, t1/2=2小时,MIC=6.25mg/L,欲使24小时 血药浓度均MIC 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 25600 6400 1600 400 100 25 6.25 1.6 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | * 药物 剂量 峰浓度 半衰期 蛋白结 尿排量 g mg/L h 合率% % 头孢唑啉 0.5 118 1.8 70-85 90 头孢呋新 0.5 82 1.16-1.5 33 91 头孢西丁 2.0 222 0.8 20 85-90 头孢噻肟 1.0 120 1.3 35-45 45-52 头孢曲松 1.0 212 7-8 84-95 35-44 头孢他啶 1.0 108-140 2.0 5-22.8 80-90 头孢哌酮 1.0 131 1.7 87 20-30 头孢吡肟 2.0 193 2.0 0 静脉注射头孢菌素的药代动力学 76 * 所需剂量 峰浓度 1t1/2 2t1/2 3t1/2 (g) (mg/L) (mg/L) (mg/L) (mg/L) 1 200 100 50 25 （非结合药物浓度：250.1=2.5mg/L） 抗生素药代动力学与临临床给药给药 关 系 假设:MIC=2mg/L,静注qd,欲保持24h时血药浓 度MIC所需要的药量,以头胞曲松(1g IV， 峰 浓度200mg/L，t1/2=8小时，蛋白结合率=90% ）为例 77 * 药量 峰浓度mg/L 1t1/2 2t1/2 3t1/2 559.2kg 67108864 33554432 16777216 8388608 4t1/2 5t1/2 6t1/2 7t1/2 8t1/2 9t1/2 4197304 2097152 1048576 524288 262144 131072 10t1/2 11t1/2 12t1/2 13t1/2 14t1/2 15t1/2 16t1/2 65536 32769 16384 8192 4096 2048 1024 17t1/2 18t1/2 19t1/2 20t1/2 21t1/2 22t1/2 23t1/2 24t1/2 512 256 128 64 32 16 8 4 (非结合药物：4x50%=2mg/L) 抗生素药药代动动力学与临临床给药给药 的关系 假设:MIC=2mg/L,静注qd,欲保持24h时浓度仍MIC 所需药量,以头孢噻肟(1g IV， 峰浓度120mg/Lt1/2= 1小时，蛋白结合率=50%)为例 78 * 相城医院 Bosso JA et al.名肺囊性纤维化急性加重患者 间歇给药：头胞他定克 次日 持续给药 ：保持血药浓度6.6倍MIC 结论：两种方法有效性和安全性相似，但持续给 药法降低用药剂量 药药代动动力学与给药给药 方法：持续给药续给药 和间间歇给药给药 的对对比 79 * 齐鲁医院 相城医院 -内酰胺抗生素 最小的浓度依赖性杀菌作用 对G- 杆菌无PAE 对葡萄球菌有中度的PAE 决定效用主要因素是浓度MIC的持续时间 对G- 菌需在整个给药间期药浓持续MIC 对G +菌需药浓MIC的时间占24h的60% 小量多次给药 抗生素药药效动动力学总结总结 ： 80 * 齐鲁医院 相城医院 氨基糖苷类PD特性与给药方案 81 * 相城医院 浓度依赖性抗生素，浓度越高杀菌作用越强。 半衰期 2-3h 敏感菌MIC4mg/L 持续长久的药效及PAE及PALE 。 PK/PD评价参数为Cmax/MIC，对常见细菌的期 望值应在8 10以上。 日剂量不变的情况下，单次给药，以获得较1日 多次给药更大的Cmax 。 82 * 相城医院 PAE也具有浓度依赖性，给予高浓度时，杀菌效 果增强，杀菌时间缩短，PAE延长，细菌暴露于 高浓度后在低于MIC浓度下生长较慢。 耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增 加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续 静脉滴注时，尽管Cmax相对较低，但维持时间 长，有较高比例的药物被肾皮质所摄取，易造成 蓄积中毒。 83 * 大环内酯类PD特性与给药方案 84 * 基本属于时间依赖性,差异较大,难以用一类参数描述 红霉素对链球菌具有杀菌作用，证明与-内酰胺类相 似符合TMIC，TMIC期望值为4050,临床经验用药 应每日多次给药。 克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它 们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外 排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥 药物释放系统作用，其作用持久。参数为AUC0-24/MIC ，期望值应大于30，临床只需每日1次给药即能取得理 想疗效。 85 * 氟喹诺酮类PD特性与给药方案 86 * 浓度依赖性抗生素， PAE较长。 PK/PD评价参数为AUC0-24/MIC 与Cmax/MIC 。 AUC0-24/MIC 期望值必须高于100125 ， Cmax/MIC一般要求大于8 。 毒性作用呈浓度依赖性。日剂量单次应用于这类药物的 争议较大。FDA 通过了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙 星。 临床给药间隔时间可参考t1/2 、PAE、 Cmax/MIC 、 AUC0-24/MIC ，多数为日剂量12次给药。 87 * 时间依赖性抗生素 关键：优化细菌暴露于药物的时间 临床使用：采用持续静脉滴注或1日多次给药 方案，保证一定的血药浓度维持较长时间 浓度依赖性抗生素 关键：增加AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC 临床使用：保证每日给予量，而给药次数在 药量足够时参考半衰期可能减少 科学使用抗生素 88 * 相城医院 老年患者 孕妇 哺乳期妇女 新生儿 对机体病理生理免疫状态的了解 89 * 肾功能减退肾功能减退 肝功能减退肝功能减退 免疫缺陷患者免疫缺陷患者 考虑生理屏障的作用考虑生理屏障的作用 抗菌药物 在妇产科领域的应用 * 根据药物可能对胎儿的不良影响,可将药物分为5类 ： A类：已证实对胎儿无不良影响 B类：动物试验及在人类未证实对胎儿有害；动物试验对 胎畜无害，但无对人类的充分研究报道。 C类：对动物及人类均无充分研究；或对动物胎畜有不良 影响，但无对人类的观察报道。 D类：对胎儿有危害的迹象，但治疗孕妇的效益明显超过 这些危害。 X类：已证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物 妊娠期药物安全性分类(美国FDA) 91 * A类： B类：青霉素类、头孢菌素类、-内酰胺酶抑制剂 、红霉素、阿齐霉素、林可霉素、呋喃妥因、磷 霉素、甲硝唑、磺胺类、安曲南、美罗培南、利 福布丁。 C类： 亚胺培南西司他丁（泰能）、克拉霉素 、万古霉素、异烟肼,利福平、吡嗪酰胺、氟喹诺 酮类。 D类：氨基糖苷类、四环素、金霉素、土霉素 妊娠期抗菌药物安全性分类 92 * B类：阿昔洛韦、双脱氧肌苷、奈非那韦 泛昔 洛韦 C类：金刚烷胺、价及金刚烷胺、地拉甫定 妊娠期抗病毒药物安全性分类 93 * 妊娠早期（12周）避免使用的抗菌药物 TMP：抑制叶酸代谢，致畸可能 甲硝唑：对动物有致突变作用 利福平：对小鼠有致突变作用 金刚烷胺、利巴韦林：动物致畸 妊娠晚期避免使用的抗菌药物 磺胺药：新生儿黄疸 氯霉素：灰婴综合征 妊娠期避免使用的抗菌药物 94 * 四环素：致畸、骨骼发育延迟、乳齿异常 红霉素酯化物：孕妇肝损害 氨基糖苷类：胎儿听神经损害 喹诺酮类：幼年动物软骨损害 万古霉素：耳肾毒性？ 异烟肼：易透过胎盘屏障，干扰维生素B6代谢， 中枢神经损害 呋喃妥因：溶血反应 妊娠全过程避免使用的抗菌药物 95 * 齐鲁医院 氨基糖苷类 异烟肼 氟康唑 万古霉素 权衡利弊后可谨慎使用的药物 96 * 齐鲁医院 青霉素 头孢菌素类 其它-内酰胺类 大环内酯类（除外红霉素酯化物） 磷霉素 妊娠全过程可使用的抗菌药物 97 * 齐鲁医院 子宫切除:头孢唑啉12g，或头孢西丁12g，术 前30min，静脉，单剂。 剖宫产术：头孢唑啉12g，静脉，脐带结扎后 即用。 人工流产：头孢唑啉1g，静脉，术前30min. 妇产科手术病人抗菌药物预防应用 98 * 1老年人的生理特点及用药注意点 （1）老年人的生理特点： 脂肪增多水份减少 血浆白蛋白水平降低 肝血流量减少 肾脏萎缩肾功能减退 （2）老年人应用抗菌药物的注意点： 选用杀菌剂：-内酰胺类磷霉素 剂量宜偏小：氨基糖苷类易致耳聋 大剂量青霉素易致青霉素脑病 99 * 4新生儿的生理特点及用药注意点 （1）新生儿的生理特点： 体内酶系统不足或缺乏 血浆蛋白与药物的结合能力弱 细胞外液容积较大 肾功能发育不全 （2）新生儿应用抗菌药物的注意点： 首选-内酰胺类抗生素 青霉素过敏者可选用大环内酯类 慎用氨基糖苷类氟喹诺酮类 不用氯霉素、磺胺药 100 * 5肝功能减退时抗菌药物的应用 （1）肝功能减退时不需调整剂量的药物 氨基糖苷类青霉素头孢唑啉 头孢他啶磷霉素万古霉素 （2）肝功能减退时需减量应用的药物 哌拉西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟 （3）肝功能减退时应避免使用的药物 氯霉素利福平红霉素酯化物异烟肼 两性霉素B酮康唑 101 * 6肾功能减退时抗菌药物的应用 （1）肾功能减退时不需调整剂量的药物 大环内酯类（红霉素等）氯霉素异烟肼 利福平强力霉素 （2）肾功能减退时应减少剂量或延长给药间期的药物 两性霉素B甲硝唑5-氟胞嘧啶乙胺丁醇 -内酰胺类万古霉素氨基糖苷类林可霉素 （3）肾功能减退时不宜使用： 四环素磺胺类呋喃类头孢噻啶 102 * 7免疫功能缺陷者抗菌药物的应用 （1）尽早开始经验治疗 （2）尽快明确病原体 （3）所选抗菌药物的要求： 杀菌剂；对致病菌有高度活性； 在感染部位可达到有效治疗浓度；对胞内微生物有效； 毒性低；可采用联合疗法。 （4）足量连续静脉给药 （5）积极纠正免疫缺陷 103 * 骨克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四环素 胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松、 庆大等、氨苄、哌拉 浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠 8.抗菌药物在不同组织中浓度（1） 104 * 脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSF中浓度难测 CSF浓度MIC CSF浓度MIC CSF浓度MIC 氯 青 链 苄星青 SD 氨苄 庆大 林可 TMP 哌拉西林 妥布 克林 美洛西林 曲松 红 克拉 拉氧头孢 他定 苯 阿奇 吡嗪酰胺 唑肟 头孢唑 多粘 INH 噻肟 阿莫西林 伊曲康唑 利福平 呋新 两性B 氟康唑 西丁 头孢噻吩 甲硝唑 氨曲南 氧氟沙星 美罗培南 阿昔洛韦 环丙 培氟 阿米卡星 万古 抗菌药在CSF中的浓度 105 * 8.抗菌药物在不同组织中浓度（2） 抗菌药物的联合应用 106 * 按抗菌药的作用性质按抗菌药的作用性质分四类：分四类： 第一类为繁殖期杀菌剂,如青霉素类、头孢菌素类类。 第二类：静止期杀菌剂,如氨基苷类、多粘霉素类、喹诺 酮类。 第三类：快效抑菌剂,如大环内酯类、四环素类、氯霉素 类。 第四类：慢效抑菌剂,如磺胺药。 第一类与第二类合用常可获得协同作用 第三类与第一类合用有导致后者活性减弱的可能（据抗） 第三类与第二类可获得累加或协同作用 第三与第四类可获得累加作用 第一与第四合用无关或累加作用 药物剂量和给药顺序也会影响结果 抗菌药物的联合应用 107 * 病因未查明的严重感染，多见于有基础疾病和免疫缺陷者。 单一抗菌药物不能控制的严重感染，见于感染性心内膜炎或败血症等 重症感染。 单一药物不能控制的需氧菌和厌氧菌混合感染，2种或2种以上的病原 菌感染，常见于胃肠穿孔引起的腹膜炎及胸腹部严重创伤后并发的感 染。 长期用药易产生耐药的细菌感染，主要见于结核病、慢性尿路感染、 慢性骨髓炎。 降低药物毒性，如隐球菌脑膜炎，两性霉素B与氟胞嘧啶合用时抗菌活 性增强，前者剂量可相应减少。 抗菌药物联合应用的适应证 108 * 抗菌药物的疗程因不同感染而异 一般宜用至体温达正常、症状消退后7296h。 败血症（血流感染）宜至症状消退和迁移性病灶消除后12w 感染性心内膜炎宜46w 伤寒在热退后710d（总疗程2w） 溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎青霉素的疗程不得少于10d 急性骨髓炎6w，慢性骨髓炎直至血沉恢复正常。 深部真菌感染一般612w或更长 疗 程 109 * 1.门(急)诊胃肠外抗菌药物应用(OPAT)策略 2.序贯疗法治疗策略 3.策略性换药或循环用药策略 4.降阶梯治疗策略 5.短程治疗策略 目前提出的若干策略 110 * 相城医院 在感染的早期阶段采用静脉(肌肉)注射方式给 药，疗程约2-3天。待临床症状基本稳定或改 善后，该为口服方式给药，称为序贯疗法 (Sequential Antibitics Therapy,SAT) 序贯疗法 111 * 相城医院 经静脉给药后病情好转或稳定 咳嗽或呼吸窘迫逐渐改善 体温持续正常至少24小时 白细胞计数和分类趋向正常 无不稳定期的合并症(如心力衰竭和休克) 无脓胸并发症 转为口服抗生素治疗的临床指征 112 * 相城医院 与静脉应用抗生素有相同或相似的抗菌谱 较好的顺应性 较高的生物利用度 没有或仅有轻微的不良反应 价格便宜 口服抗生素的选择 113 * 相城医院 降阶梯治疗策略的提出 适当的起始抗菌治疗是生存与否的决定性因素之 一。 降阶梯治疗策略可有效降低死亡率。 相城医院 什么是降阶梯治疗? (对于的病人)开始 即使用广谱 抗生素以覆盖所 有可能的致病菌。 随后(48-72小时 )根据微生物学检查结果调整使用 更有针对性的抗生素。 相城医院 降降阶阶梯治梯治疗疗的目的的目的 1，降低死亡率。 2，避免因细菌耐药而造成的抗生素反复更换(可靠 的抗生素可覆盖尽可能广的抗菌谱)。 相城医院 哪些人群适用降阶梯治疗? 1. 重症肺炎(高热、呼吸频率快、感染性休克)。 2. 疑似耐药菌感染的患者(如曾接受抗生素治疗、住院时 间长、机械通气等)。 3. 具有高死亡风险的患者：老年人、生理指数高、合并 多脏器衰竭及有休克表现等。 相城医院 何时采用降阶梯治疗策略？ 早期进行适当的抗菌治疗比获得药敏结果后给药更重要 Luna CM et al.Chest 1997 相城医院 降阶梯方案的依据 选择抗生素时，应充分考虑具体情况，即 当前的现状/危险因素，及当地的细菌流行病 学和药敏资料确定。 相城医院 抗菌药物预防应用存在的问题 伤风感冒一发烧就用抗菌药物预防细菌继发感染 慢性感染患者在二次急性加重间歇期服用抗生素预防复发 外科非污染手术常规在术前术后预防应用抗生素 围