伊匹木单抗毒性反应处理

伊匹木单抗毒性反应的处理 104 Abstract O-015 9 至irAE发生的中位时间，周 （n, 95% CI） 类型2-5级3-5级 皮肤3.6 （61,3.1-4.1） 4.4 （9,3.1-4.4） 胃肠道6.6 （76, 5.1-8.0） 6.9 （40,5.7-8.9） 肝脏6.7 （23,6.1-9.3） 6.7 （23,6.1-9.7） 内分泌系统9.2 （16,6.7-11.1） 10.1 (8,7.0-11.4) 10 至2-4级irAE缓解的时间 10 mg/kg单药治疗，2期研究汇总（n=325） Lebb, C et al. Perspectives in Melanoma XII 2008; Abstract O-015 10 中位时间：6.14周 皮肤 中位时间：2.29 周 胃肠道 中位时间：4.00 周 肝脏 中位时间：20.1 周 内分泌系统 未 缓解的比例 未缓解的比例 未缓解的比例 周 周周 周 未 缓解的比例 11 irAE的处理 12 irAE处理小结 怀疑irAE时，需要除外其他病因，如肿瘤、感染、代谢疾病等 irAEs特征明显、临床处理后可控、大多为可逆 irAE 处理规则可用于发现和处理临床明显的毒性反应 有效处理严重irAE需要： 早期识别：评估患者基线状态及每次给药前的肠炎、皮炎、神经病变、内分泌 病变的体征/症状（包括肝功能及甲状腺功能检测） 密切监测 运用皮质类固醇（和/或其他免疫免疫抑制剂），并延迟或停用伊匹木单抗 13 延迟免疫抑制剂治疗可能使irAE发展成重度，甚至威胁生命 根据irAE严重程度给予不同处理： 1-2级irAE：对症治疗、中等剂量类固醇以及加强监测频率 持续的1-2级irAE：按3-4级irAE处理 3-4级irAE ：必须给予高剂量类固醇治疗 irAE得到改善：必须缓慢减量类固醇，超过1个月，以防止症状反弹 应避免使用麻醉剂，以防掩盖irAE症状，如腹膜炎、肠穿孔 irAE处理一般原则（1） 14 对于中度irAE，应延迟伊匹木单抗给药并考虑给予中等剂量类固醇 在irAE改善至1级或基线状态前，不应重新开始伊匹木单抗给药 对于重度irAE，应永久停用伊匹木单抗并开始高剂量类固醇治疗； 不能对伊匹木单抗进行减量给药 类固醇无效的3-4级irAE很少见，可能需要其他免疫抑制剂 如：英夫利西单抗、麦考酚酯 考虑其他专科会诊：如消化内科、内分泌科 严格遵循irAE处理规则很关键 irAE处理一般原则（2） 15 伊匹木单抗所致的胃肠道毒性作用最常见受累部位为下消化 道 大多数表现为轻至重度的腹泻或结肠炎，偶尔伴有血便 腹泻是一种常见的irAE (37%患者出现，其中12%为3/4级)* 教育并密切监测患者 对症或大剂量类固醇治疗对大多数病例有效 几乎不导致胃肠道穿孔 (1%) 阿片会掩盖穿孔的症状 肠道穿孔的患者不应使用英夫利昔单抗 * 来自10mg/kg治疗黑色素瘤的汇总数据 胃肠道的irAEs 15 16 Maker AV et al. Ann Surg Oncol 2005;12:1005-1016 肠镜可见在降结肠 段出现水肿和溃疡 组织学分析显示局部活跃性结肠炎（左）合并 隐窝结构破坏、杯状细胞缺失以及中性粒细胞 浸润隐窝上皮细胞（右） 一名转移性黑色素瘤患者出现免疫相关的结肠炎 胃肠道的irAEs 16 17 类固醇治疗第48天时的情况 胃肠道的irAEs 患者来自CA184113 (日本 1期临床试验）经Tamura医生允许 诊断结肠炎时的情况 18 高级别肝脏irAEs的发生率为7%* 大多数表现为转氨酶升高 在每次给药前必须进行LFTs检查 LFT升高常无症状，几乎不会出现黄疸、右上腹疼痛或呕 吐等症状。 治疗包括延缓或停止使用伊匹木单抗，并使用大剂量皮质 醇激素 肝脏的irAEs 18 * 来自10mg/kg治疗疗黑色素瘤的汇总汇总数据 19 常见 irAE (所有级别约达到50%)* 大多数为低级别 (3/4级占3%) 最常见的临床表现为：皮疹和瘙痒 大多数经过对症治疗后可以消退 很少需要使用糖皮质激素 严重的不良反应（例如Stevens-Johnson 综合征和 中毒性表皮坏死松解症）极少发生 皮肤的irAEs 19 * 来自10mg/kg治疗黑色素瘤的汇总数据 20 一名晚期黑色素瘤患者出现 伊匹木单抗相关性皮疹 1. Hodi SF, et al. Proc Natl Acad Sci. 2003;100:4712-4717 伊匹木单抗刺激所致的 黑色素细胞免疫识别 网状红斑性皮疹 血管周围出现淋巴细胞浸润， 并延伸至表皮内 20 21 相对少见(所有级别约6%)* 大多数表现为头痛、疲乏、记忆力下降、虚弱、性格改变、视野缺损 医生和患者的相关意识和教育非常重要 在每次给药前应密切监测症状/实验室检查结果 目前最常见的原因是由于垂体炎所致的局部压迫和/或垂体功能减低 肾上腺危象非常少见-在肺癌2期临床试验中未观察到 治疗方案包括：停用或延缓使用伊匹木单抗，进行类固醇和激素替代治 疗 为维持治疗前的内分泌功能，可能需要延长激素替代治疗时间 1Blansfield JA et al. J Immunother 2005;28:593-598; 2Attia P et al. J Clin Oncol 2005;23:6043-6053; 3Phan GQ et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:8372-8377 内分泌系统的irAEs 21 * 来自10mg/kg治疗黑色素瘤的汇总数据 22 6/30/04 治疗前(4.5 mm)12/3/04 5次给药后出现头痛/疲乏(10.8 mm) Blansfield JA. J Immunother. 2005;28:593. 伊匹木单抗相关