急性髓系白血病非apl中国诊疗指南ppt课件

急性髓系白血病急性髓系白血病( (非非APL) APL) 中国诊疗指南中国诊疗指南 六安市人民医院 虞国慧 急性髓系白血病急性髓系白血病( (非非APL)APL)中国诊中国诊 疗指南疗指南 第一部分第一部分 初诊患者入院检查、诊断初诊患者入院检查、诊断 1 2 3 4 5 年龄 此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等） 是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗) 有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能） 有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病 CNSL ) 1 1病史采集及重要体征病史采集及重要体征 实验室 检查 骨髓细胞形态学(包括细 胞形态学、细胞化学、组 织病理学) 血常规、血生化、 出凝血检查 免疫分型 分子学检测：C-KIT、FLT3-ITD、 NPM1、CEBPA基因突变 细胞遗传学 诊断、分型相关的分子标志检查 (如PML/RAR、AML1/ETO、CBFb/MYH11、 MLL重排等) 2 2实验室检查实验室检查 3 3诊断、分类诊断、分类 1 急性髓系白血病(AML) 的诊断标准参照世界 卫生组织(WHO 2008) 造血和淋巴组织肿瘤 分类标准，诊断AML的 外周血或骨髓原始细 胞下限为20% 2 证实以下克隆性重现 性细胞遗传学异常： t(8;21) (q22;q22) inv(16) (p13;q22) t(16;16) (p13;q22) t(15;17) (q22;q12) 即使原始细胞0.05） J JALSGALSG AML201AML201研究研究 患者来源：2001年12月2005年12月间的129家中心入组的1,064例AML 初发患者（非M3），1564岁（中位47岁） 研究目的：比较大剂量DA（总量250mg/m2）和标量IA的疗效和副作用 化疗方案：Ara-C 100mg/m2 d1-7 联用： DNR 50mg/m2 d1-5 （ DA方案） IDA 12 mg/m2 d1-3 （ IA方案） Blood.2011; 117: 2358-65 大剂量大剂量DADA和标量和标量IAIA的的CRCR率相率相 似似 Blood.2011; 117: 2358-65 大剂量大剂量DADA和标量和标量IAIA的的OS OS 与与 RFSRFS相似相似 Blood.2011; 117: 2358-65 J JALSGALSG AML201AML201研究的主要结研究的主要结 论论 n n 大剂量大剂量DADA、标量、标量IAIA之间的疗效相似，具有相似之间的疗效相似，具有相似 的的CRCR率率 n n 两组两组OSOS、RFSRFS等疗效指标相似等疗效指标相似 n n 该研究增加了亚洲人蒽环类剂量调整和随机对照该研究增加了亚洲人蒽环类剂量调整和随机对照 的数据的数据 AML-12AML-12主要研究内容主要研究内容 1、 AML-12是一个多中心、随机对照的前瞻性III期临床实验研究。 2、患者来源：1994年11月2002年5月间入组的2,934例初发 AML患者或继发性AML（非M3）。 3、比较两种不同化疗方案ADE、MAE之间的疗效： 在Ara-c 100mg/m2 d110联合VP-16 100mg/m2 d15的基础 上，加用 柔红霉素 50mg/m2X 3d 米托蒽醌 12mg/m2X 3d J Clin Oncol. 2009 Dec 28. ADE/MAEADE/MAE化疗方案疗效分析化疗方案疗效分析 CR率、诱导早期死亡率、RFS、OS均无差异； MAE复发率较ADE组低，但是CR期间的死亡率有增高的趋势，因此， 二者8年OS相似 J Clin Oncol. 2009 Dec 28. 两种化疗方案化疗血象和支持两种化疗方案化疗血象和支持 治疗比较治疗比较 对比ADE组，MAE组中性粒细胞、血小板恢复时间明显较慢，所需要的 输血量、抗生素治疗时间和住院天数也较多 所有P值均提示两 组显著性差异 J Clin Oncol. 2009 Dec 28. AML12AML12研究主要结论研究主要结论 n n MAEMAE与与DAEDAE方案的方案的CRCR率、早期诱导死亡率和率、早期诱导死亡率和 RFSRFS均无差异；均无差异； n n 两组两组OSOS无差异。无差异。MAEMAE组复发危险性较低，但是组复发危险性较低，但是 CRCR期间骨髓抑制明显，死亡率有升高的趋势；期间骨髓抑制明显，死亡率有升高的趋势； n n 即使与即使与50mg/m50mg/m 2 2 的的DNRDNR相比，相比，12mg/m12mg/m 2 2 的的MTNMTN没有体现疗效上的优势，骨髓抑制更明没有体现疗效上的优势，骨髓抑制更明 显。显。 NCCNNCCN指南不再推荐指南不再推荐MTNMTN作为诱导治疗用作为诱导治疗用 药药 AML(AML(非非APL )APL )诱导治疗后的治疗诱导治疗后的治疗 年龄80%80% Eur J Haematol 2007; 78(6):477-486. 非移植患者非移植患者1010年生存率达年生存率达37%37% N=202 43% 37% 总生存概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 时间 (年) 02468101214 Eur J Haematol 2007; 78(6):477-486. 非移植患者非移植患者1010年无复发生存率达年无复发生存率达 32%32% N=195 40% 32% 无复发生存概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 时间 (年) 02468101214 Eur J Haematol 2007; 78(6):477-486. 善维达：老年患者同样获益善维达：老年患者同样获益 45% 39% 31% 38% 总生存概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 时间 (年) 02468101214 100 109/L患者 缓解缓慢/中枢神 经系统白血病患者 所有高危 患者 (n=109) Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107. 4 4年总生存率为年总生存率为 44%44% N=279 OS：44% 累积生存概率 年 6712111098543210 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107. 危险度分层患者的危险度分层患者的OSOS情况情况 60% 57% 23% Eur J Haematol 2009; 83(2):99-107. 小结小结 n n 大剂量大剂量Ara-CAra-C单用巩固治疗方案，对单用巩固治疗方案，对6060岁患者岁患者 ，能显著改善，能显著改善OSOS及及DFSDFS，4 4年的年的DFSDFS类似异基因类似异基因 骨髓移植骨髓移植 n n 中大剂量中大剂量Ara-CAra-C联合方案，特别是联合方案，特别是IAIA（善唯达（善唯达 +Ara-C+Ara-C）方案诱导和巩固治疗方案，无论初始）方案诱导和巩固治疗方案，无论初始 白细胞高低、患者年龄和预后危险分层情况，患白细胞高低、患者年龄和预后危险分层情况，患 者的者的OSOS都能明显获益都能明显获益 年龄60岁 诱导缓解治疗 诱导缓解治疗 年龄60岁 PS 0-2 预后良好的细 胞遗传学/分子 生物学标志且 没有MDS病史/ 治疗相关性 AML 治疗相关性 AML /有 MDS病史 或预后不良的 细胞遗传学/ 分子生物学标 志 临床研究 Or 标准剂量AraC100-200mg/m2 24h维持7 天联合IDA(12mg/m2/d)或DNR(45- 90mg/m2/d) 3天或Mitox(12mg/m2/d) Or 低强度治疗（皮下注射阿糖胞苷，氮杂胞 甙,地西他宾）jjj Or 中等强度治疗（克罗拉滨）（2B）kkk 临床研究 Or 低强度治疗（氮杂胞甙 ,地西他宾）jjj Or 中等强度治疗（克罗拉 滨）（2B）kkk Or 标准剂量AraC(100- 200mg/m2 24h维持 7天)联合 IDAhhh(12mg/m2/d) 或DNR(45- 60mg/m2/d) 3天或 Mitox(12mg/m2) 诱导后治疗 见 AML-13 AML-11 AML(AML(非非APL)APL)年龄年龄 6060岁患者的诱导治疗岁患者的诱导治疗 诱导后治疗 见 AML-14 诱导后治疗 见 AML-13 诱导后治疗 见 AML-14 AML(AML(非非APL)APL)年龄年龄 6060岁患者的诱导治疗岁患者的诱导治疗 年龄60岁 诱导缓解治疗 诱导缓解治疗 年龄60岁 PS 2 临床研究 Or 低强度治疗（氮杂胞甙,地西他宾jjj 皮下注射阿糖胞苷， ） Or最佳支持治疗（羟基脲，输液支持） PS0-3 伴严重合并症 最佳支持治疗（羟基脲，输液支持） Or 低强度治疗 （氮杂胞甙,地西他宾jjj 皮下注射阿糖胞苷， ） 参见AML-14 参见AML-14 AML-12 HOVON43HOVON43研究研究 N Engl J Med 2009;361:1235-48. n本研究是一个开放的、多中心、随机对照的前瞻性III期临床研究； n患者来源：2000年10月27日2006年6月9日间入组的813例初发的非M3 的AML或高危难治性贫血患者，中位年龄67岁（6083岁）；患者来自比 利时、德国、荷兰、瑞士、英国的医疗机构； n目的： 评价大剂量DNR对60岁老年AML患者的缓解率和长期 生存的影 响。主要终点为EFS（无事件生存率） nDNR 45mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d nDNR 90mg/m2 3d，Ara-C 100mg/m27d n该研究由荷兰成人血液肿瘤工作组（HOVON）、瑞士临床和流行病学肿 瘤研究组（SAKK）、德国 AML研究组织（AMLSG）联合发起和组织， 众多欧洲国家的医疗机构参与 两组两组EFSEFS与与OSOS相似，大剂量相似，大剂量 DNRDNR组组CRCR显著升高显著升高 N Engl J Med 2009;361:1235-48. 细胞遗传学危险度分层分析细胞遗传学危险度分层分析 对60岁AML患者，HOVON43研究危险度分层结果： 中危患者，高剂量DNR组CR/DFS/EFS无明显改善 低危和高危患者，高剂量DNR组CR/DFS/EFS改善显著 HOVON43细胞遗传学危险度分析结果和E1900结果不一致 两组P值无显著性差异 N Engl J Med 2009;361:1235-48. 6565岁岁患者未能患者未能获获益益 N Engl J Med 2009;361:1235-48. HOVON43HOVON43研究主要研究主要结论结论 n n HOVON43HOVON43研究的主要研究终点研究的主要研究终点EFSEFS，未显示高剂量，未显示高剂量 DNRDNR组和标量组和标量DNRDNR组的差异（组的差异（P P值值 0.120.12） n n 经细胞遗传学危险度分层分析，经细胞遗传学危险度分层分析，CR/DFSCR/DFS和和EFSEFS对高剂量对高剂量 DNRDNR组中危患者无明显改善，低高危患者明显改善，且组中危患者无明显改善，低高危患者明显改善，且P P 值无差异，和值无差异，和E1900E1900研究结果存在明显差异。研究结果存在明显差异。 n n 经分层分析，经分层分析，60-6560-65岁岁AMLAML患者大剂量柔红的疗效显著；患者大剂量柔红的疗效显著； 6565岁患者差异不显著岁患者差异不显著 -2010-2010年年NCCN NCCN 指南没有采信指南没有采信HOVON43HOVON43研究结果，未对研究结果，未对 6060岁组的柔红霉素的剂量进行更新岁组的柔红霉素的剂量进行更新 N Engl J Med 2009;361:1235-48. ALFA-9801ALFA-9801研究研究 患者来源：1999年12月2006年9月间入组的478例5070岁的初发 非M3的AML患者（中位年龄60岁） 比较3种不同化疗方案DNR、IDA3、IDA4的疗效。 J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4. 1st 随机分组 2nd 随机分组 第一组 Ara-C：200mg/m2 d1-7 DNR 80mg/m2 d1-3 第二组 Ara-C：200mg/m2 d1-7 IDA12mg/m2 d1-3 第三组 Ara-C：200mg/m2 d1-7 IDA12mg/m2 d1-4 CR CR 巩固第一疗程 Ara-C：1g/m2 BID d1-4 DNR 80mg/m2 d1 巩固第二疗程 Ara-C：1g/m2 BID d1-4 DNR 80mg/m2 d1-2 巩固治疗第一疗程 Ara-C：1g/m2 BID d1-4 IDA12mg/m2 d1 巩固治疗第二疗程 Ara-C：1g/m2 BID d1-4 IDA12mg/m2 d1-2 CR 无后续治疗rIL-2维持 +挽救治疗 3 3种化疗方案的种化疗方案的CRCR率率 三组间的CR率差异显著（P=0.04）。其中IDA3与DNR差异p=0.007; IDA3与IDA4间无显著差异。 P=0.04 J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4. 3 3种化疗方案的种化疗方案的EFSEFS和和OSOS 3种方案的EFS与OS均没有显著的差异，与DNR相比， IDA3、IDA4有延长 EFS与OS的趋势。 EFSOS 4 4年年DNRDNRIDA3IDA3IDA4IDA4P P值值 EFSEFS1212212122220.190.19 OSOS2323323234340.190.19 J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4. ALFA-9801ALFA-9801研究的主要结论研究的主要结论 n n IDA3IDA3、IDA4IDA4与高剂量与高剂量DNRDNR组的组的CRCR率分别为率分别为 83%83%、78%78%与与70% 70% （P=0.04P=0.04） n n IDA3IDA3、IDA4IDA4与高剂量与高剂量DNRDNR组的复发率、组的复发率、EFSEFS 、OSOS无显著差异，可能与巩固疗程较少有关。无显著差异，可能与巩固疗程较少有关。 n n ALFA9801ALFA9801提示提示 “ “标准剂量标准剂量” ” IDAIDA的疗效与的疗效与“ “大大 剂量剂量” ”DNRDNR相似相似 -2010-2010年年NCCN NCCN 指南引用此研究结果作为对指南引用此研究结果作为对IAIA方方 案在老年案在老年AMLAML中的重要支持文献。中的重要支持文献。 J Clin Oncol. 2010 Feb 10;28(5):808-14. Epub 2010 Jan 4. 年龄60岁 标准剂量诱导后骨髓监测 及对策 存在明显的残 留原始细胞 骨髓增生减低 临床试验 Or 标准剂量的阿糖胞苷 +蒽环类药物（IDAhhh或DNRiii ） or 米托蒽醌 Or 如患者符合移植标准减低预处 理剂量的 配型相合的同胞或非 血 缘的HSCT Or 等待恢复 Or 支持治疗 等待恢复 参见缓解后的治疗 AML-14 AML(AML(非非APL)APL)年龄年龄 6060岁患者诱导治疗后的治疗岁患者诱导治疗后的治疗 AML-13 复查骨髓进行治疗调整 停诱导化疗后第7- 10天 复查骨髓 年龄60岁 诱导后治疗 临床研究 Or 减低预处理剂量的HSCTnnn Or 标准剂量Ara-C（100-200mg/m2/d 5-7天 1-2周期） +蒽环 (IDA、DNR)ooo Or 一般状况良好、肾功能正常、正常或预后较好核型异 常患者可接受Ara-C 1-1.5g/m2/d4-6个剂量，1-2疗程。 Or 每4-6周继续低强度的治疗方案（氮杂胞甙，地西他宾） 直到病情进展 一旦造 血恢复 正常， 复查骨 髓了解 缓解情 况（4- 6周） AML(AML(非非APL)APL)年龄年龄 6060岁患者诱导后治疗岁患者诱导后治疗 AML-14 完全缓 解rr，lll， mmm 诱导失败rr 临床试验 Or 在临床试验中的减低预处理剂量的HSCT Or最佳支持治疗 参见监测 中枢神经系统白血病的预防和中枢神经系统白血病的预防和 治疗治疗 n n AMLAML患者患者CNSLCNSL的发生率远低于急性淋巴细胞白血病的发生率远低于急性淋巴细胞白血病(ALL),(ALL),一般不到一般不到3 3 n n 参考参考NCCNNCCN的意见，在诊断时对无症状的患者不建议行腰穿检查的意见，在诊断时对无症状的患者不建议行腰穿检查 n n 有头痛、精神混乱、感觉改变的患者应先行放射学检查有头痛、精神混乱、感觉改变的患者应先行放射学检查(CT/MRI)(CT/MRI)，排，排 除神经系统出血或肿块。这些症状也可能是由于白细胞淤滞引起，可通除神经系统出血或肿块。这些症状也可能是由于白细胞淤滞引起，可通 过白细胞分离等降低白细胞计数的措施解决过白细胞分离等降低白细胞计数的措施解决 n n 若体征不清楚、无颅内出血的证据，可在纠正出凝血紊乱和血小板支持若体征不清楚、无颅内出血的证