溃疡性结肠炎课件沈洪

沈沈 洪洪 南京中医药大学附属医院消化科南京中医药大学附属医院消化科 从溃疡性结肠炎治疗目标的转变从溃疡性结肠炎治疗目标的转变 思考中医药的作用与优势思考中医药的作用与优势 杭州全国消化会议杭州全国消化会议 1978 3371978 337例例 成都全国肠病研讨成都全国肠病研讨 1986 5811986 581例例 太原全国肠病会议太原全国肠病会议 1993 30651993 3065例例 江西全国肠病会议江西全国肠病会议 1996 14121996 1412例例 西安全国消化会议西安全国消化会议 1999 16271999 1627例例 江学良江学良 1981-2000 102181981-2000 10218例例 胡仁伟胡仁伟 1989-2003 1401141989-2003 140114例例 UC-UC-我们面临的一个重要临床问题我们面临的一个重要临床问题 中国发病情况中国发病情况 近10年报道的病例数目是过去10年的3.8倍 推测我国患病率 UC: 11.6/105 CD: 1.4/105 病因病因 n n 环境因素环境因素 n n 遗传因素遗传因素 n n 免疫因素免疫因素 n n 感染因素感染因素 环境 免疫反应遗传易感性 感染 UC 处理的原则性意见处理的原则性意见 掌握好分级、分期、分段治疗的原则掌握好分级、分期、分段治疗的原则 分级：分级： 指按疾病的严重度，采用不同药物和不同治疗方法指按疾病的严重度，采用不同药物和不同治疗方法 分期：分期： 指按疾病的活动期和缓解期治疗指按疾病的活动期和缓解期治疗 分段：分段： 指确定病变范围以选择不同的给药方法指确定病变范围以选择不同的给药方法 活动期活动期 控制炎症 诱导缓解 缓解期缓解期 维持缓解 预防复发 我国治疗共识我国治疗共识 传统治疗目标传统治疗目标 控制发作控制发作 维持缓解维持缓解 预防复发预防复发 防治并发症防治并发症 保证生活质量保证生活质量 早期干预 联合治疗 长程治疗 彻底治疗 新的治疗目标 迅速诱导缓解 减少对长期使用激素的需求 完全的黏膜愈合 长期维持缓解 防止并发症、降低住院和手术率 降低癌变的风险 提高生活质量 最新治疗目标 Asher Kornbluth , et al. Am J of GASTROENTEROLOGY 2010; 105: 501-523 治疗策略和目标的变革治疗策略和目标的变革 治疗标靶: 1. 抗原呈递 抗体、益生菌 2. 抗原识别和细胞活化 Aza, CyA, MTX 3. 细胞因子 Anti-TNF (Infliximab), IL-11 Corticosteroids 4. 趋化、黏附 Antisense oligonucleo- tide to ICAM-1 5. 炎症和破损 Aminosalicylates, Corticosteroids 6. 修复和重建 Growth factors 肠上皮细胞 抗原 细菌 ICAM 1 IL-12 TNF IL-1 IL-8 IFN IFN (- ) IL-10 ( -) + 黏附分子 + + + 血管 T-细胞 巨噬细胞 蛋白酶，NO， 白三烯类 1 2 5 6 3 4 炎症性肠病的治疗标靶炎症性肠病的治疗标靶 粒细胞、单核细胞 治疗药物治疗药物 5-ASA5-ASA类类 主流药物主流药物 糖皮质激素糖皮质激素 免疫抑制剂免疫抑制剂 TNFTNF单抗单抗 非主流药物非主流药物 抗凝药抗凝药 尼古丁尼古丁 针对感染药物针对感染药物抗生素，益生菌抗生素，益生菌 中医药方剂中医药方剂 其他：其他：抗黏附分子疗法、抗黏附分子疗法、抗抗IL-IL-受体抗体、受体抗体、 抗白细胞黏附治疗、干扰素等抗白细胞黏附治疗、干扰素等 炎症性肠病的治疗炎症性肠病的治疗 生物治疗10-20% 20-40% 50-70% 免疫抑制剂 治疗 传统治疗: 皮质激素 5-ASA 中国的中国的IBDIBD治疗的主要手段治疗的主要手段 30153015名患者中名患者中 所占比例所占比例 435435名患者中所占名患者中所占 比例比例 SASP / 5ASASASP / 5ASA66.866.828.328.3 口服皮口服皮质质质质激素激素26.226.2 静脉用皮静脉用皮质质质质激素激素16.516.522.722.7 抗生素抗生素66.066.0 中中药药药药( (口服口服/ /局部局部) )3.73.7 免疫抑制免疫抑制剂剂剂剂2.12.113.613.6 局部治局部治疗疗疗疗32.532.5 手手术术术术3.03.033.233.2 溃疡性结肠炎克罗恩病 Qin Ouyang, Falk Symposium 163, Hangzhou 2008 氨基水杨酸类氨基水杨酸类 抑制抑制 白三烯、白三烯、 前列腺素、前列腺素、 自由基的产生自由基的产生 抑制天然杀伤细胞、抑制天然杀伤细胞、 肥大细胞、中性粒细胞、肥大细胞、中性粒细胞、 粘膜淋巴细胞和粘膜淋巴细胞和 巨噬细胞活性；巨噬细胞活性； 限制活性氧的产生限制活性氧的产生 抑制抑制NF-NF-kBkB的激活、的激活、 促炎因子的表达；促炎因子的表达； 与与PPAR-rPPAR-r结合并结合并 使之激活使之激活 抗炎、调节免疫 n n 美沙拉嗪的前体药物美沙拉嗪的前体药物 柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶 奥沙拉秦奥沙拉秦 巴柳氮巴柳氮 n n 美沙拉嗪的缓释剂型美沙拉嗪的缓释剂型 艾迪莎艾迪莎 颇得斯安颇得斯安 莎尔福莎尔福 代表药物代表药物 药品名称药品名称剂型特点剂型特点释放部位释放部位药效的发挥药效的发挥 美沙拉秦缓释颗美沙拉秦缓释颗 粒（艾迪莎）粒（艾迪莎） SparkletSparklet技术技术PHPH依赖依赖 释放，颗粒的直径小释放，颗粒的直径小 末段回肠、结肠末段回肠、结肠病灶部位药物浓度高病灶部位药物浓度高, ,单个微丸单个微丸 的微小体积保证了和病灶的最大的微小体积保证了和病灶的最大 接触面积接触面积, ,副作用少副作用少 美沙拉秦肠溶片美沙拉秦肠溶片 （莎尔福）（莎尔福） PH PH 依赖释放依赖释放小肠末端、结肠小肠末端、结肠病灶部位药物浓度高病灶部位药物浓度高 美沙拉秦缓释片美沙拉秦缓释片 （颇得斯安）（颇得斯安） 美沙拉秦包入乙基纤美沙拉秦包入乙基纤 维素半透膜的微颗粒维素半透膜的微颗粒 中，直径中，直径0.7-1mm0.7-1mm的的 颗粒压制成片颗粒压制成片 十二指肠、空回肠十二指肠、空回肠 、结肠、结肠 ，近，近5050 的有效成分在上消的有效成分在上消 化道中被吸收化道中被吸收 药物释放与肠道蠕动有关，可在药物释放与肠道蠕动有关，可在 各肠段释放，无法保证病灶部位各肠段释放，无法保证病灶部位 药物浓度药物浓度 奥沙拉秦奥沙拉秦由偶氮键连接由偶氮键连接 两个两个5 5 -ASA-ASA分子分子 结肠结肠通过细菌的偶氮还原酶，水解偶通过细菌的偶氮还原酶，水解偶 氮键后分解出氮键后分解出5-ASA5-ASA， 可能发生剂量相关的分泌性腹泻可能发生剂量相关的分泌性腹泻 巴柳氮巴柳氮胶囊胶囊作用于结肠作用于结肠对结肠病变有效对结肠病变有效 柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶片剂片剂结肠结肠依赖肠道菌群的分解依赖肠道菌群的分解 主要主要5-5-氨基水杨酸药物的比较氨基水杨酸药物的比较 糖皮质激素糖皮质激素 n n 阻止细胞磷脂中花生四烯酸转化为游离花生四烯酸，使白阻止细胞磷脂中花生四烯酸转化为游离花生四烯酸，使白 三烯等炎症介质生成减少三烯等炎症介质生成减少 n n 降低中性粒细胞趋化活性，减轻降低中性粒细胞趋化活性，减轻TNF-TNF- 介导的细胞毒性，介导的细胞毒性， 减轻减轻UCUC的炎症反应，缓解毒性症状的炎症反应，缓解毒性症状 n n 近期疗效较好，主要用于中、重度急性发作期或暴发型患近期疗效较好，主要用于中、重度急性发作期或暴发型患 者和者和SASPSASP、5-ASA5-ASA疗效不佳的患者疗效不佳的患者 几种常用糖皮质激素作用比较几种常用糖皮质激素作用比较 药药物物 给药给药 方式方式 作用作用强强度度 氢氢化考的松化考的松IVIV，POPO，栓，栓剂剂，灌，灌 肠肠 1 1 强强地松地松IVIV，POPO 4 4 甲基甲基强强地松地松 龙龙 IVIV，POPO 5 5 地塞米松地塞米松IVIV，POPO1010 布地布地萘萘得得 POPO，灌，灌肠肠 1616 激素抵抗或者依赖型激素抵抗或者依赖型 皮皮质质激素抵抗激素抵抗 指指泼泼尼松尼松龙龙足量（足量（0.75mg/kgd0.75mg/kgd）应应用用4 4周不周不缓缓解解 皮皮质质激素依激素依赖赖 泼泼尼松尼松龙龙减量至减量至10mg/d10mg/d即无法控制即无法控制发发作（用作（用药药3 3月不能减月不能减 至至10 mg/d10 mg/d以下）或停以下）或停药药后后3 3月复月复发发者者 激素的应用注意问题激素的应用注意问题 uu注意激素用量注意激素用量 重度重度UCUC静脉应用糖皮质激素氢化静脉应用糖皮质激素氢化 可的松可的松300300400mg/d400mg/d或甲基泼尼松龙或甲基泼尼松龙60mg/d(B60mg/d(B级级 ）, ,再高剂量不能增加疗效，再高剂量不能增加疗效，降低剂量效果会降低（降低剂量效果会降低（ A A级）级） uu避免避免GCSGCS应用过度或长时间应用。应用过度或长时间应用。 该药仅对诱导该药仅对诱导 缓解有用，而维持治疗无效。缓解有用，而维持治疗无效。 uu激素能减轻炎症，控制发作，但不能促进黏膜愈合激素能减轻炎症，控制发作，但不能促进黏膜愈合 uu重度重度UCUC激素治疗激素治疗3-53-5天无效的患者可考虑结肠切除天无效的患者可考虑结肠切除 或静脉使用环孢素。或静脉使用环孢素。 嘌嘌呤呤类类类类 抑制抑制嘌嘌呤核苷酸合成呤核苷酸合成 及及细细细细胞增殖胞增殖 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 抑制二抑制二氢氢氢氢叶酸叶酸还还还还原原酶酶 抑制抑制T T淋巴淋巴细细细细胞活性胞活性 环孢环孢环孢环孢 素素 抑制抑制 细细细细胞功能，胞功能， 封封闭细闭细闭细闭细 胞活性因子胞活性因子 霉酚制霉酚制剂剂剂剂 抑制淋巴抑制淋巴细细细细胞中胞中嘌嘌呤合成呤合成 抑制抑制T T细细细细胞增殖以及胞增殖以及B B细细细细胞抗体形成胞抗体形成 免疫抑制剂免疫抑制剂 18 常用免疫抑制剂常用免疫抑制剂 n n 氨甲蝶呤（氨甲蝶呤（methotrexatemethotrexate ） 25mg/w25mg/w，imim；进入缓解；进入缓解 后，后，15mg/w15mg/w维持维持40w40w， 病情缓解率为病情缓解率为6565。 n n 环胞菌素环胞菌素A A（ CyclosporineCyclosporine） 2-4mg/kg. iv2-4mg/kg. iv n n 硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（AzathioprineAzathioprine, AZA, AZA ） 2.5 mg/kg/d2.5 mg/kg/d n n 6-6-巯嘌呤（巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-mercaptopurine, 6-MP6-MP） 1-1.5 mg/kg1-1.5 mg/kg /kg/d/kg/d 一般用药一般用药3 36 6 月才显效月才显效 注意相应的副作用注意相应的副作用 TNF-TNF-抗体抗体 n n TNF-TNF-作为强有力的促炎细胞因子，能促进炎性细胞附壁作为强有力的促炎细胞因子，能促进炎性细胞附壁 、聚集、聚集, ,释放血小板活化因子，生成白三烯、一氧化氮，释放血小板活化因子，生成白三烯、一氧化氮， 上调内皮细胞粘附分子等。上调内皮细胞粘附分子等。 n n 其嵌合型单克隆抗体其嵌合型单克隆抗体InfliximabInfliximab可拮抗其生物活性，起全面可拮抗其生物活性，起全面 抗炎作用。临床试验证实抗炎作用。临床试验证实IFXIFX可作为中重度可作为中重度UCUC且对传统治且对传统治 疗反应不好的患者的有效治疗。疗反应不好的患者的有效治疗。 n n CDP571CDP571是基因工程的是基因工程的IgG4IgG4人单克隆抗体，另一抗体人单克隆抗体，另一抗体cA2(cA2( 嵌合型抗嵌合型抗INF2AINF2A单克隆抗体单克隆抗体) )可能对重度、激素难治性可能对重度、激素难治性UCUC 有效，但缺乏大样本随机双盲的临床试验。有效，但缺乏大样本随机双盲的临床试验。 类克类克 （英夫利西单抗）：被批准（英夫利西单抗）：被批准 的的UCUC适应证和剂量适应证和剂量 n n 对于中、重度活动性且传统治疗不能充分缓解的对于中、重度活动性且传统治疗不能充分缓解的UCUC病病 患，使用类克能减轻症状及体征，诱导和维持临床缓患，使用类克能减轻症状及体征，诱导和维持临床缓 解，促经粘膜愈合以及停用皮质类固醇激素。解，促经粘膜愈合以及停用皮质类固醇激素。 n n 可降低静脉使用激素无效患者的结肠切除率，但长期可降低静脉使用激素无效患者的结肠切除率，但长期 疗效不明。疗效不明。 n n 类克的建议剂量是诱导期类克的建议剂量是诱导期5 mg/kg5 mg/kg第第0 0，2 2，6 6周给药，周给药， 维持期维持期5 mg/kg 5 mg/kg 每每8 8周给药。周给药。 成年病患 2121 Week 0Week 2Week 6Week 14Week 22 8 Weeks 8 Weeks 8 Weeks Week X Every 8 Weeks 类克用法用量类克用法用量 DosageDosage 5mg/kg, week 0,2,6, and every 8 8 weeks thereafter. 抗生素抗生素 n n 肠道菌丛作为始动因素通过破坏肠黏膜屏障功能，激活肠道菌丛作为始动因素通过破坏肠黏膜屏障功能，激活T T 细胞产生细胞因子及炎症介质，从而诱发炎症，这是各种细胞产生细胞因子及炎症介质，从而诱发炎症，这是各种 类型炎症性肠病的共同特征。类型炎症性肠病的共同特征。 n n 第三代喹诺酮类抗生素，对消化道内多数致病菌有强力的第三代喹诺酮类抗生素，对消化道内多数致病菌有强力的 杀灭作用，从而消除继发性细菌感染，加快了炎症的消失杀灭作用，从而消除继发性细菌感染，加快了炎症的消失 。 n n 早期抗厌氧菌的甲硝唑和口服妥布霉素曾被应用，近几年早期抗厌氧菌的甲硝唑和口服妥布霉素曾被应用，近几年 研究较多的是环丙氟哌酸。研究较多的是环丙氟哌酸。 益生菌益生菌 n n 研究发现益生菌可提高研究发现益生菌可提高IL-10IL-10的浓度，诱导调节性的浓度，诱导调节性 Tr1Tr1细胞产生，进而发挥保护性免疫作用细胞产生，进而发挥保护性免疫作用 n n 益生菌还可与肠黏膜上皮细胞紧密结合，形成生益生菌还可与肠黏膜上皮细胞紧密结合，形成生 物屏障，保护宿主免受致病菌的侵害物屏障，保护宿主免受致病菌的侵害 n n 促进肠上皮细胞分泌粘蛋白；在抑制巨噬细胞释促进肠上皮细胞分泌粘蛋白；在抑制巨噬细胞释 放放TNF-ATNF-A同时，可能还通过诱导免疫耐受而起到同时，可能还通过诱导免疫耐受而起到 治疗作用治疗作用 治疗的困惑？治疗的困惑？ n n 5-ASA5-ASA为主药疗效为主药疗效40%80%40%80% n n 激素用于中重度激素用于中重度UCUC，4 4周反应率周反应率84%84%，缓解率，缓解率54%54%；1 1年年 后延迟反应后延迟反应49%49%，激素依赖，激素依赖22%22% n n AzaAza或或6MP6MP用于激素依赖或抵抗，主要用于维持治疗用于激素依赖或抵抗，主要用于维持治疗 n n 内科治疗失败率约内科治疗失败率约40%40% n n 国外报道国外报道30%UC30%UC患者需手术治疗患者需手术治疗 治疗的困惑？治疗的困惑？ n n 挪威的挪威的1 1项研究证实，尽管大多数项研究证实，尽管大多数 UC UC 患者接受过柳氮磺患者接受过柳氮磺 胺吡啶或美沙拉嗪的维持缓解治疗，其胺吡啶或美沙拉嗪的维持缓解治疗，其 1 1 年内复发率高达年内复发率高达 50%50% n n 丹麦的研究发现评估丹麦的研究发现评估 5-5-氨基水杨酸氨基水杨酸(5-ASA)(5-ASA)试验中分在安试验中分在安 慰剂组的慰剂组的 UC UC 患者患者 1 1 年期的复发率为年期的复发率为 50%50%70%70% n n 经糖皮质激素治疗后进入缓解期的患者也是复发高危人群经糖皮质激素治疗后进入缓解期的患者也是复发高危人群 1.Step up strategy 5-氨基水杨酸糖皮质类固醇免疫抑制 剂TNF-单抗 2.Top down strategy 有效的控制和维持 良好的临床过程 减少并发症 减少药物的副作用 减少外科手术率 目前仍以传统逐步升级方案应用最为普遍，但主张加强评估，及时 升级的快速升级方案 采用递增采用递增(Step up)(Step up)还是递减还是递减(Top down)(Top down) 治疗方案治疗方案 ？ 溃疡性结肠炎患者如何溃疡性结肠炎患者如何 预防复发、提高疗效？预防复发、提高疗效？ 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 （月） 坚持维持治疗 未坚持维持治疗 维持药物维持药物 n n 5-ASA5-ASAFDAFDA认可批准所有的认可批准所有的5-ASA5-ASA药物比安慰剂更有效的药物比安慰剂更有效的 维持缓解维持缓解 n n 糖皮质激素糖皮质激素无维持缓解作用无维持缓解作用 n n 嘌呤类药物嘌呤类药物用于对用于对5-ASA5-ASA不能维持或对类固醇激素依赖者不能维持或对类固醇激素依赖者 n n 微生态制剂微生态制剂缺乏大样本统计，疗效有待进一步研究商榷缺乏大样本统计，疗效有待进一步研究商榷 n n TNF-TNF-单克隆抗体单克隆抗体 5-ASA5-ASA与免疫抑制剂均无效者与免疫抑制剂均无效者 n n 中药方剂中药方剂 n n 维持治疗的时间尚无定论维持治疗的时间尚无定论 l l 19971997年加拿大国际消化病学术会议共识：原则上年加拿大国际消化病学术会议共识：原则上 对活动期治疗不应少于对活动期治疗不应少于4 4周，缓解期治疗至少周，缓解期治疗至少6 6月月 l l 20072007年我国共识指出：可能年我国共识指出：可能3 35 5年甚至终生用药年甚至终生用药 ，诱导缓解后，诱导缓解后6 6个月内复发者也应维持治疗个月内复发者也应维持治疗 l l APDWAPDW：所有病人都要接受维持治疗，在诱导缓：所有病人都要接受维持治疗，在诱导缓 解解6 6个月内复发的病人也要接受维持治疗。建议长个月内复发的病人也要接受维持治疗。建议长 期使用期使用5 5ASAASA维持，至少维持，至少3 35 5年，不推荐用年，不推荐用GCSGCS 维持，如果用最佳维持，如果用最佳ASAASA剂量仍不能维持缓解，加剂量仍不能维持缓解，加 用免疫抑制剂用免疫抑制剂6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)(6-MP)或硫唑嘌呤（或硫唑嘌呤（ AZAAZA） l l 近年来越来越多的主张长期维持近年来越来越多的主张长期维持 维持时间维持时间 中药治疗中药治疗 n n 学者统计分析了学者统计分析了1989198920032003年期间中国医学专业杂志中中年期间中国医学专业杂志中中 药及中西药结合治疗的试验研究文章共药及中西药结合治疗的试验研究文章共13691369篇篇 n n 主要药物：占主要药物：占 46.446.4 四黄：黄连、黄芩、黄柏和黄芪四黄：黄连、黄芩、黄柏和黄芪 四白：白及、白头翁、白术、白芍四白：白及、白头翁、白术、白芍 n n 主要方剂：主要方剂： 参苓白术散参苓白术散9.49.4、锡类散、锡类散8.08.0、白头翁汤、白头翁汤5.35.3、蒲公英汤、蒲公英汤4.54.5、 云南白药云南白药4.34.3、乌梅汤、乌梅汤4.34.3、理中汤、理中汤3.53.5、芍药汤、芍药汤3.03.0、葛根芩、葛根芩 连汤连汤2.62.6 n n 给药方法：给药方法： 口服口服33.633.6、灌肠、灌肠32.532.5、口服灌肠、口服灌肠32.932.9、静脉、静脉0.10.1、口服、口服 静脉灌肠静脉灌肠0.10.1 陈曦陈曦, ,欧阳钦欧阳钦, ,胡仁伟等胡仁伟等. .我国溃疡性结肠炎治疗性研究文献分析我国溃疡性结肠炎治疗性研究文献分析. .四川医四川医 学学.2005 (4):376.2005 (4):376378.378. 中医药治疗溃疡性结肠炎临床疗效的中医药治疗溃疡性结肠炎临床疗效的 MetaMeta分析分析 n n 对国内对国内2000200420002004年采用中医治疗溃疡性结肠炎，并以西年采用中医治疗溃疡性结肠炎，并以西 医治疗作对照的研究文献进行定量合并分析。医治疗作对照的研究文献进行定量合并分析。 对中医治疗组与西医对中医治疗组与西医 对照组临床有效率进对照组临床有效率进 行分析后表明：目前行分析后表明：目前 掌握的资料支持中医掌握的资料支持中医 治疗方案在溃疡性结治疗方案在溃疡性结 肠炎的临床疗效方面肠炎的临床疗效方面 优于西医治疗方案。优于西医治疗方案。 杨爱学，江杨爱学，江 巍，中医药治疗溃疡性结肠炎临床疗效的巍，中医药治疗溃疡性结肠炎临床疗效的MetaMeta分析分析. .中医杂志中医杂志20062006年年4 4月月 第第4747卷第卷第4 4期期 中药口服结合中药保留灌肠与口服中药口服结合中药保留灌肠与口服SASPSASP 治疗的比较治疗的比较 n n 对对2626个研究组的异质性检验结果显示：个研究组的异质性检验结果显示： x2 = 25.32 ( P =0.44, P x2 = 25.32 ( P =0.44, P 0.05) , 0.05) , 说明各研究组的结果之间无异质性说明各研究组的结果之间无异质性, , 可采用固定效应模型进可采用固定效应模型进 行数据合并。分析结果显示行数据合并。分析结果显示, , 中药灌肠组有效率中药灌肠组有效率( 94.7% , 1399 ( 94.7% , 1399 /1477 ) /1477 ) 高于对照组高于对照组( 71.9% , 679 /945 ) ( 71.9% , 679 /945 ) ，其差异具有统计学意义，其差异具有统计学意义 (OR = 6.70(OR = 6.70， 95%CI: 5.09 8.82, P 0.01)95%CI: 5.09 8.82, P 0.01) 曾志聪曾志聪 , , 沈 洪沈 洪, ,中药口服配合中药保留灌肠治疗溃疡性结肠炎疗效的资料分析中药口服配合中药保留灌肠治疗溃疡性结肠炎疗效的资料分析. . 湖北中医学湖北中医学 院学报院学报.2008.2008年年3 3月第月第1010卷第卷第1 1期期 。 中医药治疗机理中医药治疗机理 n n 调节肠道异常免疫反应，抑制炎症反应调节肠道异常免疫反应，抑制炎症反应 n n 提高结肠上皮的修复能力，愈合溃疡提高结肠上皮的修复能力，愈合溃疡 n n 延长疾病缓解期时间，防止病情复发延长疾病缓解期时间，防止病情复发 关于溃疡性结肠炎的疗效评价关于溃疡性结肠炎的疗效评价 n n 症状学评价症状学评价 n n 证候学评价证候学评价 n n 内镜学评价内镜学评价 l l RothRoth分级分级 l l BaronBaron评分评分 l l RachmilewitzRachmilewitz内镜指数内镜指数 n n 病理学评价病理学评价 l l TrueloveTrueloveRichardsRichards分级分级 l l GeboesGeboes指数指数 n n 实验室检查评价实验室检查评价 n n MayoMayo活动指数活动指数 n n 综合疗效评价综合疗效评价 n n 生存质量评价生存质量评价 n n 远期疗效评价远期疗效评价 Southerland Southerland DAI(MayoDAI(Mayo活动指数活动指数) ) 项项 目目 计计 分分 0 0 1 1 2 2 3 3 腹泻腹泻正常正常 超超过过正常正常1 1 2 2次天次天 超超过过正常正常3 3 4 4 次次 天天 超超过过正常正常5 5次次 天天 出血出血无无少少许许明明显显大便以血大便以血为为主主 内内镜镜黏膜表黏膜表现现正常正常轻轻度易脆度易脆中度易脆中度易脆重度易脆伴渗出重度易脆伴渗出 医医师评师评 估病情估病情正常正常轻轻中中重重 注：总分之和，注：总分之和， 2 2分为症状缓解；分为症状缓解；3 35 5分为轻度活动；分为轻度活动；6 61010分为中分为中 度活动；度活动；11111212分为重度活动。分为重度活动。 疗效评价举例疗效评价举例 使用英夫利西诱导和维持治疗溃疡性结肠炎使用英夫利西诱导和维持治疗溃疡性结肠炎 n n 临床疗效的定义：总临床疗效的定义：总MayoMayo评分从基线水平降低评分从基线水平降低3 3分分 或或30%30%以上，同时伴有直肠出血亚评分降低以上，同时伴有直肠出血亚评分降低1 1分以分以 上或直肠出血亚评分的绝对分为上或直肠出血亚评分的绝对分为0 0分或分或1 1分。分。 n n 临床缓解的定义：总临床缓解的定义：总MayoMayo评分为评分为2 2分或更低。分或更低。 n n 粘膜愈合的定义：内镜亚评分的绝对分为粘膜愈合的定义：内镜亚评分的绝对分为0 0分或分或1 1 分。分。 如何发挥中医药的治疗优势？如何发挥中医药的治疗优势？ n n 活动期：湿热蕴肠，气血不调，肠络损伤活动期：湿热蕴肠，气血不调，肠络损伤 n n 缓解期：脾虚为主，湿热留恋，脏腑功能失调缓解期：脾虚为主，湿热留恋，脏腑功能失调 需要长程维持治疗，以恢复脏腑功能，维持缓解需要长程维持治疗，以恢复脏腑功能，维持缓解 病机病机 n n 重视辨病与辨证的结合重视辨病与辨证的结合 n n 病期与辨证病期与辨证 n n 病情与辨证病情与辨证 n n 病位与辨证病位与辨证 n n 重视辨证与辨症的结合重视辨证与辨症的结合 n n 辨脓血便、黏液便辨脓血便、黏液便 n n 辨血便辨血便 n n 辨腹痛辨腹痛 n n 重视局部给药治疗重视局部给药治疗 n n 从疡治疗从疡治疗 中医药治疗的几个主要环节中医药治疗的几个主要环节 n n 清化湿热以袪致病之因清化湿热以袪致病之因 n n 清热化湿是治标之主要治法清热化湿是治标之主要治法 n n 代表方：芍药汤、白头翁汤代表方：芍药汤、白头翁汤 n n 活动期主以清化湿热活动期主以清化湿热 n n 缓解期兼以清化湿热缓解期兼以清化湿热 n n 清化湿热的药随证变清化湿热的药随证变 n n 热重于湿与湿重于热热重于湿与湿重于热 n n 湿热伤络与瘀热动血湿热伤络与瘀热动血 n n 湿热伤阳与寒热错杂湿热伤阳与寒热错杂 中医药治疗的几个主要环节中医药治疗的几个主要环节 n n 健脾益气以行运化之功，杜生湿之源健脾益气以行运化之功，杜生湿之源 n n 健脾益气是治本的主要治法健脾益气是治本的主要治法 n n 代表方：参苓白术散、补气运脾汤代表方：参苓白术散、补气运脾汤 n n 缓解期主以健脾益气缓解期主以健脾益气 n n 活动期兼以健脾益气活动期兼以健脾益气 n n 健脾益气的药随证变健脾益气的药随证变 n n 健脾益气与化湿升清健脾益气与化湿升清 n n 健脾益气与调肝行气健脾益气与调肝行气 n n 健脾益气与补肾固涩健脾益气与补肾固涩 中医药治疗的几个主要环节中医药治疗的几个主要环节 n n 调气和血以复大肠传导之职调气和血以复大肠传导之职 n n 调气和血贯彻治疗始终调气和血贯彻治疗始终 n n 调气：木香、枳实；和血：当归、芍药调气：木香、枳实；和血：当归、芍药 n n 气血壅滞，腹痛而排便不畅：短期使用大黄气血壅滞，腹痛而排便不畅：短期使用大黄 n n 调气和血的药随证变调气和血的药随证变 n n 调气与调肺调气与调肺 n n 和血与化瘀和血与化瘀 n n 疏和与收敛疏和与收敛 中医药治疗的几个主要环节中医药治疗的几个主要环节 n n 凉血宁络，生肌敛疡以促进溃疡的修复凉血宁络，生肌敛疡以促进溃疡的修复 n n 凉血宁络，生肌敛疡为辨病之法凉血宁络，生肌敛疡为辨病之法 n n 凉血：地榆、仙鹤草；甚者槐花、紫草、赤芍凉血：地榆、仙鹤草；甚者槐花、紫草、赤芍 n n 敛疡：白及、白敛，虚者黄芪敛疡：白及、白敛，虚者黄芪 n n 凉血宁络，生肌敛疡的药随证变凉血宁络，生肌敛疡的药随证变 n n 凉血与养阴凉血与养阴 n n 宁络与散血宁络与散血 n n 生肌与益气生肌与益气 中医药治疗的几个主要环节中医药治疗的几个主要环节 n n 口服与灌肠给药的综合应用口服与灌肠给药的综合应用 n n 灌肠给药可直达病所，发挥治疗作用灌肠给药可直达病所，发挥治疗作用 n n 内服与局部给药同时并进是活动期最佳的方法内服与局部给药同时并进是活动期最佳的方法 n n 中药灌肠治疗常用药物：中药灌肠治疗常用药物： n n 敛疮生肌类：珍珠、牛黄、冰片、琥珀、儿茶、白及、赤石脂、枯矾敛疮生肌类：珍珠、牛黄、冰片、琥珀、儿茶、白及、赤石脂、枯矾 和诃子等；和诃子等； n n 活血化瘀和凉血止血类：蒲黄、丹参、参三七、地榆、槐花、仙鹤草活血化瘀和凉血止血类：蒲黄、丹参、参三七、地榆、槐花、仙鹤草 、血竭等；、血竭等； n n 清热解毒类：青黛、黄连、黄柏、白头翁、秦皮、败酱草和苦参等；清热解毒类：青黛、黄连、黄柏、白头翁、秦皮、败酱草和苦参等； n n 中成药：锡类散、云南白药中成药：锡类散、云南白药 n n 重视脏腑相关的整体观念结合重视脏腑相关的整体观念结合 uu病位在肠病位在肠 uu补肺、宣肺补肺、宣肺益气、化痰益气、化痰 uu补脾、运脾补脾、运脾益气、除湿、生肌益气、除湿、生肌 uu疏肝、柔肝疏肝、柔肝清火、凉血、理气、行血清火、凉血、理气、行血 uu补肾、补肾、固肾固肾培元、止泻培元、止泻 如何提高中医药治疗如何提高中医药治疗UCUC的疗效的疗效 随访访6个月内复发发率比较较 组别组别n复发发复发发率（%） 中药组药组31825.8* 美沙拉嗪组嗪组221463.6 经经2检验检验 ，与对对照组组比较较，*P0.01。 远期疗效远期疗效 p对53例进入缓解期的患者进行6个月的随访，中药治疗组31例复发8例，复发率 为25.8%；美沙拉嗪对照组22例复发14例，复发率为63.6%。中药组复发率明显 低于美沙拉嗪组（P0.01）。可见中药分期序贯治疗UC能显著降低复发率，在 远期疗效上有显著的优势。 n n 重视湿、热、瘀、毒与病情活动的关系重视湿、热、瘀、毒与病情活动的关系 uu湿性黏滞与病情缠绵湿性黏滞与病情缠绵 uu瘀热阻滞与肠络损伤瘀热阻滞与肠络损伤 uu湿热壅盛与化毒伤络湿热壅盛与化毒伤络 n n 重视正虚与病情复发的关系；重视正虚与病情复发的关系； uu脾虚脾虚 uu肾虚肾虚 n n 重视寒热错杂的复杂病机。重视寒热错杂的复杂病机。 uu乌梅丸的化裁应用乌梅丸的化裁应用 如何提高中医药治疗如何提高中医药治疗UCUC的疗效的疗效 n n 重视辨病与辨证的结合重视辨病与辨证的结合 uu分型与辨证分型与辨证 uu初发型、慢性复发型初发型、慢性复发型中药中药 uu慢性持续型、暴发型慢性持续型、暴发型中西医结合中西医结合 uu分期与辨证分期与辨证 uu活动期与缓解期的序贯治疗活动期与缓解期的序贯治疗 uu分级与辨证分级与辨证 uu轻、中度轻、中度中药中药 uu重度重度中西医结合中西医结合 uu病位与辨证病位与辨证 uu给药方法、途经给药方法、途经 uu灌肠的体位、药量灌肠的体位、药量 如何提高中医药治疗如何提高中医药治疗UCUC的疗效的疗效 n n 重视辨证与辨症的结合重视辨证与辨症的结合 uu辨脓血便辨脓血便 uu白多赤少：重在治湿、治气白多赤少：重在治湿、治气 uu赤多白少：重在治热、治血赤多白少：重在治热、治血 uu辨辨黏液便黏液便 uu治湿、治痰治湿、治痰 uu调肺、运脾调肺、运脾 uu辨血便辨血便 uu辨色之清浊辨色之清浊 uu祛风与治血祛风与治血 uu辨腹痛辨腹痛 uu行气与活血行气与活血 uu柔养与温通柔养与温通 如何提高中医药治疗如何提高中医药治疗UCUC的疗效的疗效 n n 重视局部给药治疗重视局部给药治疗 uu充分汲取外科治疡的经验充分汲取外科治疡的经验 如何提高中医药治疗如何提高中医药治疗UCUC的疗效的疗效 n n 重视健康指导重视健康指导 uu强调饮食控制强调饮食控制 uu重视心理调节重视心理调节 uu慎防肠道感染慎防肠道感染 uu不宜过度劳累不宜过度劳累 如何提高中医药治疗如何提高中医药治疗UCUC的疗效的疗效 n n 五脏之中，尤重脾肺五脏之中，尤重脾肺 uu补脾与补肺补脾与补肺 uu运脾与调肺运脾与调肺 uu化湿与化痰化湿与化痰 uu清肺与清肠清肺与清肠 n n 清化湿热，贯彻始终清化湿热，贯彻始终 n n 凉血化瘀，修复肠络凉血化瘀，修复肠络 n n 敛疡生肌，护膜为要敛疡生肌，护膜为要 n n 调畅气机，慎用兜涩调畅气机，慎用兜涩 运用中医药治疗运用中医药治疗UCUC的体会的体会 史载之方史载之方：“肺金之胜，亦肺金之胜，亦 生腹鸣溏泄。肺主清肃之气，生腹鸣溏泄。肺主清肃之气， 流入于中，变成寒中鹜溏。又流入于中，变成寒中鹜溏。又 肺主少腹，故生斯疾。肺主少腹，故生斯疾。宜宜 温其肺。四味芍药散温其肺。四味芍药散” 考四味芍药散（白术、芍药、桔考四味芍药散（白术、芍药、桔 梗、白芷）又名炙肝散，出于梗、白芷）又名炙肝散，出于 中藏经中藏经，并广为方书收录，并广为方书收录 。 中医药治疗溃疡性结肠炎的优势在那里中医药治疗溃疡性结肠炎的优势在那里 ？ n n 祛除病因、缓解症状祛除病因、缓解症状清肠化湿、调气行血、凉血化瘀清肠化湿、调气行血、凉血化瘀 n n 如何才能快速缓解病情？如何才能快速缓解病情？ n n 局部灌肠局部灌肠愈疮护膜、敛疮生肌愈疮护膜、敛疮生肌 n n 如何提高溃疡的愈合质量？如何提高溃疡的愈合质量？ n n 整体调治、预防复发整体调治、预防复发补肾健脾、调肺化痰、平肝理气补肾健脾、调肺化痰、平肝理气 n n 如何提高生活质量？如何提高生活质量？ n n 维持治疗的时间点？维持治疗的时间点？ n n 中医药治疗值得重视的几个研究点中医药治疗值得重视的几个研究点 n n 对皮质激素抵抗或依赖患者的治疗作用对皮质激素抵抗或依赖患者的治疗作用 n n 对不能耐受免疫抑制剂或无效患者对不能耐受免疫抑制剂或无效患者( (顽固性顽固性UC)UC) 的治疗作用的治疗作用 n n 中西医结合治疗降低重度患者的并发症和手术率中西医结合治疗降低重度患者的并发症和手术率 中医药治疗溃疡性结肠炎的优势在那里中医药治疗溃疡性结肠炎的优势在那里 ？ NF-NF-BB是中药发挥治疗作用的靶点？是中药发挥治疗作用的靶点？ n n 目前认为溃疡性结肠炎的病理生理学机制包括：目前认为溃疡性结肠炎的病理生理学机制包括： 结肠抗原识别、结肠抗原识别、DCDC、Toll-likeToll-like受体和受体和NFNF- -BB。 n n 四种机制相互作用，相互影响，四种机制相互作用，相互影响，NFNF- -BB作为其中的作为其中的 一种发病机制，在免疫和炎性因素方面起重要作一种发病机制，在免疫和炎性因素方面起重要作 用。用。 NF-KBNF-KB n n 转录因子在肠道免疫系统的调控中起着非常重要转录因子在肠道免疫系统的调控中起着非常重要 的作用，它能调节多种致炎细胞因子、细胞表面的作用，它能调节多种致炎细胞因子、细胞表面 受体，转录因子及黏附分子的基因转录。受体，转录因子及黏附分子的基因转录。 n n NF-B1NF-B1基因是炎症性肠病的一个重要候选基因。基因是炎症性肠病的一个重要候选基因。 其启动子区多态现象与溃疡性结肠炎的易感性有其启动子区多态现象与溃疡性结肠炎的易感性有 关关。 细胞因子、炎细胞因子、炎 症介质症介质 （TNF-TNF-、IL-1IL-1 、IL-6IL-6） n n NFNF-B-Bp65p65反义寡核苷酸是近年治疗溃疡性结肠炎的反义寡核苷酸是近年治疗溃疡性结肠炎的 热点，研究证实热点，研究证实NFNF-B-Bp65p65反义寡核苷酸能明显下调反义寡核苷酸能明显下调 NFNF-B-Bp65p65的表达，阻断的表达，阻断IL-1IL-1、IL-8mRNAIL-8mRNA表达，减表达，减 少少IL-1IL-1、IL-8IL-8的产生。的产生。 n n 褪黑素可通过抑制褪黑素可通过抑制NFNF- -BB的活性和阻断的活性和阻断IBIB 的降解的降解 下调炎性因子的表达下调炎性因子的表达, ,从而降低结肠的炎性损伤。从而降低结肠的炎性损伤。 n n p38MAPKp38MAPK抑制剂抑制剂SB203580SB203580是治疗炎症性肠病的是治疗炎症性肠病的 新因子，不仅能靶向抑制新因子，不仅能靶向抑制p38MAPKp38MAPK的活性的活性, ,且能且能 明显抑制明显抑制NFNF- -BB的活化作用。的活化作用。 n n 应用应用SB203580SB203580治疗治疗IBDIBD后，临床症状及组织学评后，临床症状及组织学评 分均明显改善分均明显改善, ,致炎细胞因子明显抑制，而抗炎细致炎细胞因子明显抑制，而抗炎细 胞因子胞因子IL-10IL-10表达上调。表达上调。 清肠化湿法治疗清肠化湿法治疗UCUC的实验研究的实验研究 一、一、清肠化湿法对清肠化湿法对DSSDSS诱导的诱导的UCUC大鼠肠组织大鼠肠组织NFNF - -BB及及COX-2COX-2表达的影响研究表达的影响研究 l l 结果结果 模型组结肠组织模型组结肠组织NF-NF-BB、COX-2COX-2表达均明显高于正常表达均明显高于正常 对照组（对照组（P P0.050.05），清肠化湿方组结肠组织），清肠化湿方组结肠组织NF-NF-BB、COXCOX -2-2的表达低于模型组（的表达低于模型组（P P0.050.05），但未恢复至正常组水），但未恢复至正常组水 平（平（P P0.050.05）。）。 l l 结论结论 清肠化湿方能抑制清肠化湿方能抑制UCUC大鼠结肠组织大鼠结肠组织NF-NF-BB、COX-2COX-2的的 表达，可能是其疗效的机制之一。表达，可能是其疗效的机制之一。 清肠化湿法对清肠化湿法对DSSDSS诱导的诱导的UCUC大鼠肠组织大鼠肠组织NF-NF- BB表达的影响表达的影响 图1 正常对照组400图2 模型组400图3 清肠化湿方组400 图4 SASP组400图5 清肠化湿方加SASP组400 NF-NF-BB 清肠化湿法对清肠化湿法对DSSDSS诱导的诱导的UCUC大鼠肠组织大鼠肠组织COX-COX- 2 2表达的影响表达的影响 图1 正常对照组400图2 模型组400图3 清肠化湿方组400 图4 SASP组400图5 清肠化湿方加SASP组400 COX-2COX-2 图1 正常对照组40图2 模型组40图3 清肠化湿方组40 图4 SASP组40图5 清肠化湿方加SASP组40 病病 理理 二二、清肠化湿法对、清肠化湿法对TNBSTNBS诱导的诱导的UCUC大鼠肠组织大鼠肠组织PPARPPAR -及及NF-Bp65 mRNANF-Bp65 mRNA表达的影响研究表达的影响研究 l l 结果结果：清肠化湿方组大鼠结肠组织：清肠化湿方组大鼠结肠组织PPAR- mRNAPPAR- mRNA的的 表达高于模型组（表达高于模型组（P P0.050.05），），NF-NF-BB p65 mRNA p65 mRNA的的 表达低于模型组（表达低于模型组（P P0.050.05）。）。 l l 结论结论：清肠化湿方能提高：清肠化湿方能提高PPAR-PPAR-mRNAmRNA的表达，降低的表达，降低 结肠炎大鼠结肠组织结肠炎大鼠结肠组织NF-NF- Bp65 mRNABp65 mRNA的表达，提示清的表达，提示