固令与前列腺癌骨转移课件

Bayer Healthcare Company Ltd., Beijing 固令与前列腺癌骨转移 拜耳医药保健有限公司 周宁 Bayer Healthcare Company Ltd., Beijing 中国前列腺癌发病趋势 Bayer Healthcare Company Ltd., Beijing 新诊断的前列腺癌患者中，约有20%合并骨转移 。在前列腺癌疾病的发展过程中，至少有 65%75%的患者将发生骨转移 国内尚无确切的统计资料，但前列腺癌患者初诊 时骨转移却较常见，甚至高达50%-85% 前列腺癌骨转移 Bayer Healthcare Company Ltd., Beijing 固令在前列腺癌中的应用 激素依赖性患者 伴随ADT治疗，预防、减少骨质疏松 激素抗拒性患者 减少包括骨痛在内的骨相关事件（SREs） Bayer Healthcare Company Ltd., Beijing 固令治疗ADT引起的骨质疏松 Eur J Cancer Suppl. 2005;3:246 图2 激素依赖前列腺癌患者接受每月注射固令1500mg治疗（安慰剂对照）骨密度（BMD） 相对于基线的改变。接受固令治疗6个月后患者BMD显著改善（P2h6mg iv 2h4 mg iv 15min 不同分类双膦酸盐安全性 双膦膦酸盐盐 不含氮含氮 口服口服静脉 颌颌骨坏死 肾肾功能损损害 消化道反应应 （腹泻） (食道炎) 眼部损损害 急性发热发热 注：-几乎无不良反应， -有不良反应， -有明显不良反应 MIMS疾病用药指南2008 双膦酸盐药物的毒性报告 (Australian Report April 2004) 产产品商品名处处方数不良反应应比例（%） 不含氮类类氯膦氯膦 酸固令62,000100.02 含氮类类 阿仑膦仑膦 酸 福善美 （OTC） 5,049,0008660.02 帕米膦膦酸阿可达6,6002233.38 伊替膦膦酸 Didrocal （未上市） 260,0001240.05 利塞膦膦酸 Actonel （未上市） 456,0001060.02 唑唑来膦膦酸择择泰316309.49 替鲁膦鲁膦 酸 Skelid （未上市） 13,00050.04 Australian Adverse Drug Reactions Bulletin Vol. 23 No. 2, April 2004 固令的不良反应发生率与OTC一致，远优于其它处方药双膦酸盐 为什么含氮类双膦酸盐不良反应发生率高？ 不含氮 BP (eg, 固令) 结合力低 离解较高 重结合低 骨基质内扩散较多 含氮类 BP (eg, zoledronate) 结合力高 离解低 重结合多 骨基质内聚集明显 BP BP BP BP BP BP BPBP BP BP BP BP Russell et al, 2003. 双膦酸盐骨表面的结合与分离示意图双膦酸盐骨表面的结合与分离示意图 含氮类双膦酸盐对肾功能的影响 在使用唑来膦酸盐的4.7个月中，肾功能下降 停药后，肾功能部分恢复 镜检：中毒性急性肾小管坏死(ATN) Kidney Int. 2003 Jul;64(1):281-9. 血清肌酐变化 氯膦酸盐（不含氮）良好的肾脏安全性 基线线血清肌酐酐水平治疗组疗组 肾肾功能下降比例 （Ccr增加 40umol/L) 正常（=120umol/L)固令组4/100 (4.0%) 安慰剂6/102 (5.9%) 不正常 (120umol/L) 固令组2/83 (2.4%) 安慰剂3/92 (3.3%) Pecherstorfer et al J Nuc med 1993;34:1039-1044 含氮类双膦酸盐唯一不可逆副反应 颌骨坏死 报道病例 静脉制剂 帕米磷酸盐 唑来磷酸盐 口服制剂 阿伦磷酸盐 高风险！ ONJ发生机制 由于人类颌骨骨转换速率最快，所以更易发生骨坏死 。 其中下颌骨坏死占绝大多数(约23以上)，上颌骨占 14，还有部分病例同时累及上、下颌骨。 BPs作用于血管内皮细胞 抑制内皮细胞分化诱导凋亡 内皮细胞损害后血栓的形成 营养骨的终小动脉发生闭塞 形成缺血性骨坏死 (avascular osteonecrosis) BPs致ONJ的特点 1）时间越长，发病率越高。 2）BPs种类与ONJ关系密切。 3）停药不可逆 Dimopoulos:202例多发性骨髓瘤应用BPs发 生ONJ时间39个月,未发生28个月。使用唑来 磷酸1年发生率1，4年发生率14 Dimopolulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A, et al. Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: evidence of increased risk after treatment with zoledronic acidJ. Haematologica, 2006, 91(7):968-971. 2004年国际骨髓瘤基金开展调查：1203名患者，唑来磷 酸引发的ONJ发病率为10，帕米磷酸ONJ的发病率4 （P0.002），唑来膦酸引发ONJ的危险性显著高于帕 米膦酸。而氯膦酸盐（固令）没有发现ONJ的报道 Durie BG, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates J. N Engl J Med, 2005, 353(1):99-102. 双膦酸盐应用后下颌骨坏死的发生率 1203 patients (904 MM, 299 BC) in survey. Incidence of ONJ (6.2%) and suspected ONJ (6.4%) Durie et al, 2004. 国内发生的颌骨坏死 初发病时，右下颌骨骨组织坏 死伴死骨形成 经抗炎治疗显示右下颌骨骨 组织缺损 半年后复查X光片仍为右下颌 骨骨组织缺损 图示病例：因多发性骨髓瘤接受每月一次的帕米磷酸，共44个月，拔牙后出现 颌骨坏死。 前列腺癌治疗期间注意事项